CARD9在真菌感染性疾病中的作用研究进展.pdf

综述C A R D 9在真菌感染性疾病中的作用研究进展杨卓1 杨欢2(1.西安市中医医院,西安 7 1 0 0 0 0;2.西安启迪儿童医院,西安 7 1 0 0 0 0)【摘要】C A R D 9是衔接先天性免疫和获得性免疫之间的重要纽带,近年来越来越多的疾病显示出与C A R D 9的缺失或突变的联系,特别是真菌感染性疾病。该文主要从C A R D 9在真菌免疫方面的作用机制出发,对与C A R D 9相关的真菌感染性疾病进行概述,探讨C A R D 9在真菌感染性疾病中的作用。【关键词】C A R D 9;真菌;侵袭性真菌感染;炎症性肠病;研究进展【中图分类号】R 5 1 9 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 4 3 4-0 5 胱天蛋白酶募集域蛋白9(c a s p a s e-a s s o c i a t e d r e c r u i t m e n t d o m a i n-c o n t a i n i n g p r o t e i n 9,C A R D 9)是一种信号衔接蛋白,参与多种模式识别受体的信号传导,包括C型凝集素受体(C-t y p e l e c t i n r e c e p-t o r s,C L R s)、细胞内N o d样受体(NO D-l i k e r e c e p-t o r s,N L R)和核酸传感器,可将T o l l样受体(T o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R s)和C L R s的信号传递给有丝分裂激活蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i-n a s e,MA P K)和转录因子核因子 B(n u c l e a r f a c-t o r-B,N F-B)1-2。由此可见,C A R D 9在N F-B和MA P K激活中起关键作用,可导致炎性细胞因子级联的启动,并引发针对微生物入侵的宿主免疫反应,特别是在真菌感染中。C A R D 9在人类和小鼠组织中的表达模式几乎相似,在胎盘、小肠、皮肤、肺和脑中均可检测到C A R D 9基 因,在 巨 噬 细 胞 和 树 突 状 细 胞 中,C A R D 9的mR NA和 蛋 白 质 表 达 水 平 最 高3。C A R D 9在中枢神经系统、口腔黏膜和皮肤抗真菌免疫反应的激活中具有高度特异性,C A R D 9基因缺陷患者易患持续性严重真菌感染,表现为易受念珠菌反复感染的特征4。此外,C A R D 9在动物模型中 被 证 明 是 真 菌 免 疫 的 重 要 调 节 剂,机 体C A R D 9基因的突变或缺乏可引起各种感染及侵袭性疾病,涉及念珠菌、曲霉、新生隐球菌、马拉色菌及皮肤癣菌等5。作者简介:杨卓,男(汉族),硕士,住院医师.E-m a i l:1 0 5 3 5 2 9 5 8 3q q.c o m通信作者:杨欢,E-m a i l:9 7 4 4 9 3 3 2 4q q.c o m1 C A R D 9抗真菌免疫机制先天免疫系统的细胞构成了人体对抗微生物病原体的第1道防线,它们在组织损伤时调节机体的内环境稳定。C A R D 9主要在髓系细胞中表达,转导C L R s下游的信号,C L R s作为一个模式识别受体,包括D e c t i n-1、D e c t i n-2、D e c t i n-3和M i n c l e,它们对真菌细胞壁的-葡聚糖、甘露聚糖等具有特异性6。这些受体是由S r c家族激酶在受体胞质尾部的免疫受体酪氨酸激活基序(i mm u n o r e c e p t o r t y r o s i n e-b a s e d a c t i v a t i o n m o t i f,I T AM)或相关信号分子的磷酸化激活的。这种激活诱导下游激活级联反应,磷酸化I T AM首先招募和激活脾酪氨酸激酶(S YK),进而磷酸化蛋白激酶C,因而通过C A R D 9的苏氨酸残基的磷酸化,使C A R D 9参与活 化N F-B或MA P K途 径7-8。磷 酸 化 的C A R D 9招募B-细胞淋巴瘤因子1 0(r e c o m b i n a n t B-C e l l C L L,B C L 1 0),B C L 1 0立即与黏膜相关淋巴组 织 淋 巴 瘤 易 位 蛋 白1(m u c o s a-a s s o c i a t e d l y m p h o i d t i s s u e l y m p h o m a t r a n s l o c a t i o n p r o t e i n 1,MA L T 1)旁磷酸酶结合,导致C A R D 9-B C L 1 0-MA L T 1(C BM)复合物的形成,这种复合物激活核因子N F-B和c-J u n N末端激酶,以刺激编码促炎细胞因子和趋化因子的基因转录,如I L-2、I L-1 0、I L-1 2等9-1 0。此外,在机体的先天免疫系统中,单核细胞和小胶质细胞中的C A R D 9信号分别诱导集落刺激因子和趋化因子C X C L 1的产生,从而启动中性粒细胞向真菌感染部位的募集,嗜中性粒细434 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 胞是真菌吞噬和杀死以及随后清除病原体所必需的1 1。研究发现,C A R D 9基因缺陷小鼠导致中性粒细胞募集受损,并允许侵袭性真菌生长,C A R D 9信号还将先天免疫感知与T细胞介导的适应性免疫的激活相结合,并控制T h 1和T h 1 7细胞的分化1 2。T细胞介导的细胞免疫是机体抗真菌的主要免疫效应,T h 1和T h 1 7细胞发挥抵御真菌侵袭的作用,T h 1细胞效应因子-干扰素(i n t e r f e r o n-,I F N-)可增强巨噬细胞对真菌的吞噬杀伤作用,T h 1 7细胞效应因子I L-1 7调节中性粒细胞募集,增加抗微生物多肽分泌,从而增强宿主免疫防御1 3。而在C A R D 9基因缺陷患者体外表现为巨噬细胞、树突状细胞和外周血单核细胞分泌细胞因子和趋化因子的功能受损,中性粒细胞对某些真菌的杀灭也存在缺陷,C A R D 9缺陷患者外周血中T h 1/T h 1 7细胞比例降低,效应因子分泌缺乏,因而更容易感染真菌1 4。研究发现,C A R D 9基因缺陷小鼠I L-1 7的产生显著减少,T h 2型细胞因子I L-4、I L-5和I L-1 3的 产 生 显 著 增 加,这 表 明C A R D 9介导的信号传导是M 1巨噬细胞活化和诱导所必需的,其中C A R D 9对诱导细胞因子的产生至关重要1 5。C BM复合物能激活I KK复合体,最终介导包含p 6 5-p 5 0或R E L-p 5 0的N F-B进入细胞核,促进促炎症因子的产生,发挥抗真菌感染作用1 6。因此,C A R D 9介导的免疫是抗真菌病原体保护性免疫的重要调节剂,也是连接先天免疫和获得性免疫之间的重要联系,对于人体抵御各种真菌的系统宿主防御是必不可少的,这在微生物感染,特别是侵袭性真菌感染中得到了很好的证实1 7。2 C A R D 9与真菌感染2.1 C A R D 9与侵袭性真菌感染侵袭 性 真 菌 感 染(i n v a s i v e f u n g a l d i s e a s e s,I F D)主要与念珠菌、曲霉以及新生隐球菌相关,占真菌感染的9 0%左右,是免疫功能低下人群的易感疾病,C A R D 9缺陷是I F D发病的主要遗传学病因,I F D可能是由先天免疫缺失引起的,例如I L 1 7和C A R D 9免疫的先天性缺失1 8。机体C A R D 9缺乏导致对真菌特异性和中枢神经系统靶向感染的敏感性,正常情况下C A R D 9可促进中性粒细胞向真菌感染的中枢神经系统募集,介导真菌清除。C A R D 9在T h 1和T h 1 7反应的分化中起着关键作用,通过激活典型的N F-B信号来诱导巨噬细胞和树突细胞中I L-6、I L-1和I L-1 2的产生1 9。迄今为止,已发现多种C A R D 9基因改变而引起的多种真菌感染,包括念珠菌感染、曲霉感染、新生隐球菌感染等。念珠菌感染 念珠菌(C a n d i d a)是一类最常见的人类机会性致病真菌,侵袭性念珠菌病可致命,白念珠菌是其中最为常见且致病性也最强的致病 菌,占 念 珠 菌(C a n d i d a a l b i c a n s)感 染 的7 5%2 0。常染色体隐性C A R D 9缺乏易感染深部真菌病及侵袭性念珠菌病,C A R D 9的先天性变异影响其与在脑中表达的R a s-G R F 1蛋白结合造成真菌易感,C A R D 9基因相关侵袭性念珠菌病患者,常累及中枢神经系统,引起念珠菌性脑膜脑炎2 1。据统 计,目 前 共 发 现C A R D 9突 变 体2 2种,常见的突变体有6种,我国1例以中枢神经系统感染主要临床表现的侵袭性念珠菌病患儿进行全基因 外 显 子 组 检 测 及 一 代 测 序 验 证,发 现 了C A R D 9基 因 存 在c.9 5 2-1 2 9 5 6 d e l i n s AG纯 合 变异,为未报道的致病变异,丰富了C A R D 9基因的变异多样性2 2。最近研究证明,骨髓来源的抑制性细胞(m y e l o i d d e r i v e d s u p p r e s s o r c e l l s,MD S C s)在抗念珠菌感染中具有显著抑制免疫细胞应答的功能,致病性念珠菌可通D e c t i n-1及C A R D 9诱导中粒样髓源抑制细胞(G-MD S C)生成,其中白念珠菌是G-MD S C最强的诱导剂1 3。此外,在侵袭性念珠菌病患者中,C A R D 9的突变与保护性抗真菌I g G反应受损有关,这种抗真菌I g G能特异性识别白念珠菌,I g G的产生依赖于固有 免 疫 调 节 因 子C X 3 C R 1+单 核 巨 噬 细 胞(MN P s),编码C X 3 C R 1的基因中的S N P s位点与C D患者的抗真菌I g G反应密切相关,C X 3 C R 1+MN P s在肠道抗真菌免疫中起关键作用,8 0%以上的C X 3 C R 1+MN P s能有效识别和应答念珠菌2 3。C A R D 9蛋白在中性粒细胞杀伤白念珠菌孢子免疫过程中发挥着关键作用,C A R D 9缺陷可严重影响白念珠菌刺激后具有可趋化免疫细胞至感染部位发挥抗感染作用的中性粒细胞I L-8的表达,导致中性粒细胞杀伤白念珠菌功能的异常2 4。A l v e s等2 5在对真菌感染的患者进行基因检测中发现,外周血T h 1 7、I L-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(g r a n u l o c y t e-m a c r o p h a g e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r,GM-C S F)等在白念珠菌刺激下分泌减少,这与C A R D 9基因突变导致的外周血中性粒细胞534 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 吞噬能力缺陷有关2 6。对白念珠菌性脑膜脑炎患者进行G-C S F辅助治疗后,患者的症状及影像学均恢复正常。D r u mm o n d等2 7发现小胶质细胞特异性C A R D 9缺失损害了I L-1和C X C L 1的产生和中性粒细胞的募集,并增加了中枢神经系统中真菌的增殖。念珠菌毒素通过与小胶质细胞结合,产生I L-1和C X C L 1,作用于保护性募集趋化因子表达受体的中性粒细胞。重要的是,小胶质细胞I L-1和C X C L 1的产生依赖于C A R D 9,小胶质细胞C A R D 9的特异性缺失会损害中性粒细胞对白念珠菌感染的中枢神经系统的募集。由此可见,人体之所以易受I F D,可能主要是由于的C A R D 9基因缺陷导致机体免疫系统减弱,中枢神经系统对真菌的易感性增强。曲霉感染 曲霉为低毒力条件致病菌,主要存在人体呼吸道、鼻窦、外耳道中,一般不感染正常人,免疫功能低下或粒细胞减少时,曲霉可经破损皮肤黏膜或呼吸道进入人体引起感染。C A R D 9单核苷酸多态性S 1 2 N最近显示在过敏性支气管肺曲霉病患者中高度富集,C A R D 9变体激活R e l B,随后通过肺泡巨噬细胞激活I L-5的产生,并在肺中驱动致病性嗜酸性粒细胞募集和T h 2反应2 8。X u等2 9发现C A R D 9S 1 2 N在接触C L R后促进了2型免疫反应的诱导,从而证明C A R D 9S 1 2 N可以将肺泡巨噬细胞转化为产生I L-5的细胞,并促进T h 2细胞介导的病理反应,C A R D 9S 1 2 N介导C L R诱导的非典型转录因子N F-B亚单位R e l B的激活,启动肺泡巨噬细胞中细胞因子I L-5的产生,以募集嗜酸性粒细胞来驱动T h 2细胞介导的过敏反应。表达C A R D 9S 1 2 N的先天单核细胞是T h 2细胞介导的过敏反应协调过程中产生I L-5的主要来源。C A R D 9通常与R e l B相关联以抑制其激活,而S 1 2 N取代削弱了C A R D 9与R e l B的关联,从而导致D e c t i n-1介导的R e l B激活以调节I L-5表达。C A R D 9S 1 2 N将先天单核细胞转化为产生I L-5的细胞的能力,为探讨先天免疫系统和过敏性疾病之间的联系建立了新的范式。新生隐球菌感染 新生隐球菌(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s)是继白念珠菌之后最常见的条件致病真菌,常在鸽子等鸟类的粪便沉淀物中繁殖。这种真菌通过空气传播途径感染宿主,可在免疫功能严重受损的个体中引起肺部和中枢神经系统感染。D e c t i n-2或C A R D 9基因敲除小鼠对在树突状细胞吞噬新生隐球菌中的作用明显降低,认为D e c-t i n-2可能通过C A R D 9介导的信号通路在树突状细胞对新生隐球菌的肌动蛋白聚合和吞噬过程中发挥 重 要 作 用3 0。此 外,C A R D 9及 上 游 受 体M i n c l e在宿主防御新生隐球菌感染中起着关键作用,在隐球菌感染早期,野生型小鼠肺中M i n c l e的表达以C A R D 9依赖的方式增加,而C A R D 9基因敲除小鼠的M i n c l e表达显著低于野生型小鼠3 1。Y a m a m o t o等3 2研究发现,C A R D 9基因敲除小鼠对新生隐球菌的经呼吸道感染高度敏感,在感染的先天免疫阶段,干扰素是宿主抵御新生隐球菌感染的关键细胞因子,C A R D 9缺陷导致产生干扰素的记忆表型T细胞在肺内蓄积受损,增加对新生隐球菌肺部感染的易感性,导致肺部真菌清除率降低。T h 1细胞分化是宿主抵御新生隐球菌感染的关键过程,C A R D 9基因敲除小鼠T h 1相关细胞因子的合成缺陷会加剧新生隐球菌感染。2.2 C A R D 9与马拉色菌感染马拉色菌(M a l a s s e z i a)隶属担子菌门(B a s i d-i o m y c o t a),广泛存在于人体皮肤表面和胃肠道中,有潜在致病的可能。研究发现,C A R D 9多态性有利于马拉色菌定植,C A R D 9的缺失不仅可能导致对真菌病原体的易感性,还可能增加炎症性肠病(i n f l a mm a t i o n b o w e l d i s e a s e,I B D)的 发 病 风险3 3-3 4。L a m a s等3 5发现,C A R D 9是I B D的易感基因,C A R D 9主要通过C L R s参与对马拉色菌的免疫应答,激活I L-2 2或介导核苷酸结合寡聚化结构域介导MA P K信号和调节T L R s信号等途径来促进溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v e c o l i t i s,U C)的康复。C A R D 9也与肠道真菌失调密切相关,在C L R s介导的全身性真菌感染中,C A R D 9可将先天免疫与T h 1 7细胞分化联系起来,起关键的信号传导作用,C A R D 9缺陷的小鼠肠道菌群会发生改变,表现出生物失调,小鼠更容易患U C3 6。C A R D 9单核苷酸 多 态 性 是C D的 遗 传 危 险 因 素 之 一,在C A R D 9S 1 2 N多态性的克罗恩病(C r o h n s d i s e a s e,C D)患者中,限制马拉色菌(M.r e s t r i c t a)能够恶化其肠道炎症,提示C A R D 9相关信号通路对于机体感知限制马拉色菌起重要作用3 7。另外,在大部分的肠道肿瘤疾病中显示出C A R D 9基因的异常,C A R D 9还可通过改变肠道菌群控制MD S C分化来调节肠道抗肿瘤免疫,缺乏C A R D 9的巨噬细胞显示出杀真菌能力受损,这导致肠道中真菌增加,634 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 诱导了MD S C积累3 8。也有研究表明C A R D 9下游的N F-B信号通路是目前认为调控I B D炎症反应的重要信号通路之一,参与炎性因子的转录3 9。由此可见,C A R D 9可通过参与真菌免疫反应减少I B D的发生,同时也可通过调控肠道菌群对肠道肿瘤性疾病进行免疫。2.3 C A R D 9与皮肤癣菌感染皮肤癣菌病是一种全球范围内常见的疾病,红色毛癣菌(T r i c h o p h y t o n r u b r u m)为主要致病菌,C A R D 9基因突变引起的皮肤癣菌感染不仅累及浅表皮肤、甲、头皮等,还可累及淋巴结、中枢神经系统等部位发生深部皮肤癣菌病或引起全身泛发的皮肤癣菌病。先天免疫和适应性免疫在皮肤抗真菌防御中起重要作用,C L R s参与皮肤真菌的识别,这种识别诱导细胞内信号级联,其中C A R D 9衔接蛋白起核心作用,在宿主抵御真菌病原体的防御中发挥重要作用,并诱导产生促炎细胞因子,负责将免疫细胞募集到感染部位4 0。陈佳沁等4 1研究发现,C A R D 9基因敲除影响H a C a T细胞I L-6和I L-8的分泌,认为C A R D 9基因的突变和缺失会损害机体对真菌的抗感染免疫,C A R D 9基因还可能介导了红色毛癣菌感染诱导的I L-6、I L-8下调,这表明C A R D 9在皮肤癣菌病致病机制中存在十分重要的作用。M a j o c c h i肉芽肿作为皮肤癣菌深部感染的一种,有研究表明,C A R D 9缺陷使得宿主天然免疫受损,使皮肤癣菌出现深部感染,因此认为C A R D 9缺陷与M a j o c c h i肉芽肿的发病机制有密切联系4 2。L a n t e r n i e r等4 3将来自5个国家共2 5名患者进行研究,发现所有深部皮肤真菌病患者均有常染色体隐性遗传性C A R D 9缺陷。由此可见,C A R D 9与皮肤癣菌病所致的各类皮肤真菌感染类疾病都有密切的联系,在衔接先天免疫和适应性免疫中发挥重要作用。3 小结与展望综上所述,C A R D 9在真菌感染类疾病中的作用与介导机体先天免疫有关。无论是发生于皮肤、组织还是脏腑的真菌感染类疾病,缺乏C A R D 9及其变体的机体都表现出对真菌的易感性,由此可见C A R D 9在机体的先天免疫中扮演着不可缺少的角色。今后的研究或可深入到其他真菌感染类疾病与C A R D 9是否也有密切联系,是否与其他通路有密切联系,哪些受体参与了皮肤真菌的免疫,以便更好地明确C A R D 9在真菌感染类疾病中的作用,为临床治疗靶点选择提供新的思路。参 考 文 献1 Z HONG X,C HE N B,YAN G L,e t a l.C a r d 9 a s a c r i t i c a l r e g u l a t o r o f t u m o r d e v e l o p m e n tJ.C a n c e r L e t t,2 0 1 9,4 5 1:1 5 0-1 5 5.D O I:1 0.1 0 1 6/j.c a n l e t.2 0 1 9.0 3.0 0 1.2 黄坚友,黄亮,丁建文,等.胱天蛋白酶募集域蛋白9在中重度缺血性脑卒中发病早期阶段的作用J.中国急救医学,2 0 2 1,4 1(4):3 1 9-3 2 3.3 王璐,陆晓鸥,陈宏泉.3种C A R D蛋白与相关皮肤疾病的研究进展J.中国中西医结合皮肤性病学杂志,2 0 1 9,1 8(3):2 7 5-2 7 8.4 N E T E A M G,J OO S T E N L A,VAN D E R ME E R J W,e t a l.I mm u n e d e f e n c e a g a i n s t C a n d i d a f u n g a l i n f e c t i o n sJ.N a t R e v I mm u n o l,2 0 1 5,1 5(1 0):6 3 0-6 4 2.5 杨陈,曹小瑶,刘明宗,等.m i R-3 2 4-5 p靶向调控C A R D 9对急性胰腺炎腺泡细胞增殖、凋亡的影响及机制J.中国老年学杂志,2 0 2 1,4 1(2):3 7 9-3 8 5.6 WAN G Y,Z HAN G D,HOU Y,e t a l.T h e a d a p t o r p r o t e i n C A R D 9,f r o m f u n g a l i mm u n i t y t o t u m o r i g e n e s i sJ.Am J C a n c e r R e s,2 0 2 0,1 0(8):2 2 0 3-2 2 2 5.7 T I AN C,TUO Y L,L U Y,e t a l.T h e r o l e o f C A R D 9 i n m e t a b o l i c d i s e a s e sJ.C u r r M e d S c i,2 0 2 0,4 0(2):1 9 9-2 0 5.8 R OMN E,C O R R E I A I,P R I E TO D,e t a l.T h e HO G MA P K p a t h w a y i n C a n d i d a a l b i c a n s:m o r e t h a n a n o s m o-s e n s i n g p a t h w a yJ.I n t M i c r o b i o l,2 0 2 0,2 3(1):2 3-2 9.9 C O R V I L A I N E,C A S ANOVA J L,P U E L A.I n h e r i t e d C A R D 9 d e f i c i e n c y:i n v a s i v e d i s e a s e c a u s e d b y A s c o m y c e t e f u n g i i n p r e v i o u s l y h e a l t h y c h i l d r e n a n d a d u l t sJ.J C l i n I m-m u n o l,2 0 1 8,3 8(6):6 5 6-6 9 3.1 0 邓东灵,孔庆涛,胡青原,等.胱天蛋白酶募集域蛋白9-麦芽糖结合蛋白融合蛋白的原核表达及纯化J.医学研究生学报,2 0 1 9,3 2(3):2 4 1-2 4 7.1 1 Q I N X,P E T E R S ON M R,HA L L E R S E,e t a l.C a s p a s e r e c r u i t m e n t d o m a i n-c o n t a i n i n g p r o t e i n 9(C A R D 9)k n o c k o u t r e d u c e s r e g i o n a l i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h a n a t-t e n u a t e d i n f l a mm a t o r y r e s p o n s eJ.P L o S O n e,2 0 1 8,1 3(6):e 0 1 9 9 7 1 1.1 2 VO R NHO L Z L,RU L AN D J.P h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i-c a l f u n c t i o n s o f C A R D 9 s i g n a l i n g i n t h e i n n a t e i mm u n e s y s-t e mJ.C u r r T o p M i c r o b i o l I mm u n o l,2 0 2 0,4 2 9:1 7 7-2 0 3.D O I:1 0.1 0 0 7/8 2_2 0 2 0_2 1 1.1 3 于垚,何慧倩,吴梦雪,等.念珠菌与宿主相互作用的研究进展J.菌物学报,2 0 2 0,3 9(1 1):2 0 8 8-2 1 0 8.1 4 穰真,崔凡,李薇,等.复发性外阴阴道念珠菌病患者树突细胞D e c t i n-1受体的功能研究J.中华皮肤科杂志,2 0 1 5,4 8(1 1):7 6 1-7 6 6.1 5 C AMP U Z ANO A,C A S T R O-L O P E Z N,MA R T I N E Z A J,e t a l.C A R D 9 i s r e q u i r e d f o r c l a s s i c a l m a c r o p h a g e a c t i v a t i o n a n d t h e i n d u c t i o n o f p r o t e c t i v e i mm u n i t y a g a i n s t p u l m o n a r y 734 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 0月 第1 8卷 第5期 C h i n J M y c o l,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.5 c r y p t o c o c c o s i sJ.m B i o,2 0 2 0,1 1(1):e 0 3 0 0 5-1 9.1 6 李颖芳,潘炜华.新生隐球菌的模式识别受体及下游信号传导J.中国真菌学杂志,2 0 1 6,1 1(1):5 8-6 1.1 7 C O R V I L A I N E,C A S ANOVA J L,P U E L A.I n h e r i t e d C A R D 9 d e f i c i e n c y:i n v a s i v e d i s e a s e c a u s e d b y A s c o m y c e t e f u n g i i n p r e v i o u s l y h e a l t h y c h i l d r e n a n d a d u l t sJ.J C l i n I m-m u n o l,2 0 1 8,3 8(6):6 5 6-6 9 3.1 8 GA Z E N D AM R P,VAN D E G E E R A,R OO S D,e t a l.H o w n e u t r o p h i l s k i l l f u n g iJ.I mm u n o l R e v,2 0 1 6,2 7 3(1):2 9 9-3 1 1.1 9 B A R R AT T-B OY E S S M.C o m p a r a t i v e i mm u n o l o g y,m i-c r o b i o l o g y a n d i n f e c t i o u s d i s e a s e s.I n t r o d u c t i o nJ.C o m p I mm u n o l M i c r o b i o l I n f e c t D i s,2 0 1 2,3 5(3):2 1 7-2 1 8.2 0 张浩楠,周学东,徐欣,等.口腔微生物与炎症性肠病的关系J.华西口腔医学杂志,2 0 1 9,3 7(4):4 4 3-4 4 9.2 1 张逸,王晓雯,李若瑜.C A R D 9突变在真菌感染性疾病中的研究进展J.微生物与感染,2 0 1 8,1 3(4):2 3 3-2 4 4.2 2 陈金晓,郑萍,冯硕,等.胱天蛋白酶募集域蛋白9基因相关侵袭性念珠菌 病 一 例 并 文 献 复 习 J.中 华 神 经 科 杂 志,2 0 2 1,5 4(4):3 5 5-3 6 1.2 3 L E ONA R D I I,L I X,S EMON A,e t a l.C X 3 C R 1+m o n o n u-c l e a r p h a g o c y t e s c o n t r o l i mm u n i t y t o i n t e s t i n a l f u n g iJ.S c i-e n c e,2 0 1 8,3 5 9(6 3 7 2):2 3 2-2 3 6.2 4 梁嫔,王晓雯,万喆,等.C A R D 9缺陷的暗色丝孢霉病患者中性粒细胞抗白念珠菌免疫功能的研究J.中国真菌学杂志,2 0 1 5,1 0(1):1-5.2 5 A L V E S D E ME D E I R O S A K,L O D EW I C K E,B O GA E R T D J,e t a l.C h r o n i c a n d i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s i n a f a m i l y w i t h C A R D 9 d e f i c i e n c yJ.J C l i n I mm u n o l,2 0 1 6,3 6(3):2 0 4-2 0 9.2 6 杨凯华,曹清,陈文娟,等.粒细胞集落刺激因子治疗先天性免疫缺陷继发深部真菌感染二例并文献复习J.中国小儿急救医学,2 0 1 8,2 5(6):4 3 8-4 4 1.2 7 D RUMMON D R A,S WAMY D A S M,O I KONOMOU V,e t a l.C A R D 9+m i c r o g l i a p r o m o t e a n t i f u n g a l i mm u n i t y v i a I L-1-a n d C X C L 1-m e d i a t e d n e u t r o p h i l r e c r u i t m e n tJ.N a t I mm u n o l,2 0 1 9,2 0(5):5 5 9-5 7 0.2 8 D RUMMON D R A,F R AN C O L M,L I ONAK I S M S.H u-m a n C A R D 9:a c r i t i c a l m o l e c u l e o f f u n g a l i mm u n e s u r v e i l-l a n c eJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 1 8,9:1 8 3 6.D O I:1 0.3 3 8 9/F I M-MU.2 0 1 8.0 1 8 3 6.2 9 XU X,XU J F,Z HE N G G,e t a l.C A R D 9S 1 2 N f a c i l i t a t e s t h e p r o d u c t i o n o f I L-5 b y a l v e o l a r m a c r o p h a g e s f o r t h e i n-d u c t i o n o f t y p e 2 i mm u n e r e s p o n s e sJ.N a t I mm u n o l,2 0 1 8,1 9(6):5 4 7-5 6 0.3 0 K I T A I Y,S A T O K,T ANNO D,e t a l.R o l e o f d e c t i n-2 i n t h e p h a g o c y t o s i s o f C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s b y D e n d r i t i c C e l l sJ.I n f e c t I mm u n,2 0 2 1,8 9(1 0):e 0 0 3 3 0 2 1.3 1 S A T O Y,S A T O K,YAMAMO T O H,e t a l.L i m i t e d r o l e o f m i n c l e i n t h e h o s t d e f e n s e a g a i n s t i n f e c t i o n w i t h C r y p t o-c o c c u s d e n e o f o r m a n sJ.I n f e c t I mm u n,2 0 2 0,8 8(1 1):e 0 0 4 0 0-2 0.3 2 YAMAMO TO H,NAKAMUR A Y,S AT O K,e t a l.D e-f e c t o f C A R D 9 l e a d s t o i m p a i r e d a c c u m u l a t i o n o f g a mm a i n-t e r f e r o n-p r o d u c i n g m e m o r y p h e n o t y p e T c e l l s i n l u n g s a n d-i n c r e a s e d s u s c e p t i b i l i t y t o p u l m o n a r y i n f e c t i o n w i t h C r y p t o-c o c c u s n e o f o r m a n sJ.I n f e c t I mm u n,2 0 1 4,8 2(4):1 6 0 6-1 6 1 5.3 3 L AM S,Z UO T,HO M,e t a l.R e v i e w a r t i c l e:f u n g a l a l-t e r a t i o n s i n i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e sJ.A l i m e n t P h a r-m a c o l T h e r,2 0 1 9,5 0(1 1-1 2):1 1 5 9-1 1 7 1.3 4 MA J,A B R AM C L,HU Y,e t a l.C A R D 9 m e d i a t e s