度拉糖肽注射液相关的急性便秘1例与文献回顾.pdf

35第 21 卷2024 年第 1 期病 例 探 讨度拉糖肽注射液相关的急性便秘 1 例与文献回顾A Case of Dulaglutide Injection-Related Acute Constipation and Literature Review董环1，李雪1，周鹏翔1,2*作者简介董环，女，药师，专业方向：药事管理、医院药学。E-mail：。通讯作者周鹏翔，男，主管药师，专业方向：临床药学、循证药学。E-mail：。1 北京大学第三医院药剂科，北京 100191；2北京大学医学部药物评价中心，北京 100191DONG Huan1,LI Xue1,ZHOU Peng-xiang1,2*1 Department of Pharmacy,Peking University Third Hospital,Beijing 100191,China;2 Institute for Drug Evaluation,Peking University Health Science Center,Beijing 100191,China摘要本文报道了 1 例男性患者在使用度拉糖肽注射液超说明书用药用于减重治疗后发生的急性便秘，并进行了全面的文献分析与总结。患者在对症治疗后便秘症状减轻，减少度拉糖肽注射液剂量后未再出现便秘。本研究度拉糖肽注射液与急性便秘的关联性评价结果为“很可能”，提示临床应用时应警惕急性便秘的发生。关键词度拉糖肽注射液；急性便秘；药品不良反应；文献回顾；药事服务中图分类号 R587.1 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）01-035-05DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.01.007Abstract A male patient who experienced acute constipation after receiving anti-obesity therapy with Dulaglutide Injection was reported and a comprehensive literature analysis and summary was performed.The constipation was alleviated after symptomatic treatment and did not recur after dose reduction for Dulaglutide.As the relatedness between Dulaglutide Injection and acute constipation was judged as probable,the drug should be used guarding against acute constipation in clinical practice.Key words dulaglutide injection;acute constipation;adverse drug reactions;literature review;pharmaceutical services胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），主要用于 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并肥胖患者的血糖控制，可增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而发挥降糖作用1。同时，GLP-1RA 也可以通过抑制食欲、增加饱腹感、减慢胃排空等作用，从而减轻单纯性肥胖患者的体重2-3。GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽等）已经在 T2DM 合并肥胖的患者中得到广泛应用，相关研究表明GLP-1RA 及其类似物在减轻体重方面有显著效果4-5，但 GLP-1RA 用于非糖尿病患者的减重治疗尚属于超说明书用药。度拉糖肽注射液是一种长效 GLP-1RA，2019 年 2 月在我国获批上市，适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。药品说明书推荐的初始剂量为 0.75mg，每周皮下注射 1 次，最大剂量为 1.5mg6。便秘是其常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR），但因其在国内上市时间较短，目前国内暂未见其导致急性便秘的病例报道。本文就 1 例度拉糖肽注射液致急性便秘的病例进行分析和文献总结，旨在为其临床安全合理用36中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨药提供参考。1 病例资料患者，男性，33 岁，因“腹胀、腹痛、排便困难 3 天”，于 2023 年 3 月 12 日就诊于某院内分泌科门诊。患者自诉因肥胖、体重指数（body mass index，BMI）31.53 kg/m2，3 月 9 日其曾皮下注射自费购买的度拉糖肽注射液Eli Lilly Nederland B.V.，注册证号 S20190022，批号 D487224，规格1.5mg0.5ml（预填充注射笔）1.5mg。3 月 10 日，患者出现排便困难症状，持续 3 天，期间增加饮水量，无明显改善。既往史：无，未使用相关药物；否认药物、食物过敏史；否认吸烟史、酗酒史。门诊检查：体温 36.3，脉搏每分钟 81 次，血压 141/86 mmHg，空腹血糖 4.72mmol/L，精神萎靡，腹部检查：可触摸到直肠内的硬块；X 射线检查显示：可观察到肠管扩张状态及肠腔内的致密粪块阴影；实验室检查：甘油三酯 2.14 mmol/L；余正常。2 治疗经过患者主诉近期饮食规律。医生通过触诊及 X射线检查，排除其他病理因素，考虑患者为使用度拉糖肽注射液后引起的急性便秘。由于度拉糖肽注射液为周制剂，并未到下一使用周期，暂无法考虑停药影响。为缓解便秘症状，口服给予枸橼酸莫沙必利片广东安诺药业股份有限公司，国药准字 H20203264，批号 221015，规格 5mg（以C21H25ClFN3O3C6H8O7计）5mg，tid；口服聚乙二醇 4000 散（马应龙药业集团股份有限公司，国药准字 H20080092，批号 221036，规格 10g）10g，bid；直肠给予开塞露（北京麦迪海药业有限责任公司，国药准字 H11021175，批号 8220509，规格 10ml）20ml，qd。患者就医后至药师处咨询度拉糖肽注射液相关 ADR 及用药注意事项，药师充分了解病情后讲解相关问题，嘱遵医嘱治疗。次日药师回访，患者诉用药约 1h 后，排干硬粪便，腹胀感消失，精神状态明显好转。药师建议患者下次注射时将度拉糖肽注射液的给药剂量降为 0.75mg，多饮水，如有不适尽快就医，同时建议就诊心内科，进一步调理血压、血脂。3 月 22 日回访，患者于 3月 16 日将度拉糖肽注射液调整为 0.75mg 后未再发生便秘的症状。3 用药分析3.1 关联性评价该患者近期使用度拉糖肽注射液单药进行治疗，药师对该例 ADR 进行了关联性评价：患者既往否认便秘相关病史，在未使用度拉糖肽注射液前均正常，在使用该药当天便出现便秘症状，用药与 ADR发生具有时间关联性。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）说明书中记载度拉糖肽注射液可能导致便秘的发生。患者在降低度拉糖肽注射液给药剂量后未再次发生便秘。患者既往史无其他疾病，无合并用药，可基本排除合并用药与疾病进展导致 ADR 的发生。基于以上评价，患者使用度拉糖肽注射液与 ADR 存在合理的时间顺序，且与已知 ADR 类型相符，依据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准7，判定度拉糖肽注射液引起急性便秘的关联性评价结果为“很可能”。3.2 文献分析经过系统检索，本文梳理了各类 GLP-1RA 导致的胃肠道 ADR 的用药时间、处置措施、转归情况以及关联性评价等内容（表 1）。度拉糖肽注射液的药品说明书提示其胃肠道系统 ADR 十分常见（1/10），主要包括恶心、腹泻、呕吐、腹痛等，但便秘的 ADR 报道较少，作者尚未见度拉糖肽注射液致急性便秘的病例报告。3.3 度拉糖肽致急性便秘的可能机制便秘主要是指排便次数减少，同时排便困难、粪便干结。便秘患者每周排便少于 3 次，并且排便37第 21 卷2024 年第 1 期病 例 探 讨表 1GLP-1RA 胃肠道 ADR 情况参考文献年份（年）药品种类用药时间胃肠道反应处置措施转归转归时间关联性评价Denker 等82006艾塞那肽1 天腹痛停药，换胰岛素治疗痊愈3 天很可能Ayoub 等92010艾塞那肽2 天腹痛停药，对症治疗痊愈3 个月很可能Lopez-Ruiz等102010艾塞那肽6 个月恶心、呕吐停药、换胰岛素治疗痊愈1 周很可能Shridha 等112012艾塞那肽3 年腹痛、呕吐停药，对症治疗死亡数周很可能Dubois Laforgur等122014艾塞那肽5 天呕吐停 药、升 糖 治疗、换中效胰岛素好转9 天很可能Aijazi 等132014艾塞那肽6 天恶心、呕吐停药、换胰岛素治疗痊愈11 天很可能顾晔等142015艾塞那肽-恶心、呕吐、食欲不振停药痊愈2 周很可能王琦等152017艾塞那肽10 天恶心、呕吐停药、补液痊愈-很可能Lee 等162011利拉鲁肽23 天腹痛停药，对症治疗痊愈4 天很可能Famula 等172012利拉鲁肽5 个月恶心、呕吐、腹痛停药、补液痊愈5 天很可能Bourez 等182012利拉鲁肽1 个月呕吐、腹泻停药，换胰岛素、对症治疗好转76 天很可能Kaakeh 等192012利拉鲁肽2 个月恶心、腹痛停药，换胰岛素、对症治疗好转8 天很可能Nakatat 等202012利拉鲁肽10 个月恶心停药好转未提及很可能Kem 等212014利拉鲁肽4 个月恶心、呕吐停 药、止 吐、补液、换胰岛素好转6 个月可能Korkmaz 等222015利拉鲁肽1.5 年腹痛停药、换胰岛素痊愈6 个月可能Lee 等232021度拉糖肽6 天恶心、呕吐停药、对症治疗好转12 天可能Rajesh 等242018度拉糖肽22 天恶心、呕吐停药、对症治疗好转未提及可能费力，粪质硬结、量少，严重者甚至会影响患者的生活质量。按照发生原因可以分为器质性疾病、功能性疾病和药物引起的便秘25。便秘的发生原因可能与 GLP-1RA 可减缓胃排空和肠道蠕动有关，但其作用机制尚未完全阐明26。GLP-1RA 引起的胃肠道反应多为轻至中度，呈一过性，且呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量，在患者可耐受的情况下，尽量避免停药27，该药物的胃肠道不良反应较为显著，推荐初始剂量为 0.75mg，每周一次，使用 4-：未提及38中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE病例探 讨周后，视身体的耐受情况，可逐渐增加剂量。但由于该患者为初次用药并且为自行使用本药 1.5mg，每周一次，第 2 天就开始便秘，随后伴腹胀、腹痛，经过对症处理后，根据药师建议将度拉糖肽注射液用量减到 0.75mg，每周一次，未再发生便秘。因此，因初始较大的给药剂量，加之身体的耐受性不佳，也有可能是造成急性便秘的原因。3.4 患者出现急性便秘的处理便秘的治疗主要是改善症状，让肠道动力和排便的生理功能得到恢复。其基本原则为：建议合理饮食、养成良好的大便习惯、调节患者的心理和精神状态；对于病因明确的患者，采取病因性治疗；对需要长期使用药物维持疗效的患者，应避免滥用药物。该患者在判断为度拉糖肽注射液引起的急性便秘后，首要的治疗目的是让患者恢复正常的排便生理功能。遵循慢性便秘基层诊疗指南28建议，医生根据指南建议给患者开具了渗透性泻药，即聚乙二醇 4000 散，可以在肠内形成一种高渗状态，吸收水分，同时还可以使大便体积增大，从而刺激肠道蠕动。在促动力药物方面，开具了枸橼酸莫沙必利片，作为选择性 5-羟色胺 4（5-hydroxytryptamine 4，5-HT4）受体激动剂，该药可以刺激胃肠中的胆碱能中间神经元和肌肉神经丛中的受体，增加乙酰胆碱的释放，增强胃肠的蠕动，加快排便速度。另外，同时使用的开塞露起到了润滑和刺激肠道的作用，促进粪便的排泄，适合于大便干燥、嵌塞的患者。用药 1h 后，患者排便顺畅，之后降低了度拉糖肽注射剂量，没有再次出现便秘的情况。4 讨论目前已有多种 GLP-1RA 在我国上市29，临床常用的短效 GLP-1RA（如艾塞那肽注射液、利司那肽注射液和贝那鲁肽注射液），半衰期较短，但减慢胃排空作用较强。而长效 GLP-1RA（如聚乙二醇洛塞那肽注射液、利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液、度拉糖肽注射液和司美格鲁肽注射液），半衰期相对较长，而延缓胃排空作用较弱。有研究发现30，患者在使用 GLP-1RA 后，会出现典型的胃肠道系统 ADR，通常为轻度并常出现在治疗初期，但随着治疗时间的逐步延长，机体对这种 ADR 的耐受性增加。此外，当从最低有效剂量开始治疗或使用长效药物时，药源性胃肠道系统ADR 的症状较弱31。GLP-1RA 用于减重尚属于超说明书用药，相关研究表明32，最多报道的胃肠道反应（如恶心、腹泻、呕吐、便秘等）在对照组中发生率高于安慰剂组。其中，由于 ADR 而终止药物治疗的患者占 7.0%，而安慰剂组占 3.1%，导致停药最普遍的ADR 是恶心、呕吐、腹泻、便秘等33。Xie 等34的研究提示，度拉糖肽注射液引起的胃肠道反应为轻度至中度，通常为自限性，药物安全性良好。综上所述，本文报道了 1 例患者出于减重目的，自行超说明书使用度拉糖肽注射液后发生了急性便秘的病例，并介绍了对症治疗方法，关联性判定结果为“很可能”。经医生对症治疗，药师用药分析并建议度拉糖肽注射液减量使用后，患者未再次发生便秘。当度拉糖肽注射液用于减重时，应特别注意药物起始剂量情况，监测超说明书用药的安全性，警惕该药导致的急性便秘等消化系统 ADR 的发生，并嘱患者若出现相关 ADR 时应及时就医。参 考 文 献1 中华医学会糖尿病学分会.中国 2 型糖尿病防治指南（2020 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