儿童原发性免疫性血小板减少症的慢性病程预测分析.pdf

：综述儿童原发性免疫性血小板减少症的慢性病程预测分析史美龄周敏作者单位：成都，成都市电子科技大学医学院附属妇女儿童医院成都市妇女儿童中心医院儿童血液肿瘤科通讯作者：周敏，：【摘要】原发性免疫性血小板减少症（）是儿童最常见的出血性疾病，大多数预后良好，但约有 患儿病程演变为慢性。该病预后目前仍然难以预测，在疾病初期寻找可以预测疾病慢性化的相关因素和指标，对于早期识别病程发展、避免过度治疗、优化管理、提高患儿及家属生活质量有重要意义。本文就儿童 慢性化的相关影响和预测指标做一综述。【关键词】原发性免疫性血小板减少症；儿童；慢性；预后因素原发性免疫性血小板减少症（，）是一种良性、自限性自身免疫性疾病，因血小板破坏增加、生成障碍导致独立性血小板（，）减少，发病率约为 万。根据病程可分为病程 个月的新诊断 （，），病程 个月的持 续 性 （，）和病程 个月的慢性 （，）。儿童多为急性起病，约 会在发病后数周至数月自发缓解，但仍有 可能病程迁延发展至持续性或慢性 。是排他性诊断，近年来随着基因检测技术的发展，有 的儿童 最终确诊为遗传性血小板减少症 。还有些因基础免疫失调继发的血小板减少症在早期临床表现及实验室检测并无显著特异性，如自身免疫性疾病 。治疗无效或疗效反复的患儿应动态评估，以明确是否仍诊断为 。虽然不易发生威胁生命的出血事件，但血小板减少、出血的恐惧、对疾病预后的担心、反复就诊等问题严重影响了患儿和父母的生活质量及社会活动 。目前儿童 慢性化预测指标尚不明确，本文通过检索 、中国知网（）、万方数据库、外文医学信息检索平台、维普数据库、中国生物医学文献检索数据库自 年至 年 相 关 文 献，以“”“”“”“”“”“”“”“”和“血小板减少”“慢性”“免疫”“原发”“特发”“儿童”“预测”“治疗”为关键词进行筛选，并加“”“”“遗传性”“继发性”，就儿童 预后的相关影响因素及预测指标进行综述。临床相关因素 初诊年龄初诊年龄是影响儿童 慢性化的重要因素，初诊时年龄越大可能慢性化发生率越高。关于预测慢性化阈值年龄，不同的研究结论有所不 同。国 际 协 作 组（，）对 名儿童 与 名成人患者进行比较，结果显示在 个月时慢性率分别为 ；其中儿童组分析发现：年龄越大组（岁）慢性率显著增高 。等 研究提出 岁和岁的 儿童分别有 和 进展为慢性。一项包括 项研究的 分析中，有 项研究得出年龄 岁更易发展为慢性（，），另外项研究认为岁更高危（，）。等 研究发现 岁组、岁组、岁组、岁组慢性化发生率分别为 、，婴儿组慢性率最低，年龄越大慢性化风险越高。更多的文章也认为 岁可能是 最显著的预测因素之一 。尽管各项研究中慢性预测年龄变异较大，但大多认为大于 岁可作为阈值。根据世界卫生组织的定义，岁即为青春期的开始，慢性化的发生可能与青春期儿童生中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，理及免疫状态的变化相关，尚需进一步研究证实。性别女性是儿童 的高危因素。一项关于儿童 慢性化的 分析显示女性患者比例明显高于男性（，）。等 关于 儿童的研究分析中，名女孩和 名男孩慢性发生率分别为 和 ，女性慢性比例显著高于男性。等 研究发现在小于 岁组儿童患者中，女孩慢性化的风险更高（，）。另有研究显示女性较男性更易进展为 ，女性存在更高潜在系统性红斑狼疮及相关免疫病理表现（，）发生风险 。但个别研究认为性别与 病程无关 。隐匿病程隐匿病程是指 确诊前存在出血症状或血小板减少持续超过 周。大多数研究显示隐匿病程可能是慢性 的危险因素 ，。等 分析发现起病隐匿的 患儿疾病慢 性 率 显 著 增 高（，）。等 分析 名 儿童，隐匿起病组发生慢性化的比例远高于非隐匿组（）。故需重视初诊时起病隐匿的患儿，并长期追踪随访，规范管理。前驱感染及疫苗接种前驱感染是指诊断 前 周内出现的任何特定感染。无前驱感染或疫苗接种可能有更高的 发生风险 。一项研究认为在 发病前无近期感染及疫苗接种与慢性病程发生显著相关（，）。有研究发现新型冠状病毒疫苗（）接种可能导致存在慢性基础疾病的中老年人群出现血小板减少，并且使 患者 明显下降和 或发生新的出血 。儿童 尚无相关报道及证据。初诊时出血表现皮肤粘膜出血通常是儿童 就诊的主要原因，使患儿和家属产生严重的心理负担。初诊时出血明显可能是 预后良好因素。研究显示 发生率儿童明显低于成人（），而出血率儿童却显著高于成人（）。在 一 项 前 瞻 性 的 研 究 中，等 分析 名 儿童，初诊时无 轻微出血组与重度出血组的慢性发生率分别为 和 。另有一项研究报道 患儿皮肤出血显著高于慢性（），且认为与仅有瘀点表现比较，同时出现瘀点、紫癜及瘀发生慢性疾病的风险较低 。然而，临床上严重出血的 患儿通常进行了积极治疗干预，在一定程度上可能有利于疾病早期恢复。对于出血程度重的儿童患者，治疗因素是否影响疾病的预后，还需进一步探讨。实验室指标 初诊血小板数量与平均血小板体积初诊时的高 计数更有可能进展为慢性，但慢性化的血小板阈值尚存争议。一项 分析显示初诊时 易演变为慢性病程，也有研究将 定义为阈值 。等 分组比较 儿童数据，发现初诊时 组最终发展为慢性的比例显著高于初（）组、组的 患儿（）。而另一项研究报道 和 在慢性化患儿比例分别为 和 ，认为 可以预测疾病的慢性化 。初诊平均血小板体积（，）增大也被认为是一个可能预测 慢性化的因素。有研究提出随着血小板数量和抗原蛋白数量增加，且由于血小板过度破坏而引起一种补偿机制使血小板体积增大，更大的血小板表面有更多的暴露抗原，导致自身免疫反应增强，这可能是 慢性化的机制之一 。等 研究报道初始 值大于 可作为 慢性发生的预测因子。另一项研究也同样发现 患儿 显著升高 。但初诊患儿 数量明显低下，难以测出，故 参考价值需进一步探讨研究。抗核抗体与抗甲状腺抗体单纯抗核抗体（，）阳性（滴度 ），而其他风湿免疫性疾病相关自身抗体均阴性，无系统性红斑狼疮的其他症状和体征，更有可能发展为 。年 国际共识报告中提出，约 的成人和 的儿童 出现 阳性，这类患者可能易慢性化 。其他报道也有类似结论 。还有一项研究分析慢性 患儿特征显示，部分 存在相关生物 表 现，以 抗 核 抗 体（，）阳性及抗甲状腺抗体（，）阳性常见，而生物学 与后期诊断系统性红斑狼疮和使用二线治疗显著相关 。患者可能出现自身免疫性抗体阳性，比如抗甲状腺球蛋白抗体（，）和 抗 甲 状 腺 过 氧 化 物 酶 抗 体（中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，）。有研究表明 儿童的 （和 ）阳性率显著高于普通健康儿童（）。但是 阳性与后续自身免疫性甲状腺炎的发展或慢性 病程间无直接相关性。在一项前瞻性的病例对照研究显示 阳性的 患儿在发病时血小板计数更低，更易复发，更容易发展为 ，更需要免疫抑制治疗 。而 等 研究中几乎所有 患儿体内的 水平都表现为随时间延长而逐渐降低，故认为不能以其水平判断慢性化的发生。初诊时外周血淋巴细胞计数在儿童时期，外周 血 淋 巴 细 胞 计 数（，）会随年龄变化而变化。由于各个中心纳入患儿的年龄构成比不同，可能导致 界值差异。尽管如此，目前大部分研究结果显示，初诊时 降低会增加 的发生风险。等 研究认为，当 是慢性 的独立预测因素。还有研究发现初诊时 比高 更易 进 入 慢 性 化 病 程（）。等 研究报道 是儿童发生 一个强有力的预测因子，其敏感度及特异性分别为 和 。辅助性 细胞 调节性 细胞从 分化的辅助性 淋巴细胞 （，）会促进慢性炎症的发展，诱发自身免疫性疾病。调节性 细胞（，）调节机体免疫稳态，预防自身免疫性疾病发展。的平衡调控在 疾病发展过程中起着重要作用。等 研究显示 存在 细胞的减少和 或功能失调，导致免疫耐受丧失，致使疾病的启动或持续，治疗后随着血小板数量增加 数量可恢复正常。等 研究报道 可作为 发展的预测指标，随着 比值增高，慢性概率升高。有研究认为外周血 细胞亚群克隆扩增细胞（终末分化效应记忆 细胞，）可与体内血小板聚合，释放介质可引起血小板的活化和凋亡，这种 细胞介导的非抗体依赖的血小板破坏使得 更容易进展为慢性 。长链非编码 生长停滞特异性转录因子（）和干扰素基因反义 （）都是长链非编码 （），与糖皮质激素抵抗有关，可以增强干扰素 转录。有研究报道 低水平（）和 相关转录因子（）升高（）可能作为预测儿童 病程及预后的标志物 。等 研究显示 和 与治疗后的 呈负相关，认为 和 可作为儿童 预后的遗传标志物，精确预测疾病进展。基因多态性在 患儿中，抗血小板自身抗体通过携带 受体（）的吞噬细胞介导血小板清除，有研究认为 基因多态性与 的病程之间存在相关性。等 对 组和观察等待组治疗的两组患儿的等位基因进行比较，含有 （）基因型的患者早期完全缓解率高，而少数同源表达 基因型的患者对 缺乏反应。另一项研究显示 发生与 （拷贝数区 ）的联合缺失相关，基因中的 缺失不仅易导致慢性 的发生，且这部分患者对丙种球蛋白的反应率也明显降低，故 病程受到 基因多态性的影响 。还有其他基因如 和 与慢性 有关的报道 。其它指标 等 研究发现与慢性 患者相比，血清中有 种凋亡标志物（、）在非慢性患者的表达明显增加，结合其他预测因子可能有助于预后的评估，未来需进一扩展对这些标志物的认识。等 研究提出热休克蛋白（）参与了儿童 的发展，慢性患儿血清 水平明显高于急性。治疗相关因素 糖皮质激素糖皮质激素是儿童 一线治疗常用选择。关于激素治疗与病程的关系，一项相关 分析提出初诊激素治疗与疾病慢性化无显著相关 。李蓉蔚等 研究发现：激素组、组和激素联合 组缓解率分别为 、，认为 的治疗预后与激素无明显关系，但可能从包含 的治疗方案中获益。免疫球蛋白免疫球蛋白通过封闭单核巨噬细胞血小板 受体、阻断抗体依赖细胞毒作用从而提升血小板水平。有研究提出静脉注射免疫球蛋白治疗可能对疾病的发展有明显的保护作用 。另一项随机对照研究则有不同结论，通过比较 患儿 治疗或仅观察等待，发现 组和观察中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，组慢性发生率分别为 和 ，初诊时 治疗并不能降低 慢性病程的发生 。一线治疗联合 等 的 分析认为：糖皮质激素联合 治疗方案可能有更高的慢 性 发 生 风 险（，）。等 研究有不同意见，在采用观察等待、糖皮质激素及糖皮质激素联合 四个不同治疗组中，缓解率分别为 、和 ，联合治疗缓解率更高，可能改变疾病结局。近期一项前瞻性研究显示 使用前给予 剂激素比仅 治疗能更快增加 数量，且可能减少 相关副作用发生 。但是目前尚无研究证明 反应速度与病程相关。观察等待轻微出血 患者可采取等待观察而非药物治疗 。观察管理与使用任何药物治疗与慢 性 化 的 发 生 无 明 显 关 系 。、等 ，研究也显示病初接受不同的一线治疗对病程发展无明显影响。综上所述，儿童 慢性化的预测因素及指标较复杂，包括发病年龄、性别、初诊时出血情况、初诊病程、前驱感染及疫苗接种、初诊 数量、计数等。、基因多态性、初诊治疗方式是否与预后有关，目前国内外研究存在不同意见。发病机制及预后转归涉及多方面，期待更多的免疫、基因等研究，进一步指导临床早期判断并改善预后。参 考 文 献 ，：，：，：，：，：马静瑶，张蕊，马洁，等 在儿童慢性血小板减少症病例中寻找遗传性血小板减少症的单中心临床分析 中华实用儿科临床杂志，：，：，：周敏，徐倩 儿童免疫性血小板减少症生活质量 中华实用儿科临床，：，：，：，：，：，（），：，?，爧 ，：，爧 ：，：，：，：，：，：，：，：，？，：爦，?，爦，：，：，中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，？，：，：，：，：，：，：，：，：，：，（）（），：，：，：，：，：，：，：李蓉蔚，付荣凤，陈云飞，等 原发免疫性血小板减少症住院患儿临床分析 中国实验血液学，：，：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：刘英）（上接第 页），：，：，：，：，：，（）：高禄化，彭梅娟，聂青和，等 肝移植术后人类微小病毒 感染致骨髓抑制 例报告 临床肝胆病杂志，：熊睿，丁利民，柳祝菁，等 肾移植后细小病毒 感染所致贫血的诊疗策略 实用器官移植电子杂志，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：张传仓）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，