动态监测ctDNA⁃MRD预测局部晚期NSCLC放化疗疗效.pdf

循证医学2024年第24卷第1期The Journal of EvidenceBased Medicine，2024，Vol.24，No.1关键词 循环肿瘤 DNA；分子残留病灶；非小细胞肺癌；放疗中图分类号 R734.2文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2024.01.003Dynamic Monitoring of ctDNA MRD to Predict theEfficacy of Radiotherapy and Chemotherapy for LocallyAdvanced NSCLC/Reviewer：ZHU Zhengfei1，LiteratureCoworker：PAN Yi2Keywords：circulatingtumorDNA；molecularresidualdisease；nonsmall cell lung cancer；radiotherapyReviewer s address：Department of Radiotherapy，FudanUniversity Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032，China1文献来源Pan Y，Zhang JT，Gao X，et al.DynamiccirculatingtumorDNAduringchemoradiotherapypredicts clinical outcomes for locally advanced nonsmall cell lung cancer patients J.Cancer Cell，2023，41（10）：1763-1773.e4.2证据水平2b。3背景PACIFIC 研究与 GEMSTONE301 研究奠定了同步/序贯放化疗联合巩固免疫治疗在局部晚期非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的标准治疗地位。然而这种治疗模式带来了新的临床问题：患者对放化疗呈现不同的治疗反应，有19%的患者经根治性放化疗已达到治愈，继续给予免疫治疗不仅没有生存获益，反而增加了患者的不良反应和经济负担。然而现有的计算机断层扫描（computed tomography，CT）、正电子发射断层/计算机断层扫描（positron emission tomography/动态监测ctDNAMRD预测局部晚期NSCLC放化疗疗效评价者：朱正飞1文献合成者：潘燚2（1.复旦大学附属肿瘤医院放疗科，上海 200032；2.广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）朱正飞，复旦大学附属肿瘤医院放疗科副主任，主任医师，博士生导师；复旦大学教授，胸部肿瘤研究所副所长。中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员，肺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员，中国医药教育学会肿瘤放射治疗专业委员会副主任委员。主要从事胸部肿瘤放射治疗及综合治疗相关的临床与基础工作。2012年3月至2014年3月在美国MD Anderson肿瘤中心放疗科以访问学者身份学习两年。入选上海市浦江人才计划和上海市卫生健康委员会“医苑新星”杰出青年医学人才培养计划。以项目负责人身份承担国家自然科学基金（面上项目）、教育部留学回国人员科研启动基金、上海市自然基金、上海市卫计委课题（面上项目）等课题项目共10余项。以第一作者/通讯作者身份发表文章80余篇，其中SCI收录论文60余篇，获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）。16computed tomography，PETCT）影像学检查手段并不能找到放化疗治愈的患者。近年来由于检测技术的进步，基于循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）检测开始探索运用于实体肿瘤。最新的研究显示：早期NSCLC 术后 MRD 持续阴性患者是潜在治愈人群，而术后 MRD 阳性患者预后差。但是，对于接受根治性放疗的患者，ctDNAMRD 的相关研究较少，并且研究关注放化疗后 ctDNAMRD 对生存的影响，对于放疗中 ctDNA 的变化及其影响尚未有报道。4目的ctDNAMRD在不可切除局部晚期NSCLC放化疗期间的动态变化特征及其对预后的影响。5研究设计研究条件：中国单中心研究。研究时间：2019年7月至2021年12月。研究方法：单中心、前瞻性、观察性研究。研究对象：不可切除局部晚期NSCLC，接受常规分割的根治性放疗（6066 Gy/3033 F）。干预措施：在基线、放疗前、放疗中、放疗结束时间节点，以及巩固治疗/随访期间每 36 个月抽血检测 ctDNAMRD（图 1）。研究一共入组139 例患者，收集761个血液样本。评价指标：ctDNA 动态变化，landmark 时间点以及纵向ctDNAMRD与无进展生存（progressionfree survival，PFS）之间的关系。不可手术局部晚期NSCLC放疗中（20次）每36个月巩固治疗/随访期间肿瘤进展放疗结束根治性放化疗放疗前 诱导治疗图1研究流程图6主要结果6.1放疗早期MRD清零患者的预后好，接受巩固免疫治疗没有生存获益诱导治疗后仅7%的患者ctDNAMRD由阳性转为阴性，而在放疗中、放疗结束分别有 30.9%、23.9%的患者转阴；ctDNA的浓度在放疗中出现明显下降，表明在根治性放化疗的整个过程中，放疗发挥了更为重要的作用。放疗中ctDNAMRD清零并维持到放疗结束，即放疗早期MRD清零的患者，其中位 PFS 为 22.9 个月，明显优于晚期清零患者（10.3 个月）；早期清零患者接受巩固免疫治疗并未有生存获益（20.3 vs.22.9个月，P=0.917）。6.2放化疗结束后MRD持续阴性为潜在治愈人群研究共有 90 例患者出现肿瘤复发，其中97.8%在随访中 ctDNAMRD 出现阳性；20.1%的患者纵向 MRD 检测持续阴性，其 1、2 年的无进展生存率高达 94.7%、88.4%，明显优于 MRD 阳性患者；MRD 持续阴性患者有 5 例由于感染或免疫相关性肺炎等非肿瘤原因死亡。与手术患者不同，所有脑转移患者 ctDNAMRD 均检测为阳性，仅在 2 例局部复发患者中 ctDNAMRD 检测为阴性。与影像学相比，ctDNAMRD 中位提前 4 个月发现肿瘤复发。6.3基线血液 ctDNA 是局部晚期肺癌 MRD 检测的必要补充仅41.0%的局部晚期NSCLC 患者基线有足够的肿瘤组织进行基因检测；检测的突变中仅来源于血液ctDNA的占51.9%，而仅来源于肿瘤组织的占 1.9%；对比三种 ctDNAMRD 检测技术：未知肿瘤信息、已知肿瘤组织信息和已知基线血液ctDNA信息，结果显示已知基线血液ctDNA的MRD检测技术可以获得更多的肿瘤突变信息（P=0.048）。7结论放化疗期间MRD早期清零患者预后更好；持续 MRD 阴性患者为潜在治愈人群；基线血液ctDNA是局部晚期肺癌MRD检测的必要补充。朱正飞，等.动态监测ctDNAMRD预测局部晚期NSCLC放化疗疗效17循证医学2024年第24卷第1期8评论随着基因测序技术的不断进步，基于血液标本的MRD检测在NSCLC疗效预测、预后评估和个体化治疗决策中发挥了越来越大的作用。首先，基于外周血ctDNA的MRD动态监测，可以准确地预测早期肺癌术后复发13。著名的TRACERx 研究，最早探讨了MRD监测在NSCLC术后复发中的预测作用4：在14例复发患者中，有13例在出现明显临床症状之前可检测到ctDNA“复阳”，且ctDNA“复阳”与影像学确认之间的时间间隔中位数为70天。此外，MRD检测也有助于预测晚期NSCLC患者的治疗反应57。例如，对于接受奥希替尼和贝伐珠单抗治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者而言，治疗后6周ctDNA中EGFR突变的丰度可以预测早期进展风险6。在评估卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期肺鳞癌一线治疗的 CameLsq 研究中，ctDNA 清除患者的 PFS 和总生存期（overall survival，OS）显著延长；治疗过程中 ctDNA 的动态变化能精准筛选预后不良人群8。吴一龙教授团队围绕着MRD这一主题做了一系列精彩的研究，不仅推动了科学研究的进步，也为临床实践提供了宝贵的参考。2022 年发表在Cancer Discov 的研究纳入了261例接受根治性手术的期NSCLC患者，结果表明，持续MRD阴性患者可能代表潜在治愈的人群。亚组分析显示，MRD阴性患者可能无法从辅助治疗中受益1。在最近的这项发表在 Cancer Cell 的研究中，吴一龙教授团队探索了 ctDNAMRD 在不可切除局部晚期NSCLC放化疗期间的动态变化特征，发现放化疗早期MRD清零患者的预后更好，而且早期MRD清零患者接受巩固免疫治疗并未表现出生存获益。放化疗结束后MRD持续阴性患者是潜在治愈人群9。上述研究揭示了MRD在NSCLC患者治疗管理中的重要价值，提示ctDNAMRD可用于精确地区分术后哪些患者需要辅助治疗以及放化疗后哪些患者需要继续免疫巩固治疗。在此基础上，基于MRD状态的前瞻性、干预性的临床研究有助于进一步明确MRD在临床实践中用于辅助治疗决策的价值。此外，发表在 Cancer Cell 的这项研究中观察到放化疗早期（放疗剂量达到40 Gy）有30.9%的患者 ctDNA 清零。这一比例与既往新辅助放化疗（放疗剂量4046 Gy）用于期NSCLC的临床研究中观察到的病理完全缓解率（16%27%）基本相符1014。值得注意的是，诱导化疗后仅7%的患者ctDNAMRD由阳性转为阴性，而在放疗中有30.9%的患者转阴，这提示相较于化疗，放疗在期NSCLC的治疗中可以发挥更好的根治作用。与此同时，这项研究还发现基线血液ctDNA是指导局部晚期 NSCLC MRD 检测过程中靶基因富集、分子探针设计等环节重要的参考依据。不可手术切除的局部晚期NSCLC患者可能经常面临没有足够的肿瘤组织用于基因检测的困境；同时，由于肿瘤异质性，基于穿刺活检标本的检测结果，可能无法反映全貌。这项研究对比了三种ctDNAMRD检测技术（未知肿瘤信息、已知肿瘤组织信息和已知基线血液ctDNA信息），发现已知基线血液ctDNA的 MRD 检测技术可获得更多的肿瘤突变信息。而且，基线外周血ctDNA测序也可为后续MRD检测提供必要的技术支持2，15。传统观点认为由于血脑屏障的存在，外周血ctDNA检测并不能很好地监测脑转移1617。然而，发表在 Cancer Cell 的这项研究发现对于放化疗后出现单纯脑转移的患者，外周血 ctDNA 也可早期预警脑转移的发生。研究者认为这一现象背后的原因，是由于原发灶进展和放射性纤维化在影像学上很难区分，这些脑转移患者可能还存在原发灶的进展。关于ctDNA检测在脑转移患者中的临床价值仍值得进一步探索：一方面，受到血脑屏障的影响，患者血浆中ctDNA含量往往非常少18，而脑脊液中 ctDNA 的含量远高于血浆，脑脊液ctDNA检测vs.外周血ctDNA检测在脑部转移监测中的应用值得深入探索；另一方面，放疗后原发灶（放疗野内病灶）的复发和放射性改变在临床上确实难以鉴别。能否用ctDNA鉴别原发灶复发和放射性改变值得进一步的前瞻性研究。综上，发表在 Cancer Cell 的这项研究深化了我们对于 NSCLC 的 MRD 监测的理解，提示ctDNAMRD可用于精确地区分放化疗后免疫巩固治疗的获益人群。未来，基于MRD状态的前瞻性、干预性的临床研究有助于推动NSCLC的个体化治疗的进一步发展。参考文献1ZHANG J T，LIU S Y，GAO W，et al.Longitudinalundetectable molecular residual disease defines potentiallycured population in localized nonsmall cell lung cancerJ.Cancer Discov，2022，12（7）：1690-1701.182CHAUDHURI A A，CHABON J J，LOVEJOY A F，et al.Early detection of molecular residual disease in localized lungcancer by circulating tumor DNA profiling J.Cancer Discov，2017，7（12）：1394-1403.3COMINO MENDEZ I，TURNER N.Predicting relapse withcirculating tumor DNA analysis in lung cancerJ.CancerDiscov，2017，7（12）：1368-1370.4ABBOSH C，FRANKELL A M，HARRISON T，et al.Trackingearly lung cancer metastatic dissemination in TRACERx usingctDNA J.Nature，2023，616（7957）：553-562.5SONG Y，HU C，XIE Z，et al.Circulating tumor DNAclearance predicts prognosis across treatment regimen in alarge realworld longitudinally monitored advanced nonsmallcell lung cancer cohort J.Transl Lung Cancer Res，2020，9（2）：269-279.6YU H A，SCHOENFELD A J，MAKHNIN A，et al.Effect ofosimertinib and bevacizumab on progressionfree survival forpatients with metastatic EGFRmutant lung cancers：a phase1/2 singlegroup openlabel trialJ.JAMA Oncol，2020，6（7）：1048-1054.7ZHANG Q，LUO J，WU S，et al.Prognostic and predictiveimpact of circulating tumor DNA in patients with advancedcancers treated with immune checkpoint blockadeJ.CancerDiscov，2020，10（12）：1842-1853.8RENS，CHENJ，XUX，etal.Camrelizumabpluscarboplatin and paclitaxel as firstline treatment for advancedsquamous NSCLC（CameLSq）：a phase 3 trial J.J ThoracOncol，2022，17（4）：544-557.9PAN Y，ZHANG J T，GAO X，et al.Dynamic circulatingtumorDNAduringchemoradiotherapypredictsclinicaloutcomes for locally advanced non small cell lung cancerpatients J.Cancer Cell，2023，41（10）：1763-1773.e4.10 PLESSM，STUPPR，RISHB，etal.Inductionchemoradiation in stage A/N2 nonsmallcell lung cancer：aphase 3 randomised trialJ.Lancet，2015，386（9998）：1049-1056.11 KATAKAMI N，TADA H，MITSUDOMI T，et al.A phase 3study of induction treatment with concurrent chemoradiotherapyversuschemotherapybeforesurgeryinpatientswithpathologically confirmed N2 stage A nonsmall cell lungcancer（WJTOG9903）J.Cancer，2012，118（24）：6126-6135.12 THOMAS M，RBE C，HOFFKNECHT P，et al.Effect ofpreoperativechemoradiationinadditiontopreoperativechemotherapy：a randomised trial in stage nonsmallcelllung cancer J.Lancet Oncol，2008，9（7）：636-648.13 GIRARD N，MORNEX F，DOUILLARD J Y，et al.Isneoadjuvant chemoradiotherapy a feasible strategy for stageAN2 nonsmall cell lung cancer？Mature results of therandomized IFCT0101 phase trial J.Lung Cancer，2010，69（1）：86-93.14 PEZZETTA E，STUPP R，ZOUHAIR A，et al.Comparison ofneoadjuvantcisplatinbasedchemotherapyversusradiochemotherapy followed by resection for stage （N2）NSCLCJ.Eur J Cardiothorac Surg，2005，27（6）：1092-1098.15 NEWMAN A M，LOVEJOY A F，KLASS D M，et al.Integrated digital error suppression for improved detection ofcirculating tumor DNAJ.Nat Biotechnol，2016，34（5）：547-555.16 GARCIAMURILLAS I，CHOPRA N，COMINOMNDEZ I，et al.Assessment of molecular relapse detection in earlystagebreast cancer J.JAMA Oncol，2019，5（10）：1473-1478.17 ALDEA M，HENDRIKS 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