三氯叔丁醇制备工艺研究模板.doc

第一章 概述
三氯叔丁醇别名氯丁醇，本品为白色结晶；有微似樟脑特臭；易挥发。本品在乙醇、三氯甲烷、乙醚或挥发油中易溶，在水中微溶解。本品在碱性溶液中不稳定,在酸性溶液中较稳定。通常作为一个医药中间体，是一个高效防腐剂，广泛用于医药、食品、化妆品等领域。本品有杀灭细菌和真菌活性,常见0.5%溶液在注射剂、滴眼剂及化妆品中作防腐剂。用5%-10%软膏或1%-2%撒粉诊疗皮肤瘙痒及其它皮肤刺激性疾患。口服还被用作镇静剂和局部止痛剂。1%液体石蜡液用于诊疗鼻炎。
去氨加压素注射液属于肽类药品，不能经过最终高温灭菌，所以在生产中确保无菌过程控制显得尤为关键。三氯叔丁醇作为一个抑菌剂，可应用于注射液配方中。然而，因为中国三氯叔丁醇仅有质量标准，没有同意文号，三氯叔丁醇在制剂中应用是受限制，中国药典对注射剂附加剂提出要求：“所用附加剂应不影响药品疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引发毒性或过分刺激”。但据文件报道[1]，三氯叔丁醇有以下副作用：1、心血管毒性，可使血压急剧下降；2、神经系统毒性：抽搐、意识丧失、呼吸抑制等；3、严重过敏反应。所以，如能做到制剂中不加三氯叔丁醇对于保障临床使用安全性含有举足轻重作用。但中国外同类去氨加压素制剂因工艺原因，均不得添加0.5%三氯叔丁醇作为防腐剂。
三氯叔丁醇应用受到严格限制，只有在严格监管和正规地方才能放心使用。比如含少许三氯叔丁醇消痔灵注射液，关键用于痔诊疗，但应用不妥可致急性中毒。病例：患者女．32岁。2月12日于某私人诊所接收右颊部血管痣局部注射消痔灵注射液10ml，以后并无显著不适。7d后再次局部注射消痔灵注射液15 ml，随即觉头晕、胸闷，伴恶心、呕吐，且症状连续加重，逐步出现心动过速，血压降低，呼吸窘迫，呕少许鲜血。当晚患者就诊于某医院诊疗为药品中毒、多器官功效障碍综合征。予抗过敏、补液、抗感染、气管插管、呼吸机辅助呼吸等诊疗，症状无显著改善。随即，患者转至军事医学院科学隶属医院全军中毒救治专科中心病房诊治。医院院诊疗为三氯叔丁醇中毒，多器官功效障碍综合征(急性心力衰竭、休克、急性呼吸窘迫综合征、应激性溃疡)。
由此可见，三氯叔丁醇即使用处多，不过弊病也不少，若方法或剂量不对，也有可能引发急性中毒，这告诫医务工作者要严格根据药品说明书适应证、给药路径及剂量应用消痔灵注射液，以降低药品对患者可能造成伤害。
本文讨论内容是怎样提升三氯叔丁醇产率。合成三氯叔丁醇原料为氯仿（chloroform）和丙酮（acetone,），氢氧化钾（potassium hydroxide）为催化剂，还需要部分冰水混合物，方便控制反应温度。因为影响产率原因有很多，如反应温度、反应时间、原料配比、催化剂用量等，而且最终产物好坏和纯度等，全部是反应过程中要充足考虑原因。
三氯叔丁醇合成是一个比较简单反应，而且现在反应过程和结果全部比较成熟。所以，现在相关三氯叔丁醇制备文件已经极少，现在作者找到最新文件是1983年M. Saljoughian, A. Raisi, E. Alipour, and S. Afshar等发表一篇文件，和部分更早文件片段。 不过在这些文件报道中，均只从一个或两个方面去考虑其对产率影响。所以，本文参考她们思绪，提出自己想法，分别从反应温度对产率影响、反应物配比对产率影响、反应时间对产率影响和反应碱度（或催化剂用量）对产率影响四个方面探究产率最高是各个反应条件。

第二章 试验
试验药品：氯仿（chloroform）、丙酮（acetone,）、氢氧化钾（potassium hydroxide）
试验仪器：电热套、三口烧瓶、温度计、搅拌器、烧杯、布氏漏斗、冷凝管等。
纯氯仿：bp=61.7℃、mp=—63.5℃、nd20=1.4459、d420=1.4832
因为一般氯仿中含有19%乙醇，这是为了预防氯仿分解为有毒光气，作为稳定剂加到氯仿中。不过，我们使用时候必需先将其除去。通常有两种方法能够达成试验要求：
为除去乙醇，可将氯仿和为其体积二分之一水在分液漏斗中震荡数次，然后分出下层氯仿，在用无水CaCl2或K2CO3干燥；
将氯和少许浓H2SO4一起振摇数次，每500ml氯仿使用约25ml浓H2SO4，分去酸层后用水洗涤，干燥后再蒸馏。
一般氯仿在除去乙醇后要注意是，氯仿必需保留在棕色瓶子里，并放入柜中，以避免阳光直射，造成分解产生光气。
纯丙酮：bp=56.48℃、mp=—94.0℃、nd20=1.3588、d420=0.7899
一般丙酮中常含有少许水及甲醇、乙醛等还原性杂质，纯化方法通常为：在500ml丙酮中加入2~3gKMnO4，并加热回流，以除去还原性杂质，若紫色很快消失，则需再加入少许KMnO4继续回流，直至紫色不再消失，蒸出丙酮，然后用无水K2CO3 或无水CaCO3干燥，最终蒸馏搜集56~57℃馏分。
将要讨论四个原因：反应温度、反应物配比、反应时间、催化剂用量四个变量定三变一，探究最好反应条件。
反应方程式：

图1 反应方程式
整个反应过程中，一直保持氯仿和丙酮体积之和为50ml，其摩尔百分比根据其各自密度和质量分数换算成体积比，然后按百分比加入。
结果检测：用产品红外光谱图对照样品红外光谱图，看所得产品是否为目标产物。

2.1 反应温度对产率影响
将氯仿（CHCl3）和丙酮（C2H6CO）按体积比为6ml：44ml百分比加入反应容器中，将温度冷却至一定温度，边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度不能过高，催化剂加入完成后连续搅拌2h，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。（理论产量12.93g）
对于此连续试验，只需将每次反应温度控制在不一样范围即可，其它反应步骤全部一样。

表1 反应温度对产率影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
KOH（g）
温度（℃）
产量（g）
产率（%）
1
44
6
1.01
0
6.7
51.82
2
44
6
1.00
2
5.63
43.54
3
44
6
1.00
5
5.28
40.84
4
44
6
1.01
8
4.32
33.41
5
44
6
1.01
10
4.17
32.25
6
44
6
1.00
12
3.77
29.16

图2 反应温度对产率影响

由上述表中数据和图中信息可见，反应产率是伴随温度升高而降低。据分析，这可能是因为此反应是一个放热反应，温度降低，对反应向着正方向进行有利，所以产率随温度升高而降低。因为温度对产率影响很大，所以由图还能够预见，若反应温度更低，产率应该还能够更高。在本试验条件许可情况下，0℃时产率是最高。因为试验条件所限，在反应过程中无法达成稳定维持更低温度，所以本试验未探索出来，不过依据查阅文件记载，更适合反应温度是5℃[]。
本试验条件下最低反应温度是0℃，在各条件下产率达成了51.8%。

2.2 反应物摩尔比对产率影响
将氯仿（CHCl3）和丙酮（C2H6CO）按计算好各体积百分比加入反应容器中，将温度冷却至一定温度，边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度维持在0℃，催化剂加入完成后连续搅拌2h，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。
本系列试验关键目标是探究反应物丙酮和氯仿摩尔比对产率影响。在将反应物加入反应容器过程中，我们只知道各反应物相对分子量和密度，而我们计量工具是量筒和移液管，所以，首先要将相对分子量和密度数据换算成体积百分比。因为反应过程中控制整个反应物总体积是50ml，所以，计算各摩尔比数据以下表：

表2 反应物摩尔比对产率影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
摩尔比
KOH（g）
温度（℃）
理论产量（g）
实际产量
（g）
产率（%）
1
23
27
1:1
1.01
0
57.63
5.30
9.20
2
15
35
1:2
1.01
0
37.58
2.17
5.77
3
32
18
2:1
1.01
0
38.99
6.18
15.93
4
39
11
4:1
1.01
0
23.71
5.77
24.34
5
42
8
6:1
1.00
0
17.24
7.06
40.95
6
44
6
8:1
1.01
0
12.93
6.70
51.82
7
43
5
10:1
1.01
0
10.78
4.28
39.70
8
46
4
12:1
1.00
0
8.62
8.62
34.11

图3 反应物摩尔比对产率影响

由上述表格和图片所述内容能够轻易发觉，丙酮对氯仿摩尔比对产率影响很大。伴随丙酮对氯仿摩尔比不停升高，反应产率是不停升高，不过在摩尔比为8:1时候，产率达成最高峰，为51.82%。然后，伴随丙酮百分比继续升高，产率有所下降。即使从反应方程式来看，参与实际反应反应物丙酮和氯仿百分比确实是1:1，但实际情况确实若百分比仅为1:1话，则其产率是很低，反倒是伴随丙酮量不停过量，产率则不停提升。这说明丙酮过量，即反应物过量，有利于反应向正方向进行，而且过多丙酮存在对产物没影响。
2.3 反应时间对反应产率影响
在有机反应中，反应时间控制对反应结果有着至关关键影响。而且，有机反应本身需要时间就比较多，不过又不能过头，不然大量副反应对产物影响很不利。总来说，就是若反应时间太短，则反应还没发生完全，这么既大量浪费了原材料，又只能得到很低产率；若反应时间过长，则很轻易发生大量副反应，一样得不到想要结果。所以，反应时间对产率影响一样是本试验关注关键原因之一。
根据下表中配方，将氯仿（CHCl3）和丙酮（C2H6CO）按计算好各体积百分比连续加入六组（也能够分成好几批来做）反应容器中，将全部温度均冷却至一定温度，边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度维持在0℃，催化剂加入后继续搅拌，并根据表格中各个时间反应完成，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。

表3 反应时间对产率影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
KOH
（g）
温度（℃）
时间（h）
产量（g）
产率（%）
1
44
6
1.00
0
1
2.50
19.33
2
44
6
1.01
0
1.5
4.80
37.12
3
44
6
1.01
0
2
6.70
51.82
4
44
6
1.01
0
2.5
6.32
48.87
5
44
6
1.01
0
3
6.23
48.18
6
44
6
1.00
0
3.5
5.50
42.54

图4 反应时间对产率影响

由上述表格和图片中信息能够清楚看到，在其它条件相同时候，反应时间对产率有很大影响，甚至在开始反应很快一段时间内，几乎得不到产物。反应时间对产率影响表现为一条有顶点曲线，从1.5h开始，产率达成37%左右，然后有一个很快增加时间段，当反应时间达成2h时候，达成了最高51.8%，其反应物产率在半个小时内增加了15%左右。不过从反应开始2h以后，其产率就开始逐步下降了。
分析其中原因，反应开始一段时间内，反应速率较慢，而且产物极少，在分离提纯过程中损失也相对较大，所以测得产率很低。当反应时间超出最好反应时间两小时以后，副反应发生超出了主反应，产率开始下降，且反应时间越长，副反应越厉害，产率越低。

2.4 氢氧化钾（KOH）用量对产率影响
在本试验中，采取氢氧化钾（KOH）做催化剂。首先，催化剂作为一个本身不参与反应物质，它们在反应中作用就是降低反应物活化能，使反应更轻易发生。即使从催化剂本身意义上讲，它并不能影响反应平衡，即氢氧化钾并不能影响反应产率，不过氢氧化钾同时是一个强碱，它能影响反应溶液PH值，PH值则能够较大影响反应最终产率，即氢氧化钾能够影响反应最终产率。所以，本文对催化剂（或说碱度调整剂）氢氧化钾（KOH）用量必需做一个具体讨论。
根据下表中配方，将氯仿（CHCl3）和丙酮（C2H6CO）按计算好各体积百分比连续加入五组（也能够分成好几批来做）反应容器中，将全部温度均冷却至一定温度，在各个不一样反应容器中按表给出量边搅拌边加入催化剂氢氧化钾（KOH），控制反应温度维持在0℃，催化剂加入后继续搅拌2h，反应完成，然后放料、过滤，滤液在坩埚中加热浓缩至没有蒸馏液滴出为止，停止加热，降温至25℃，加入冰水混合物中，缓慢搅拌，直至析出结晶，将结晶离心分离，滤饼用蒸馏水洗涤至无氯离子为止，在60~65℃下干燥约两小时，得到淡黄色或白色粉末。

表4 氢氧化钾用量对产率影响

丙酮（ml）
氯仿（ml）
温度（℃）
时间（h）
KOH
（g）
产量（g）
产率（%）
1
44
6
0
2
0.51
4.82
37.27
2
44
6
0
2
1.00
6.32
48.88
3
44
6
0
2
1.54
6.28
48.57
4
44
6
0
2
2.01
5.13
39.68
5
44
6
0
2
2.50
4.56
35.27

图5 氢氧化钾用量对产率影响
由上述表格和图片数据及信息能够看出，催化剂氢氧化钾用量对反应最终产率影响是很大，当氢氧化钾用量只有0.5g时候，反应产率是很低，这可能是因为此时反应溶液PH过低，影响了产物生成。当氢氧化钾增加到1.0g时候，此时产率是最高，过了1.0g这个点，产率就开始下降。当氢氧化钾用量超出1.5g以后，反应产率开始急剧下降，这是因为氢氧化钾量太多，造成反应溶液PH太高，影响了反应发生。