磺胺甲恶唑合成工艺方法模板.doc

7磺胺甲噁唑合成工艺7.1 概述磺胺甲噁唑(新诺明，Sulfamethoxazol，Sinomin)，化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，简称SMZ，化学结构为：为白色结晶粉末，无臭、味微苦，溶于稀酸和稀碱。熔点168172。作为磺胺类药品，新诺明抗菌谱广，抗菌作用强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用。适适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。排泄慢，半衰期长。和甲氧苄氨嘧啶适用可产生协同作用。因为抗生素发展换代，其使用范围正在缩小，但因为疗效确切，用药成本低，仍为国家基础药品。7.2 磺胺甲噁唑合成路线由反合成份析知，磺胺甲噁唑合成能够有两种路径：7.2.1 磺胺钠盐法(切断法b)因为磺胺钠盐为合成其它磺胺药品原料，其合成方法已经成熟，所以本路线关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑制备。在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明反应中，异噁唑3位反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线应用受到限制。7.2.2 苯磺酰氯法(切断法a)本法关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑合成及最终缩合反应条件控制。(1) 3-氨基-5-甲基异噁唑合成剖析3-氨基-5-甲基异噁唑结构可知，它是以1,3位上带有活性基团丁烷衍生物为原料，先形成碳-氮键再环合而得。在直链丁烷衍生物3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功效基，方便闭环时形成碳-氧键；在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基替换基，如氰基等。这种丁烷衍生物能够是丁烯腈衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在结构上含有氮-氧键结构最简单化合物是羟胺和羟胺酰基衍生物，如羟基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基异噁唑切断后合成等价物。 以丁烯腈为原料就羟胺而言，尽管氨基氮亲核能力比羟基氧强，但在此反应中，这种差异还不足以使选择性足够好。在碱性条件下，使用羟胺酰基衍生物，比如羟基脲，能够使收率提升到75%。此法路线较短，收率较高，但羟基脲价格较高，使得这条路线实用意义不是很大。 以丁炔腈为原料此法路线短，收率能够达成71%，但丁炔腈难得、价高，限制了它应用。 以乙酰乙腈为原料此法综合收率能够达成70%左右，但存在原料供给问题。 以乙酰丙酮酸酯为原料丙酮酸酯可由丙酮和草酸酯缩合制得。尽管步骤较长，收率不高，但此路线仍是工业上合成3-氨基-5-甲基异噁唑关键方法。(2) 磺胺甲噁唑合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基异噁唑和乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反应再水解脱保护制得。这两个方法收率相当，生产上全部有采取。7.3 3-氨基-5-甲基异噁唑生产工艺以草酸甲酯或乙酯和丙酮为起始原料，经缩合、羟胺闭环和氨解得到5-甲基异噁唑-3-酰胺，再经Hofmann降解，可合成3-氨基-5-甲基异噁唑。7.3.1 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成(1) 工艺过程向含20%甲醇钠甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于4045反应2h，冷却至10以下，补加一部分甲醇(为草酸二乙酯和丙酮质量和二分之一)进行稀释，然后在10以下于1015min内滴加硫酸至pH=3，立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95)，于702反应6h后，冷却至15以下，通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于3540反应2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于5762搅拌1.5h以溶解无机盐，再冷却至2530保温搅拌1h，离心，水洗，干燥得产品。mp166169，以草酸二乙酯计收率为6870%。(2) 乙酰丙酮酸甲酯合成工艺原理甲醇钠作用下，丙酮转化为烯醇负离子，该负离子对草酸酯羰基进行亲核加成，以后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯经过和甲醇钠进行酯交换得到乙酰丙酮酸甲酯。反应条件和影响原因水存在可使醇钠转化为氢氧化钠，并造成草酸酯和产物酯水解，所以，丙酮和甲醇含水量均要控制在0.5%以下，甲醇钠中游离碱(氢氧化钠)含量控制在2%以下。丙酮略过量(草酸二乙酯:丙酮=1:1.155)可抑制副反应。反应温度宜50，不然产生聚合倾向。酯在酸性和碱性条件下全部能水解，所以酸化时温度宜10，时间以1015min为宜。(3) 5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯合成工艺原理羟胺在酸催化下和乙酰丙酮酸甲酯2位羰基发生加成消除反应得到肟，以后，肟羟基和4位羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环，半缩酮消除水得到目标产物。因为受到邻位甲氧羰基影响，同4位羰基相比，2位羰基更具亲电性，所以选择性很好。反应条件和影响原因反应温度为702，此时选择性最好。溶剂采取甲醇或乙醇，副产物3-甲基异噁唑-5-甲酸甲酯生成量较少。盐酸羟胺过量(过量110%)，这么更有利于5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯生成。此反应可被酸催化，通常控制pH=34。(4) 5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成工艺原理酯氨解，经典亲核加成-消除反应。反应条件和影响原因过量氨存在有利于反应进行，所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯和氨摩尔比采取1:4.8，收率能够达成92%。7.3.2 3-氨基-5-甲基异噁唑合成(1) 工艺过程向含次氯酸钠100.2%(wt)、氢氧化钠5%左右水溶液中，于10左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05)，使温度25。投料毕，于2325保温搅拌4h，放置8h后补加上述反应液总重之半液碱和水，并使反应液内含氢氧化钠含量达成5.6%，再使反应液以1L/min速度流过内径2cm，长21m钢管反应器(反应器于170180油浴内加热，内压0.78MPa)。反应液冷却后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率9197%。(2) 工艺原理Hofmann降解反应。关键副反应为酰胺水解。(3) 反应条件及影响原因在200时，反应温度越高，升温越快，对主反应越有利，这么，使用一个传热面积大连续反应器就有利于提升收率。次氯酸钠过量5%以上时，会有没有法忽略黄色偶氮物生成。7.4 磺胺甲噁唑生产工艺磺胺甲噁唑可由乙酰氨基苯磺酰氯和3-氨基-5-甲基异噁唑缩合，再水解制得。7.4.1 对乙酰氨基苯磺酰氯合成(1) 工艺过程向15以下氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加毕，于5060保温2h，冷却到30静置812小时。一次水解：将上述氯磺化反应液冷至15以下，于2025缓慢加入计算量水(使反应液中氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90%)。二次水解：将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。(2) 工艺原理芳香族亲电替换反应。(3) 反应条件和影响原因乙酰苯胺和氯磺酸理论摩尔比为1:2，但只有摩尔比达成1:4.55.0时，产物收率才能达成80%左右。反应温度以50为宜。生成磺酸反应为放热，故反应早期应注意冷却，后期开始有大量磺酰氯生成时应补充热量。7.4.2 3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑合成(1) 工艺过程将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1:1.8:1.53 wt)，于4045搅拌溶解，降温至3035，加入碳酸氢钠，于2530在1020min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt)，然后于3842保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH46)后，冷至室温放置即完成缩合反应。(2) 工艺原理硫原子上亲核替换反应。(3) 反应条件和影响原因本反应适宜介质酸度为pH46。缩合生成氯化氢对乙酰氨基水解有催化作用，所以加入碳酸氢钠中和是必需，同时为了预防碳酸氢钠碱性加速乙酰胺基及磺酰氯水解，在缩合反应时还要加入较多氯化钠，以同离子效应抑制碳酸氢钠在水中溶解度和解离度。这种方法即使比无水吡啶法收率约低8%左右，但因在少许水存在下进行反应，原料对乙酰胺基苯磺酰氯不须干燥，操作方便，成本低，故为生产所采取。7.4.3 磺胺甲噁唑合成(1) 工艺过程水解：将缩合产物加到12倍量(wt)10%氢氧化钠水溶液中，反应液pH值应在14，然后加热至104106保温2h，冷却至85以下，用浓盐酸中和至pH1011，中和最高温度应12，水解2h，氨气吸收，母液进入生化处理。(3) Hofmann降解废水处理反应后氯仿萃取得到碱性萃余液可先分出少许氯仿，再供(2)酰胺废水水解之用。(4) 水解废水和精制废水处理3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑水解为磺胺甲噁唑废水和后者精制产生废水含少许产品，可先沉降回收磺胺甲噁唑，再进入生化处理。(5) 废活性炭处理磺胺甲噁唑精制时产生废炭含少许产品，可在pH1214碱中煮沸。过滤得到活性炭作水解脱色用。滤液酸化到pH3.8，回收磺胺甲噁唑。水解脱色活性炭可焚烧处理。