Amivantamab联合lazertinib一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC：评MARIPOSA研究.pdf

循证医学2024年第24卷第1期The Journal of EvidenceBased Medicine，2024，Vol.24，No.1关键词非小细胞肺癌；EGFR 突变；amivantamab；lazertinib；一线治疗中图分类号 R734.2文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2024.01.004ReviewofMARIPOSATrial：AmivantamabPlusLazertinib as FirstLine Treatment in Patients With EGFRMutated Non Small Cell Lung Cancer/Reviewer：XIECongying1，Literature Coworker：LIU Jiaqi2Keywords：non small cell lung cancer；EGFR mutation；amivantamab；lazertinib；firstline treatmentReviewer s address：Department of Radiation and MedicalOncology，The First Affiliated Hospital of Wenzhou MedicalUniversity，Zhejiang Wenzhou 325000，China1文献来源Cho BC，Felip E，Spira AI，et al.Amivantamabpluslazertinibversusosimertinibasfirst linetreatment in patients with EGFRmutated，advancednonsmall cell lung cancer（NSCLC）：primary resultsfrom MARIPOSA，a phase，global，randomized，controlled trial J.Ann Oncol，2023，34（2S）：S1306.Amivantamab联合lazertinib一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC：评MARIPOSA研究评价者：谢聪颖1文献合成者：刘嘉淇2（1.温州医科大学附属第一医院放化疗科，浙江温州 325000；2.广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）谢聪颖，肿瘤学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，温州医科大学附属第一医院副院长，2009年美国密歇根大学附属医院肿瘤中心访问学者。担任中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）理事、中国抗癌协会青年理事会常务理事，中国生物医学工程学会精准放疗分会副主任委员，中国医师协会肿瘤 MDT 专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、浙江省抗癌协会青年理事会副理事长、浙江省抗癌协会生物治疗专业委员会主任委员、浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会候任主任委员、浙江省医师协会肿瘤医师分会副会长，中华医学会温州肿瘤放化疗分会主任委员等。在国内外杂志发表论文100多篇，其 中 第 一/通 讯 作 者 在Nat Commun Adv MaterAdv Sci Clin Can Res 等SCI杂志上发表论文60多篇，主持并完成科研项目 10 多项。获 2016、2018 年美国放射肿瘤学年会最佳论文奖（Best of ASTRO），科研成果获中华医学奖三等奖，浙江省人民政府科技进步奖二等奖、三等奖，浙江省医药科技创新奖一等奖等。获得国家发明专利 4 项。作为执笔专家/编写专家参与 6 项中国指南和专家共识的编写工作。担任 Ann Oncol J ClinOncol 等中文版编委。202证据水平1b。3背景表皮生长因子受体（epithermal growth factorreceptor，EGFR）突变存在于约 15%50%晚期非鳞 状非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者中。奥希替尼（osimertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），是目前的一线标准治疗方案，然而几乎不可避免地面临着耐药和疾病进展的出现。继发性EGFR 和 MET 基因的变异约占肿瘤耐药的 25%50%。Amivantamab是一种EGFRMET双特异性抗体，具有导向免疫细胞的活性，并对广泛的EGFR和MET变异产生作用。Lazertinib 是一种口服、高选 择 性、中 枢 神 经 系 统（central nervous system，CNS）渗透性的第三代EGFRTKI，并且当与其他药物联合使用时具有良好的安全性。在 既 往 的 期 CHRYSALIS 研 究 中，amivantamab 联 合 lazertinib 用 于 未 经 治 疗 的EGFR 19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者。经过平均33.6个月的随访，其中有50%（10/20）患者的病情没有进展并在继续接受治疗，中 位 缓解持续时间（median duration of response，mDoR）、无 进 展 生 存 期（median progressionfreesurvival，mPFS）和 总 生 存 期（median overallsurvival，mOS）均未达到，3年OS率达85%。4目的MARIPOSA 研究是一项全球性、随机对照、期 临 床 试 验，旨 在 评 估 amivantamab 联 合lazertinib（A+L）对比奥希替尼单药、lazertinib 单药用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效及安全性。5研究设计研究条件：来自全球267个研究中心参加的临床研究（NCT04487080）。研究时间：2020年9月至2027年6月。研究方法：国际多中心、随机对照、期临床试验。研究对象：未经治疗的、携带EGFR 敏感突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。入组标准为年龄在18 岁以上，ECOG PS评分01分。排除标准：既往接受过任何系统性治疗（允许为或期疾病进行辅助或新辅助治疗，但必须在进展到局部晚期期或转移性期的至少 12 个月前进行）；有脑膜相关疾病的既往史或现病史；未经治疗的脊髓压迫患者；有间质性肺炎或间质性肺病的既往史或现病史的患者（包括药物性或放射性相关间质肺疾病）；对 amivantamab、lazertinib或奥希替尼过敏、不耐受或存在禁忌症的患者；有临床症状的脑转移患者。干预措施：受试者按 221 随机分配为amivantamab联合lazertinib组（A+L组）、奥希替尼组与lazertinib组。在A+L组，体重小于80 kg的受试者将接受amivantamab 1 050 mg静脉注射，体重大于或等于80 kg的受试者将接受1 400 mg静脉注射，在28天的周期中，第1周期每周给药一次（在第12天分次给药），然后在随后的周期中每2周一次。同时口服lazertinib 240 mg，每日一次。在奥希替尼单药组，受试者接受奥希替尼80 mg加上安慰剂240 mg口服，每日一次。在lazertinib单药组，受试者接受lazertinib 240 mg加上安慰剂80 mg口服治疗，每日一次。评价指标：研究的主要终点为盲态独立中心审查委员会（Blinded Independent Central Review，BICR）基 于 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版本评估的amivantamab联合lazertinib组对比奥希替尼组 的 PFS。次 要 终 点 包 括 OS、客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR）、DoR、二次疾病进展时间（PFS after first subsequent therapy，PFS2）、症状性 PFS（symptomatic PFS）、颅 内 PFS（intracranialPFS）和安全性。6主要结果6.1患者研究共纳入1 074例受试者，其中429例接受amivantamab 联合 lazertinib 治疗，429 例接受奥希替尼单药治疗，216 例接受 lazertinib 单药治疗。患者基线特征平衡。入组患者的中位年龄为63岁，62%为女性，59%为亚洲人，41%有脑转移史。6.2疗效结局该研究达到了主要终点，中位随访时间为22.0 个月。基于 BICR 评估，与奥希替尼相比，谢聪颖，等.Amivantamab联合lazertinib一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC：评MARIPOSA研究21循证医学2024年第24卷第1期amivantamab联合lazertinib可显著延长患者的PFS，并降低患者疾病进展或死亡风险达 30%23.7 vs.16.6个月；风险比（hazard ratio，HR）=0.70，95%可信区间（confidence interval，CI）0.580.85；P0.001，且无论是否伴脑转移，患者的 PFS 获益一致。两组的 ORR 为 86%vs.85%。中位 DoR 为 25.8 vs.16.8 个月。此外，早期PFS2数据显示，与奥希替尼相比，amivantamab 联合 lazertinib 更具优势（HR=0.75；95%CI 0.580.98，P=0.03）。目前 OS 数据尚不 成 熟，早 期 OS 数 据 表 明，amivantamab 联 合lazertinib 对比奥希替尼有获益的优势（HR=0.80；95%CI 0.611.05；P=0.11），见表1。评价指标中位PFS/月伴有CNS转移不伴CNS转移伴颅外转移ORR/%中位DoR/月PFS2/月A+L组（n=429）23.7（19.127.7）18.3（16.623.7）27.5（22.1NE）27.5（22.1NE）86（8389）25.8（20.1NE）-奥希替尼组（n=429）16.6（14.818.5）13.0（12.216.4）19.9（16.622.9）18.5（16.520.3）85（8188）16.8（14.818.5）-HR（95%CI）0.7（0.580.85）0.69（0.530.92）0.69（0.530.89）0.68（0.560.83）-0.75（0.580.98）P值0.001-0.001-0.03表1MARIPOSA研究的主要疗效结果安全性方面，除腹泻外，A+L 组的 EGFR 和MET相关不良事件（adverse events，AEs）发生率高于奥希替尼组。10%的A+L组患者和3%的奥希替尼组患者发生了导致所有药物停药的治疗相关不良事件（treatmentrelated AEs，TRAE）。A+L组导致给药中断、剂量减少或停药的治疗后出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）发生率高于奥希替尼组。但两组中导致死亡的 TEAE比例相似，分别为 8%vs.7%。静脉血栓栓塞（venous thrombosis embolism，VTE）是值得关注的不良事件，A+L组37%的患者和奥希替尼组9%的患者发生了VTE事件，多为12级，且大多数VTE发生在A+L组治疗开始的4个月内，并通过抗凝治疗得到了有效控制。此外，两组的间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）发生率较低且相似（约3%），见表2。7结论相较于奥希替尼，amivantamab 联合 lazertinib作为一线治疗显著改善EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS，显著降低30%的疾病进展或死亡风险，并且无论患者是否伴脑转移均获益；反应作用更持久，DoR 延长 9 个月；中期 OS 具有获益趋势。Amivantamab 联合 lazertinib 的 EGFR 和 MET 相关不良反应和深静脉血栓发生率较高，多数为 12级。因治疗相关不良反应而中断治疗的情况较少，有望成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 新的一线标准治疗。分组所有AEsEGFR相关TEAEs甲沟炎皮疹腹泻口腔炎MET相关TEAEs低蛋白血症外周水肿其他TEAEs深静脉血栓间质性肺病/肺炎贫血食欲下降恶心便秘A+L组（n=421）所有程度100%68%61%29%29%48%36%37%3%23%25%21%29%3级75%11%15%2%1%5%2%11%-4%1%1%0奥希替尼组（n=428）所有程度99%28.5%31%45%21.2%6%6%9%3%22%17%13.2%13%3级43%0.5%1%1%0.2%003.7%-2%1%0.2%0表2MARIPOSA研究的不良反应228评论近年来，肺癌领域抗肿瘤药物发展快速，2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for MedicalOncology，ESMO）大会发布了多项肺癌领域重磅研究成果，为探索初治或经治晚期NSCLC患者治疗策略提供了重要思路和启示。本文针对具有改变EGFR 敏感突变晚期NSCLC 一线治疗的临床指南影响力的主要研究（MARIPOSA研究）进行介绍及讨论。8.1三代三代 EGFRTKI 不可避免出现耐药不可避免出现耐药，导致疾导致疾病进展病进展NSCLC作为肺癌最常见的病理类型，EGFR基因突变是NSCLC发生的最常见的驱动基因突变，在欧美NSCLC患者中发生率为10%20%1，但在亚洲 NSCLC 患者中则高达 50%2。EGFR 常见的敏感基因突变包含第 19 外显子非移码缺失突变（EGFR exon 19 deletion，19del）和 21 外 显 子 的L858R错义突变。以EGFRTKI为代表的靶向治疗不断革新 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的治疗格局。首个三代EGFRTKI奥希替尼（FLAURA研究）显著延长未经治疗的EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的PFS和OS34，成为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中 国 临 床 肿 瘤 学 会（Chinese Society of ClinicalOncology，CSCO）指南推荐此类患者的一线优选方案。尽管奥希替尼疗效显著，但耐药不可避免地出现，并导致疾病进展。除了EGFR依赖性耐药机制外，间质表皮转化因子（cellularmesenchymal toepithelial transition factor，cMET）受体的改变也是常见的耐药途径5。EGFR和cMET下游的信号通路之间存在交叉，使得cMET能够绕过EGFR而激活下游的级联反应，介导肿瘤对 EGFRTKI 耐药6。奥希替尼耐药机制复杂，除外对后线治疗方案的不断探索，更优的一线治疗药物研发也取得重大突破。8.2创新联合方案延缓耐药发生创新联合方案延缓耐药发生，改善患者治疗改善患者治疗结局结局Amivantamab 是一种双特异性EGFR和cMET的单克隆抗体，可靶向结合EGFR受体和cMET受体胞外结构，对大多数的EGFR和cMET变异都有抑制效果78。此外，amivantamab具有免疫细胞导向活性，通过Fc段介导的ADCC/ADCP作用激活免疫系统，发挥其肿瘤杀伤作用8。早期临床研究数据表明，创新治疗方案 amivantamab 联合三代EGFRTKI（lazertinib）可以延缓携带 EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者EGFRTKI耐药的发生并改善治疗结局9。后续开展国际多中心、随机对照期临床研究MARIPOSA 研究（NCT04487080），探索amivantamab联合lazertinib对比奥希替尼单药一 线 治 疗 EGFR 敏 感 突 变 局 部 晚 期 或 转 移 性NSCLC的疗效和安全性10。本次ESMO 2023大会上发布了MARIPOSA研究的初次分析结果。研究设计：本研究采取三臂设计，入组受试者按 2 2 1 比例分为 amivantamab 联合 lazertinib 组（A+L 组）、奥希替尼组和 lazertinib 组，lazertinib 单药治疗组可以更好的评估amivantamab在联合治疗组的贡献。评价指标中，研究主要终点为经盲态独立中心评估（BICR）的 A+L 组与奥希替尼组的PFS，次 要 终 点 包 括 OS、客 观 缓 解 率（objectiveresponse rate，ORR）、缓 解 持 续 时 间（duration ofresponse，DoR）、下一次后续治疗的 PFS（PFS afterfirst subsequent therapy，PFS2）和安全性等。和既往同类的期临床试验设计不同，MARIPOSA 研究对所有患者进行了更高频次的随访 前 30 个月每 8 周进行 1 次评估，之后每 12 周进行 1 次评估，直 至 BICR（CT 或 MRI）评 估 的 疾 病 进 展（progression disease，PD）。值得注意的是：本研究对患者也进行了连续、更频繁的脑部影像学检查（对基线有脑转移病史的患者：在前 30 个月内每 8 周进行 1 次脑部 MRI，如有 MRI 禁忌症，则进行 CT 检查。之后每 12 周进行 1 次，直至 BICR 评估的 PD），如此高频次的随访和脑部影像学检查更易检出早期进展的发生，从而可能导致 PFS 缩短10。基线特征与疗效分析：研究共纳入1 074例患者，其 中 A+L 组 429 例，奥 希 替 尼 组 429 例，lazertinib组216例，基线特征平衡。入组患者的中位年龄为63岁，62%为女性，59%为亚洲人，41%有脑转移史。中位随访 22.0 个月，基于 BICR 评估，A+L组中位PFS达23.7个月，相较于奥希替尼组延长 7.1 个月，降低疾病进展或死亡风险 30%（23.7vs.16.6个月，HR=0.70；95%CI 0.580.85；P0.001）。如果删失仅有CNS进展的首次进展，则A+L组中位PFS达27.5个月，相较于奥希替尼组延长9.0个月，降低疾病进展及死亡风险32%（27.5 vs.18.5个月，HR=0.68；95%CI 0.560.83；P0.001）。对于预后较差的既往有 CNS 转移史患者，A+L 组降低了谢聪颖，等.Amivantamab联合lazertinib一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC：评MARIPOSA研究23循证医学2024年第24卷第1期31%的疾病进展及死亡风险，中位 PFS 延长至18.3 个 月（18.3 vs.13.0 个 月，HR=0.69；95%CI0.530.92；P0.001）。虽然两组的ORR 相当（86%vs.85%），但在确认缓解的患者中，A+L组中位DoR长达25.8个月，相较于奥希替尼组延长 9.0 个月（25.8 vs.16.8个月）。此外，早期 PFS2 数据显示，与奥希替尼相比，A+L组患者二次疾病进展或死亡风 险 降 低 了 25%（HR=0.75；95%CI 0.580.98）。目前，OS数据尚未成熟，但根据中期OS分析结果发现两组的生存曲线较早分开，且随时间推移逐渐打开，与奥希替尼组相比，A+L 组初步展示出OS 有 获 益 趋 势（HR=0.80；95%CI 0.611.05；P=0.11）。同时，本研究中lazertinib 单药治疗与奥希替尼相比也显示出有意义的临床疗效（中位PFS：18.5 vs.16.6 个月）10。安全性分析：A+L 组安全性与既往报道相一致，大多治疗期间不良事件（treatmentemergencyadverse events，TEAEs）为12级，3级TEAEs发生率高于奥希替尼组（75%vs.43%）。因治疗相关不良事件（treatmentrelated adverse events，TRAEs）而中断治疗的情况很少，两组分别为10%和3%。A+L组的大多数3 级 TEAEs 和 amivantamab 单药的EGFR抑制和cMET抑制相关，常见的3级TEAEs类型包括皮疹（15%）、甲沟炎（11%）、痤疮（8%）、输液相关反应（infusionrelated reaction，IRR）（6%）等。A+L 组 37%的患者和奥希替尼组 9%的患者 发 生 了 任 何 级 别 的 静 脉 血 栓 栓 塞（venousthromboembolism，VTEs）10。随后，在 2023 年 ESMO Asia 大会上本研究进一 步 公 布 了 MARIPOSA 亚 洲 人 群 亚 组 分 析 结果，研究数据表明亚洲队列与总体人群的结果一致，但 A+L 组相较于奥希替尼，降低了 35%亚裔 晚 期 敏 感 突 变 NSCLC 疾 病 复 发/死 亡 风 险（27.5 vs.18.3 个 月，HR=0.65；95%CI 0.500.83；P0.001），在 数 值 上 高 于 总 体 分 析 人 群 获益11。亚 洲 患 者 的 不 良 事 件 发 生 率 与MARIPOSA 总体人群相似11。8.3研究设计科学严谨研究设计科学严谨，成果具有临床参考价成果具有临床参考价值值，期待后续更多亚组分析期待后续更多亚组分析合理的药物联用被认为是提高疗效和延缓耐药手段之一。本研究选择的联合治疗药物均已有初 步 的 临 床 研 究 数 据 支 持，三 代 EGFR TKIlazertinib，其在关键期 LASER301 研究中展现出了显著的 PFS 获益以及良好的安全性，而且在合并 CNS 转移的患者中也显示出优异的抗肿瘤 活 性12。Amivantamab 药 物 是 一 种 新 型 的EGFR/cMET双靶点抗体，于2021年5月经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速审批上市，用于经含铂化疗后进展的EGFR外显子20插入突变阳性且含铂化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC。CHRYSALIS研究结果显示amivantamab与三代EGFRTKI联合应用的治疗效果有显著的协同作用9。所以在本研究中，选择amivantamab 联合lazertinib 作为携带EGFR 突变的晚期 NSCLC 的一线治疗方式。除了联合药物的选择，本研究是在全球范围展开的随机、多中心、期临床试验（n=1 074），范围广、样本量大。Amivantamab 联合lazertinib 组采用开放标签，奥希替尼组和 lazertinib 组是双盲法，且疗效评估采用BICR阅片的方式，通过高频率的随访和连续的脑部核磁共振影响评估更早的发现PFS事件。同时，本研究采用三臂设计，lazertinib单药治疗组可以更好的评估amivantamab在联合治疗组的贡献。总体上，本试验设计合理、严谨，数据结果真实可靠，属于高质量的随机对照临床研究。从临床价值方面来分析，MARIPOSA研究结果令人鼓舞，相比于EGFRTKI单药，amivantamab 联合lazertinib方案可进一步提升患者PFS、DoR，并具有OS获益趋势10。在安全性方面，联合治疗不可避免地带来毒性的增加，而大多AEs为12级，且主要发生在治疗早期，可通过提前干预进行管理。IRR 几乎只发生在第一次给药时，C1D1/2 后IRR发生率显著下降，对后续治疗影响甚微。联合用药时皮肤毒副作用更常见，如甲沟炎和皮疹，皮疹通常在治疗的前4周内发生，建议根据不同分级采取对应处理措施。VTE是特别关注的AE，多为12 级，主要发生在 amivantamab 联合 lazertinib 治疗开始后4个月内，可通过VTE风险评估、预防性抗凝治疗等进行管理10。MARIPOSA、MARIPOSA 2、CHRYSALIS 和PAPILLON研究让我们看到了EGFR/cMET双特异性抗体的研发在EGFR突变NSCLC患者一线及后线治疗中的优势，为EGFR驱动基因突变患者提供了新的治疗选择。与此同时，由于NSCLC的疾病复杂性以及诊疗全程管理，未来应进一步探索联合治疗方案的耐药机制与不同患者人群的疗效及安全性特点，以优化不同患者群体的治疗策略，更好地管理和预防潜在的不良反应。24总体而言，本研究结果证实了 amivantamab联合 lazertinib 方案的有效性和安全性，未来这一“无化疗”（chemofree）方案有望成为携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC新的一线标准治疗。同时本研究也为EGFR突变NSCLC精准化、个体化治疗方案的制定提供新的循证医学证据。参考文献1DANGELO S P，PIETANZA M C，JOHNSON M L，et al.Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumorspecimensfrommenandcigarettesmokerswithlungadenocarcinomasJ.J Clin Oncol，2011，29（15）：2066-2070.2SHI Y，AU J S，THONGPRASERT S，et al.A prospective，molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asianpatientswithadvancednon 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