TKI在治疗脑转移中的应用ppt课件.pptx

TKI在在NSCLC脑转移中的移中的应用用2024/5/26周日.1主主 要要 内内 容容2024/5/26周日2NSCLC脑转移流行病学和治移流行病学和治疗概况概况TKI对NSCLC脑转移有效的理移有效的理论基基础TKI在在NSCLC脑转移的移的临床床应用研究用研究.NSCLC脑转移背景及治移背景及治疗现状状l首首诊的的NSCLC患者中患者中约10%伴有伴有脑转移移l所有所有NSCLC患者中患者中4050%的患者在的患者在整个病程中的某个整个病程中的某个阶段会出段会出现脑转移移l肺腺癌患者易出肺腺癌患者易出现脑转移移2024/5/26周日3Sorensen JB et al,J Clin Oncol.1998;6:1474-1480Rodrigus P et al,Lung Cancer.2001;32:129-136.NSCLC脑转移的治移的治疗方法方法l全全脑放放疗（WBRT）：）：标准治准治疗l立体定向放射外科立体定向放射外科(SRS):如如刀、刀、X刀等刀等l外科手外科手术l化化疗l分子靶向治分子靶向治疗曾曾银朵,等等.国国际肿瘤学瘤学杂志志.20112024/5/26周日4.NSCLC脑转移背景及治移背景及治疗现状状l多数化多数化疗药物物难以透以透过血血脑屏障屏障,疗效有限效有限lWBRT+激素治激素治疗是是脑转移的主要治移的主要治疗措施措施l手手术、立体定向放射治、立体定向放射治疗限于孤立限于孤立/可数病灶可数病灶l对于于颅内多内多发病灶缺乏病灶缺乏规范治范治疗l患者患者总体体预后未得到明后未得到明显改善改善2024/5/26周日5.NSCLC脑转移背景及治移背景及治疗现状状l最佳支持治最佳支持治疗：中位生存期中位生存期 1个月个月l单纯激素及姑息治激素及姑息治疗:中位生存期中位生存期 2个月个月l全全脑放放疗+激素激素:中位生存期中位生存期 3-6月月l放化放化疗联合合:中位生存期中位生存期 12个月个月Kelly K,Lung Cancer 1998;20:85-91.Horton J,Ther Nucl Med 1971;111:334-6.Posner JB.Semin Oncol 1977;4:81-91.2024/5/26周日6.主主 要要 内内 容容2024/5/26周日7NSCLC脑转移流行病学和治移流行病学和治疗概况概况TKI对NSCLC脑转移有效的理移有效的理论基基础TKI在在NSCLC脑转移的移的临床床应用研究用研究.星形胶星形胶质细胞胞周周细胞胞内皮内皮细胞胞基底膜基底膜p血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜；第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包围p脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；p大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。Steeg PS et al.Nat Rev Cancer.2011 May;11(5):352-632024/5/26周日8血血脑屏障屏障（blood-brain barrier,BBB）.绝大部分的化大部分的化疗药物在物在脑脊液中皆不脊液中皆不能达到有效的能达到有效的药物物浓度度全身性的化全身性的化疗对于于 NSCLC 的的脑转移灶无效移灶无效即使即使脑转移灶周移灶周围的血的血脑屏障已受破屏障已受破坏，病坏，病变内的化内的化疗药物物浓度依然很低度依然很低可能与可能与肿瘤瘤细胞可通胞可通过外外流流泵将化将化疗药物物泵出有关出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫司莫斯汀），替莫唑胺脂胺脂溶性好，可以一定程度透溶性好，可以一定程度透过血血脑屏障屏障对中枢神中枢神经系系统原原发性性恶性性肿瘤（如瘤（如脑胶胶质瘤）有瘤）有效，效，对 NSCLC 疗效欠效欠佳佳多数化多数化疗药物物对脑转移灶效果不佳移灶效果不佳2024/5/26周日9.Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9TKI 分子分子结构构特特罗凯易瑞易瑞易瑞易瑞沙沙沙沙2024/5/26周日10TKI 作作为小分子的靶向治小分子的靶向治疗药物，脂溶性好，能一定比例物，脂溶性好，能一定比例透透过血血脑屏障，屏障，对于于NSCLC原原发灶、灶、转移灶都有治移灶都有治疗作作用用.TKI 在在脑脊液中的脊液中的浓度度2024/5/26周日11.厄洛替尼厄洛替尼单药治治疗后血后血药浓度、度、脑脊液脊液药物物浓度度Yosuke Togashi et al,Cancer Chemother Pharmacol,2011,68:1089-1092p厄洛替尼穿厄洛替尼穿过血血脑屏障的比例屏障的比例=特特罗凯的的脑脊液脊液浓度度/血血药浓度度 p在本研究的在本研究的9个患者中，个患者中，这个透个透过比例是比例是4.5%1.5%2024/5/26周日12.厄洛替尼：厄洛替尼：脑脊液脊液浓度度/血血药浓度度=7%OSI-420：脑脊液脊液浓度度/血血药浓度度=9%Aleberto B et al.Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515另一个研究同另一个研究同样也也证实厄洛替尼及其活性代厄洛替尼及其活性代谢产物物 OSI-420 透透过血血脑屏障的比例比屏障的比例比较高高2024/5/26周日13 CCSF/Cserum:6.36.1%.Mean Concentration(ng/ml)Serum 491.8184.2CSF6.24.6吉非替尼在吉非替尼在22例中国例中国NSCLC患者患者脑脊液中的脊液中的浓度度Wang M,et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.30.7%2024/5/26周日14Gefitinib在在 NSCLC患者患者CSF中的中的浓度度.吉非替尼的两篇吉非替尼的两篇报道，都道，都证实它的透它的透过血血脑屏障的比例屏障的比例约1%Tohoku J.Exp.Med 2008,214,359-363J Clin Oncol.2006 Sep 20;24(27):4517-202024/5/26周日15.2011年年ASCO 北京北京协和医院的和医院的专家又家又发表了一篇吉非替尼在表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液脊液和血液中中浓度的研究：得出的吉非替尼透度的研究：得出的吉非替尼透过血血脑屏障的比例屏障的比例为1.300.7%Wang M et al.J Clin Oncol,29,2011,abstract 76082024/5/26周日16.l厄洛替尼的血厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼度高于吉非替尼l厄洛替尼在厄洛替尼在NSCLC脑转移治移治疗中中优于吉非替尼于吉非替尼2024/5/26周日17？.cLogP=3.30cLogP=3.87Erlotinib GefitinibOOOONHNNCIFNONHNOONHOONMW 429.2 MW 446.9易瑞沙之易瑞沙之亲脂性脂性约比特比特罗凯高三倍高三倍 易瑞易瑞易瑞易瑞沙沙沙沙较较易被代易被代易被代易被代谢谢、由胆汁排出、易与蛋白、由胆汁排出、易与蛋白、由胆汁排出、易与蛋白、由胆汁排出、易与蛋白质结质结合、血合、血合、血合、血浆浆中中中中药药物物物物浓浓度度度度较较低。低。低。低。特特罗凯易瑞易瑞易瑞易瑞沙沙沙沙2024/5/26周日18.易瑞沙：在人体易瑞沙：在人体肿瘤中的渗透能力更瘤中的渗透能力更强易瑞沙的易瑞沙的浓度度 (nM)(nM)68倍倍易瑞沙在易瑞沙在肿瘤瘤组织中的中的浓度是血度是血浆中的中的70倍！倍！Haura E et al J Thorac Oncol.2010;5:1806142024/5/26周日19.*Petty et al.2004,Clinical Cancer Research 厄厄罗替尼血替尼血浆和和肿瘤瘤组织浓度及效度及效应case组织类型型病理病理缓解解Cyclin D1治治疗前前Cyclin D1治治疗后后血血浆峰峰浓度度（M）肿瘤瘤组织浓度（度（M）1NANo2+2+6.50.32NANo2+2+3.91.73肺腺癌Yes3+1+9.74.14喉鳞癌Yes2+1+3.04.8均值5.22.9肿瘤瘤组织浓度：血度：血药浓度度=0.63NSCLC/喉癌喉癌（n=3+1）厄厄罗替尼替尼 150mg/天天9天天取取组织标本本FDA Approval Summary:厄洛替尼厄洛替尼血血浆浓度度 肿瘤瘤组织中的中的浓度度2024/5/26周日20.药物代物代谢动力学力学2024/5/26周日21OSI-420代代谢产物物厄洛替尼厄洛替尼BBB上的上的 PgP吉非替尼吉非替尼激活激活抑制抑制T.Shukuya et al./Lung Cancer 74(2011)457 461.Kim ST et al.Lung Cancer.2012 Jan;75(1):82-8.)前瞻性、随机、开放、前瞻性、随机、开放、II期研究期研究三星医学中心三星医学中心 2007年年8月月-2008年年10月月随机分随机分组吉非替尼吉非替尼250mg/d 每每4周周厄洛替尼厄洛替尼150mg/d 每每4周周直到疾病直到疾病进展展或出或出现不可耐受不可耐受的毒性的毒性4周周8周周3项中至少中至少2项腺癌腺癌女性女性不吸烟不吸烟或或EGFR突突变重新重新评估估重新重新评估估前瞻性前瞻性临床床试验(吉非替尼吉非替尼 vs 厄洛替尼厄洛替尼)2024/5/26周日22.23吉非替尼和厄洛替尼吉非替尼和厄洛替尼疗效相似效相似吉非替尼吉非替尼最适生物学最适生物学剂量量厄洛替尼厄洛替尼最大耐受最大耐受剂量量 吉非替尼的不良反吉非替尼的不良反应（皮疹，黏膜（皮疹，黏膜炎等）比厄洛替尼炎等）比厄洛替尼轻！2024/5/26周日.结论lTKI能一定比例透能一定比例透过血血脑屏障，屏障，治治疗NSCLC脑转移具有一定的理移具有一定的理论基基础l无无论吉非替尼吉非替尼还是厄洛替尼透是厄洛替尼透过血血脑屏障的比例都屏障的比例都较低低l二者在二者在药代代动力学方面的差异不能代力学方面的差异不能代表表疗效的差异效的差异2024/5/26周日24.主主 要要 内内 容容2024/5/26周日25NSCLC脑转移流行病学和治移流行病学和治疗概况概况TKI对NSCLC脑转移有效的理移有效的理论基基础TKI在在NSCLC脑转移的移的临床床应用研究用研究.studydrugspatientsresultsstatesHotta Ket al 2004gefitinib 250mg/dN=5714/57伴伴BM颅内内RR：43%（CR:1/14，PR:5/14）颅外外RR：50%mOS：9.1月月回回顾性研究性研究Chiu CH et al 2005gefitinib 250mg/d21/76伴伴BM11例例为一一线治治疗10例例为二二线治治疗颅内内RR：50%,DCR 90.5%,mPFS：5月月,mOS：9.9月月前瞻前瞻II期研究期研究Kim JEet al 2009gefitinib 250mg/dor erlotinib 150mg/dN=23肺腺癌肺腺癌无症状无症状BM之前未之前未接受接受化化疗和和WBRT颅内内RR：73.9%,全身全身RR：69.6%，mPFS：7.1月月,mOS：18.8月月前瞻前瞻II期研究期研究Hotta K,et al.Lung Cancer,2004,46(2):255-61.Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38.Kim JE,et al.Lung Cancer,2009,65(3):351-4.TKI在在NSCLC脑转移中的移中的应用用2024/5/26周日26.K.Kim,2011 ASCO.Abstract 7606结论：EGFR TKI 对于有于有EGFR突突变的的NSCLC脑转移患者是有效移患者是有效的的。TKIs治治疗EGFR基因突基因突变脑转移移腺癌；腺癌；EGFR EGFR 突突变；确；确诊的未的未经任何任何治治疗脑转移病灶移病灶（n=23n=23；1717名患者名患者TKIsTKIs为二二线治治疗）易瑞沙易瑞沙250mg(n=17)250mg(n=17)或或 特特罗凯150mg(n=6)150mg(n=6)RRRR：70.0%70.0%；PFSPFS：6.66.6月；月；OS OS：19.819.8月；月；2024/5/26周日27.吉非替尼治吉非替尼治疗4例例脑转移病例移病例(A)l病例描述病例描述性性别:2男男2女女类型型:2腺癌腺癌;1鳞癌癌;1BAC吉非替尼治吉非替尼治疗结果果:u3个月后个月后4例患者全部例患者全部PRu分析分析时2例例PD停停药(8和和15个月后个月后);另另2例例(腺癌腺癌)持持续用用药u吉非替尼耐受性良好吉非替尼耐受性良好Cappuzzo F et al;BJC 20032024/5/26周日28.吉非替尼治吉非替尼治疗14例例脑转移移(A)Baseline(n=57)%GenderMale67Female33HistologyAde&BAC82Squa.11Large7SmokingNever30Former23Current47ECOG PS0-1722+28Pre-Chemo0111332283+28Pre-RadiationYes61No39Brain metastasesYes(n=14)25All population(n=57)PR:27%;Median duration:7.7 MDCR:75%Disease-related symptom improvement rate:32.6%MST:Not Reached Multivariate analysis70 and Brain Metastases more sensitive to Gefitinib(p=0.01;p=0.05)Brain Metastases population(n=14)CR:7.1%PR:35.7%Median duration of RR:8 MDCR:100%Extracranial tumors Response:50%Multivariate analysisHotta K et al;20042024/5/26周日29.吉非替尼治吉非替尼治疗57例例脑转移移(B)All population(n=57)lPR:33.3%lMedian duration:8.7 MlDCR:63.3%lPFS:5.0 MlMST:9.9 MlNo statistically significant correlation between RR and gender,smoking,age,PS,no.of pre-chemo and metastaseslMultivariate survival analysis:histology and PS were independent prognostic factorslPFS/MST longer in RR than SD(p=0.022;p=0.008)Intracranial Lesion(ICL)(n=21)lRR:50%lDCR:90.5%Extracranial lesion(ECL)(n=16)lRR:56.3%lDCR:85.7%Chiu CH et al;20042024/5/26周日30.吉非替尼治吉非替尼治疗8例中国例中国脑转移移Baseline(N=8)nGenderMale3Female5HistologyAde7Squa.1ECOG PS0-1622Pre-ChemoYes8Extracranial lesionBone2WBRTCompleted8ResultCR:5 CasesPR:2 CasesSurvival 12 Months:5Survival 512 Month:2王思愚等王思愚等;20042024/5/26周日31.吉非替尼治吉非替尼治疗非小非小细胞肺癌胞肺癌脑转移的初步移的初步结果果王燕王燕,王王颖,王彬等王彬等中国肺癌中国肺癌杂志志,2006,9(5):447-451.2024/5/26周日32.18例吉非替尼的例吉非替尼的脑转移患者移患者疗效与效与生存生存结果果基基线特征特征(2003年年1月月-2006年年5月月间2178例患者例患者发生生脑转移的移的223例例,发生率生率10.2%)中位年中位年龄(岁)53.532-76性性别男男8女女10组织学学类型型腺癌腺癌17鳞癌癌1吸烟状吸烟状态曾吸烟曾吸烟5不吸烟不吸烟13分期分期IIIA2IIIB3IV13王燕等王燕等,20065例例III期患者中期患者中4例手例手术治治疗,其中其中3例行例行术后后辅助化助化疗,2例行胸部放例行胸部放疗8例例为同同时发生的生的脑转移移(诊断断NSCLC的的1个月内个月内发现的的脑转移定移定义为同同时发生生)另另10例患者从例患者从诊断断NSCLC到到发生生脑转移中位移中位时间5.5个月个月(2-43月月)2024/5/26周日33.18例吉非替尼的例吉非替尼的脑转移患者的移患者的疗效效结果果脑转移病移病变全身病全身病变RR(%)DCR(%)RR(%)DCR(%)吉非替尼吉非替尼+放放疗组(A)(n=12)25.083.333.358.3吉非替尼吉非替尼单药组(B)(n=6)33.310066.7100所有所有(n=18)27.888.944.472.22例一例一线治治疗患者患者疗效均已效均已PR,已分已分别治治疗3个月和个月和4个月个月1例例鳞癌患者最好癌患者最好疗效效为PR但但14月后因月后因PD而死啊王而死啊王未未观察到察到疗效与性效与性别,年年龄,病理病理类型型,分期分期,吸烟吸烟,是否做是否做过脑部放部放疗,既往化既往化疗方案数目等方案数目等临床特点有关床特点有关王燕等王燕等,20062024/5/26周日34.18例吉非替尼的例吉非替尼的脑转移患者的生存移患者的生存状况状况1年生存率年生存率(%)MST(月月)中位中位TTP(月月)吉非替尼吉非替尼+放放疗组(A)(n=12)61.7145吉非替尼吉非替尼单药组(B)(n=6)100未达到未达到13P0.1920.067不良反不良反应N(%)皮疹皮疹5(27.8)腹泻腹泻2(11.1)乏力乏力4(22.2)肝肝损1(5.6)虹膜炎虹膜炎1(5.6)王燕等王燕等,20062024/5/26周日35.18例吉非替尼的例吉非替尼的脑转移患者移患者l结果分析果分析高高选择靶向人群？靶向人群？既往化既往化疗次数？次数？u2个以上个以上为一半一半,另一半另一半为一一线或二或二线治治疗回回顾性分析性分析,样本量小本量小l结论吉非替尼吉非替尼对脑转移的控制不差于移的控制不差于WBRT,但但需要需要进一步随机一步随机临床研究床研究证实王燕等王燕等,20062024/5/26周日36.目的：目的：观察吉非替尼+WBRT治疗NSCLC脑转移的疗效材料和方法：材料和方法：2005年10月到2007年1月，21例初治的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。全脑放疗40Gy/20次，吉非替尼250mg,口服1次/天。结果：果：ORR为81%，DCR为95%，mPFS 10个月，mOS 13个月，86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。结论：研究提示吉非替尼+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效。吉非替尼吉非替尼联合全合全脑放放疗治治疗NSCLC脑转移移Shenglin Ma.et al.Lung Cancer 2009 65 198-203.2024/5/26周日37.治治疗直至疾病直至疾病进展或出展或出现不可耐受的毒性不可耐受的毒性NSCLC脑转移患者移患者N=90吉非替尼250mg/m2N=45 吉非替尼250mg/m2+WBRT 40Gy/20f/4w N=45ORR吉非替尼吉非替尼单药对比吉非替尼比吉非替尼联合合WBRT治治疗NSCLC脑转移移回回顾性研究性研究2024/5/26周日38Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev,13,909-914.392024/5/26周日Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev,13,909-9146.57m10.6m吉非替尼吉非替尼联合合WBRT较吉非替尼吉非替尼 PFS明明显延延长10.6月月对6.57月月 RR和和DCR明明显增高增高P0.0001.EGFR 突突变亚组分析分析40Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev,13,909-9142024/5/26周日突突变亚组：两：两组的的DCR均超均超过80%.OS分析分析结果果41Yin-Duo Zeng.Asian Pacific J Cancer Prev,13,909-9142024/5/26周日23.4m14.83m吉非替尼吉非替尼联合合WBRT较吉非替尼吉非替尼单药OS明明显延延长 (HR,0.432,P=0.002).lEfficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for brain metastasis in non-small cell lung cancer patients harboring either exon 19 or 21 mutationlS.J.Parka,1,H.T.Kimb,1,D.H.Leea,K.P.Kima,S.-W.Kima,C.Suha,J.S.Leea422024/5/26周日.TKI治治疗19，21外外显子突子突变的的NSCLC脑转移患者的移患者的疗效分析效分析S.J.Park et al./Lung Cancer 77(2012)556 560NSCLC 19，21外外显子突子突变可可测量量脑转移灶移灶 21 yPS 3 吉非替尼吉非替尼250mg/d或或厄洛替尼厄洛替尼150mg/d直到直到PD或出或出现不可耐受毒性不可耐受毒性主要主要终点：点：脑转移灶移灶ORR次要次要终点：点：PFS;OS，毒副作用，毒副作用2024/5/26周日.4344Fig.1.Progression-free survival and overall survival since initiation of EGFR TKI treatment.S.J.Park et al./Lung Cancer 77(2012)556 5602024/5/26周日6.6m15.9m.45S.J.Park et al./Lung Cancer 77(2012)556 560ORR：94%2024/5/26周日.小小结：TKI治治疗脑转移的移的疗效效TKI可以透可以透过血血脑屏障；并具有屏障；并具有脑转移灶靶向移灶靶向浓聚聚作用，作用，对NSCLC脑转移灶有移灶有较好好疗效，且耐受性效，且耐受性良好。良好。TKI对延延长患者的生存患者的生存时间和改善生活和改善生活质量具有相量具有相当的作用，初步当的作用，初步显示出在示出在脑转移治移治疗领域的域的临床床应用前景。用前景。吉非替尼和厄洛替尼无明吉非替尼和厄洛替尼无明显的的疗效差异，但由于效差异，但由于缺少缺少头对头的研究，尚需的研究，尚需进一步的研究一步的研究证实。2024/5/26周日46.2024/5/26周日47.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改修改使用使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析2024/5/26周日.48主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告布广告等等秉秉着以着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求2024/5/26周日.49The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field2024/5/26周日.50后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改修改使用使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析2024/5/26周日.51主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告布广告等等秉秉着以着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求2024/5/26周日.52The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field2024/5/26周日.53