实体瘤的疗效评价统一标准.doc

第九章 实体瘤疗效评价原则
一．WHO原则
1979年世界卫生组织(World Health Organization， WHO) 拟定了实体瘤疗效评价原则[1]，并作为通用原则在全世界范畴内延用近年。此原则大体内容如下：
1. 肿瘤病灶分类
（1） 可测量病灶：临床或影像学可测量双径病灶，涉及：皮肤结节、浅表淋巴结、肺内病灶（X线胸片≥10mm×10mm或CT≥20mm×10mm）、肝内病灶（CT或B超测量≥20mm×10mm）。
（2） 单径可测量病灶：仅可测一种径者。
（3） 可评价，不可测量病灶：微小病灶无法测径者，如肺内粟粒状或点片状病灶、溶骨性病灶。
（4） 不可评价病灶：腔隙积液、放射治疗后无进展病灶、皮肤或肺内癌性淋巴管炎等。
2． 疗效评价办法
（1）可测量病灶：
l 完全缓和（complete remission，CR）所有病灶完全消失，至少维持4周。
l 某些缓和（partial remission，PR）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和（取病灶最大径，及与其相垂直径线，两者长度相乘，得到最大垂径乘积，再将各病灶最大垂径乘积相加）缩小50％以上，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50％以上，至少维持4周。
l 无变化（no change，NC）双径可测病灶，各病灶最大垂径乘积之和缩小局限性50％，或增大未超过25％，至少维持4周；单径可测病灶，各病灶最大径之和缩小局限性50％，或增大不超过25％，至少维持4周。至少经两周期治疗（6周）才干评价为NC。
l 进展（progressive disease，PD）一种或各种病灶增大超过25％，或浮现新病灶。新浮现胸、腹水，若细胞学找到癌细胞，应鉴定为PD。
（2）可评价，不可测量病灶
l CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。
l PR 肿瘤大小预计缩小50％以上，至少维持4周。
l NC 至少经2周期（6周）治疗后，病灶无明显变化，预计肿瘤缩小局限性50％，或增大未超过25％。
l PD 浮现新病灶，或预计肿瘤增长超过25％。
（3）骨转移病灶
l CR 溶骨性病灶消失，骨扫描恢复正常，至少维持4周。
l PR 溶骨性病灶某些缩小、钙化或成骨性病灶密度减低，至少维持4周。
l NC 病灶无明显变化，至少在治疗开始后8周以上方可评价为NC。
l PD 浮现新病灶，或原有骨病灶明显增大，但浮现骨压缩、病理性骨折或骨质愈合不作为疗效评估唯一根据。
（4）不可评价病灶
l CR 所有病灶完全消失，至少维持4周。
l NC 病灶无明显变化，预计肿瘤减少不及50％，或增大未超过25％，至少维持4周，。
l PD 浮现新病灶，或预计肿瘤增长超过25％。而腔隙积液时，如不伴其她病灶进展，只是单纯积液增多）则不能评价为PD。

二．RECIST评价办法
随着WHO原则被广泛采用，人们发现这一评价疗效办法存在如下问题：①WHO原则中将 “可评价”和“可测量”概念混为一谈，使得疗效评价浮现差别。②缺少对最小病灶大小及至少病灶数量明确规定。③单个病灶进展和肿瘤整体（所有病灶测量总和）进展概念界定不清。④当前，高质量CT和MRI及重建技术可以测量病灶三维直径，使双径测量不再精确。因而，该原则越来越多影响了不同医疗机构特别是国际性研究组之间对实体瘤疗效评价统一性。 针对以上问题，1994年欧洲癌症研究与治疗组织( European Organization for Research and Treatment of Cancer， EORTC)、美国国立癌症研究所 ( National Cancer Institute， NCI ) 和加拿大NCI在回顾WHO疗效评价原则基本上，进行了充分交流和讨论，直至1998年10月获得了一致意见，在WHO疗效评价原则基本上进行了必要修改和补充，采用简易精准单径测量代替老式双径测量办法，新实体瘤疗效评价原则（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）初次在1999年美国ASCO会议上报告，并于次年JNCI[2]杂志上正式刊登。如下做简朴简介：
1．肿瘤病灶测量
（1）肿瘤病灶定义：
l 可测量病灶：至少有一条可以精准测量径线（记录为最大径），常规检测条件下病灶最大径≥20mm或螺旋CT检测最大径 ≥10mm。
l 不可测量病灶：小病灶（常规检测条件下直径 <20mm或螺旋CT检测最大径 <10mm )和其他真正不可测量病灶，涉及骨病变、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎性乳癌、皮肤/肺癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊腹部肿块、囊性病变等。
注：不再沿用“可评价病灶”概念。所有数据使用标尺或卡尺测量并记录，并以公制米制表达。所有基线测量应当尽量在接近治疗开始前完毕，至少要在治疗开始前4周内。
（2）测量办法： 基线状态和随诊应用同样技术和办法进行病灶评估。如果影像学办法和临床查体检查同步用来评价疗效时，应此前者为主。
l 临床查体：可触及表浅病灶如浅表淋巴结或皮肤结节，皮肤病灶应用标尺标记大小制成彩色照片存档。
l X片胸片：肺实质内清晰明确病灶可作为可测量病灶，但仍推荐CT扫描办法。
l CT和MRI：是当前最可靠、重复性最佳疗效评价办法。对于胸、腹和盆腔，常规CT和MRI用10mm或更薄层厚持续扫描，螺旋CT用5mm层厚持续重建模式完毕，而头颈部及特殊部位扫描方案应个体化制定。
注：CT扫描原则上规定最小病灶不应当不大于2倍扫描层厚。没有禁忌症普通应予以静脉对比增强，以区别血管和软组织与邻近肿瘤组织。每次必要再相似窗位进行病灶测量。建议使用螺旋CT扫描。
l 超声捡查：当实验研究终点目的为客观肿瘤疗效时，超声波不能用来作为评价手段。仅可用于测量表浅可扪及淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶完全消失。
l 内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛应用。但这种办法获得活检标本可证明病理组织上CR。
l 肿瘤标志物：不能单独用来评价疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，治疗后评价CR 时，所有标志物需恢复正常。
l 细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR 和PR，区别治疗后良性病变还是残存恶性病变。若可测量病灶为缓和、稳定但伴有治疗中浮现任何渗出性液体，需细胞学证明有无肿瘤细胞，若找到肿瘤细胞，则应评价为进展。
2．肿瘤治疗疗效评价
（1）基线状态评价： 为了评价客观疗效，对基线状态肿瘤总负荷进行评估，以便与治疗后成果进行比较。对于临床药物研究来说，只有在基线状态有可测量病灶患者才干进入研究。如果可测量病灶为孤立性病灶需要组织/细胞病理学证明。
l 目的病灶：应代表所有累及器官，每个脏器最多选取5个可测量病灶，全身病灶数最多10个，作为目的病灶在基线状态评价时测量并记录。目的病灶应依照可测量病灶最大径和可精确重复测量性来选取。所有目的病灶长度总和称为基线状态最大径之和。
l 非目的病灶：所有其他病灶（或病变部位）作为非目的病灶并在基线状态时记录，不需测量病灶在随诊期间要注意其存在或消失。
（2）疗效评价原则：
l 目的病灶评价：
CR完全缓和：所有目的病灶消失。
PR某些缓和：基线病灶最大径之和至少减少30%。
PD病变进展：基线病灶最大径之和至少增长20%或浮现新病灶。
SD病变稳定（stable disease）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增长但未达PD。
l 非目的病灶评价：
CR 完全缓和：所有非目的病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。
IR/SD未完全缓和（incomplete response）/病变稳定：一种或各种非目的病灶持续存在和/或肿瘤标志物高于正常。
PD 病变进展：浮现新病灶和/或非目的病灶明确进展。

（3）WHO与RECIST办法对于可测量病灶疗效评价原则异同通过下表简示：
表1 WHO与RECIST办法对于可测量病灶疗效评价原则比较

WHO
RECIST
疗效
(两个最大垂径乘积变化)
(最大径总和变化)
CR
所有病灶消失，至少维持4周
所有病灶消失，至少维持4周
PR
缩小至少50%，至少维持4周
缩小至少30%，至少维持4周
NC/SD
介于PR和PD之间
介于PR和PD之间
PD
增长超过25% ，或浮现新病灶
增长超过20%，或浮现新病灶

3． 总疗效评价 (见表2)
表2 总疗效评价
目的病灶
非目的病灶
新病灶
总疗效
CR
CR
No
CR
CR
IR/SD
No
PR
PR
Non-PD
No
PR
SD
Non-PD
No
SD
PD
Any
Yes/no
PD
Any
PD
Yes/no
PD
Any
Any
Yes
PD

（1）最佳疗效评价： 最佳疗效评价是指治疗开始后到疾病进展/复发之间记录到最小测量记录值（进展拟定是以研究中最小值—也许是基线值也也许是有效病例治疗后最小值为基准）。普通，最佳疗效评价涉及病灶测量和疗效确认。因全身状况恶化而停止治疗者，虽然没有PD证据，应归类为“症状性恶化”，虽然在中断治疗后，也应当尽量记录客观疾病进展状况。初期进展、初期死亡和不可避免事件发生因各研究而异，但应当在方案中有明确规定。在难以区别残存肿瘤或正常组织状况下，评价为完全缓和时，应在确认疗效迈进行组织或细胞学活检证明。
（2）肿瘤再评价频率： 肿瘤再评价频率在治疗中因方案而定，应当采用与治疗时间相匹配模式，但是在先后连贯II期临床实验中，当治疗带来好处不明了时，每隔6－8周随访一次比较适当，或者普通为治疗时间2倍，但没有严格规定。
（3）疗效评价确认： 对客观疗效进行确认重要目是避免高估有效率。这在以客观疗效为重要研究终点实验研究中尤为重要。对于疗效评价为完全缓和或某些缓和患者，必要在肿瘤初次达到原则后不少于4周后重新测量并得到证明。对于以治疗后生存时间为研究终点研究并不需要重复确证肿瘤大小变化。
（4）总疗效持续时间：是指从评价为CR或PR之时到第一次明确记录疾病进展或复发时间。完全缓和时间指从评价为CR之时到第一次明确记录疾病进展或复发时间。
（5）疾病稳定期间： 是从治疗开始到疾病进展时间。临床有关疾病稳定期间因不同肿瘤类型和分级而不同，因而推荐在研究方案中规定评价疾病稳定期间最小时间间隔。这个时间间隔应当考虑疾病稳定状态给治疗人群带来预期临床好处。
（6）疗效复阅： 对于以有效率为重要研究终点临床实验，强调应有本研究组以外专家或专家组进行疗效复阅。最佳同步复阅病人档案和影像学资料。
4． 成果报告
所有进入研究病人，虽然是违背重要治疗方案和不合条件而出组，都应进行疗效评价。每一种病人均可归入如下一类：
l 完全缓和 CR
l 某些缓和 PR
l 疾病进展 PD
l 疾病稳定 SD
l 因肿瘤致初期死亡
l 因治疗毒性致初期死亡
l 其他因素致初期死亡
l 无法分类（不能评价或资料不完整）
所有符合入组原则病人都应涉及在有效率重要分析中。疾病进展和各种因素致初期死亡及无法分类病人视为治疗无效。无法分类精准定义因方案不同而异。除外那些违背重要治疗方案病人（如其她因素致初期死亡、初期中断治疗、未完毕重要治疗等），可以对亚组病人进行分析。但是不能从亚组分析中得出治疗效果结论，并且必要明确报告把病人排除在外因素。规定提供95％可信区间范畴。
(王金万)
参照文献：
[1] WHO handbook for reporting results of cancer treatment[M].Offset Publication No.48.Geneva(Switzedand):World Health Organization,1979.
[2] Therasse P,　Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].JNCI,,92:205-216.