模型引导的药物研发技术在国内制药工业界的实践情况.pdf

综述与讲座摘要2020年，国家药品监督管理局颁布了 模型引导的药物研发技术指导原则 等技术指南，为建模与模拟技术在新药研发中的应用提供了技术指导。2022年7月，为了解国内新药研发企业在模型引导的药物研发（model-informed drugdevelopment，MIDD）方面的实践情况，药品审评中心对制药工业界在新药研发中应用MIDD的实践能力进行了问卷调查。本文主要针对收集到的企业反馈数据，分析MIDD技术在国内制药工业界的实践情况，并对当前仍存在的部分问题进行简要讨论。关键词模型引导的药物研发；调查问卷；工业界；应用实践；专业团队中图分类号：R969文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2024)05-0596-05doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.016近年来，随着国内创新药研发的增多，模型引导的药物研发（model-informed drug develop-ment，MIDD）在新药研发和监管审评中的应用越来越广泛，对于提高新药研发效率和指导决策制定等具有重要作用。2020年，国家药品监督管理局颁布了 模型引导的药物研发技术指导原则1和 群体药代动力学研究技术指导原则2，为建模与模拟技术在新药研发中的应用提供了技术指导和相应规范，此后颁布的 创新药临床药理学研究技术指导原则、生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则等多项技术指南均推荐采用MIDD相关方法开展研究3-4。除此之外，国际人用药品注册技术协调会（ICH）已于2020年正式启动MIDD指导原则议题的国际协调5-6。上述一系列监管指南的制定和发布，使得MIDD逐渐成为制药工业界新药研发中的热点技术。2022 年 7 月，为了解国内新药研发企业在MIDD方面的实践情况，药品审评中心发布了一项“关于开展模型引导的药物研发（MIDD）在新药研发企业的实践情况调研的通知”，对国内企业在新药研发中应用MIDD的实践能力进行了问卷调查7，调查内容主要包括企业在临床药理和定量药理方面的研究团队配备情况、是否已开展MIDD及其应用范围、常用的模型种类及相关软件、临床试验设计中关于建模数据的收集情况等。该项调研共收到37家新药研发企业反馈的有效调查问卷，其中包括31家国内企业和6家跨国企业。31家国内企业中，既包括上市企业（15家），也包括新兴创新药研发企业（16家）；6家跨国企业均为国际知名制药企业。本文旨在对本次调研情况进行统计，简要分析MIDD技术在国内制药工业界的实践情况。1专业研究团队配备情况定量药理学是临床药理学领域的一个分支，研究的专业性较强。31家国内制药企业中，20家企业（64.5%）配备了临床药理学研究团队，5家企业采用对外合作的方式开展临床药理学研究。关于定量药理学研究团队，共8家企业（25.8%）组建了专门的定量药理学研究团队，另有7家表示2023-12-10 收稿2024-01-25 修回李健，博士，副研究员，主要从事临床药理技术审评工作。E-mail:王骏，通信作者，博士，研究员，主要从事统计学和临床药理学技术审评和管理工作。E-mail:模型引导的药物研发技术在国内制药工业界的实践情况李 健，王玉珠，王 骏国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100076中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-2501http:/2024May;29(5):596-600596中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)正在组建团队或与相关合同研究组织或研究机构保持合作关系（图1）。6家跨国药企则均配备了临床药理学团队和定量药理学团队。U2U5U4U208)-/KFF8)-/KFU8U16 3KU7图131家国内制药企业临床药理学和定量药理学研究团队配备情况Fig.1Research teams for clinical pharmacology and pharmacometrics in 31 Chinese companies关于现阶段新药研发过程中的模型分析工作，31家国内制药企业中，7家企业（22.6%）主要由内部研究人员完成，17家企业（54.8%）主要采用外包的方式，由合同研究组织完成，另有3家企业（9.7%）委托给高校或医院等科研机构完成（图2）。6家跨国药企均有内部专业研究人员完成。尚无建模项目，2根据项目需要不同，2委托高校/医院等科研机构，3内部技术人员，7外包至CRO，17图231家国内制药企业现阶段新药研发过程中模型分析工作的研究主体Fig.2Ways for conducting modeling and simulation stud-ies in 31 Chinese companies2MIDD应用情况MIDD在新药研发中的应用涉及药物从非临床到临床的转化以及临床研究的各个阶段，相关模型通常需基于研究数据的积累不断更新，呈现“学习与确认”循环的形式。在31家国内制药企业中，19家企业（61.3%）表示已在新药研发的各个阶段开展模型分析并随着研发进程对模型进行循环更新，6家企业（19.4%）反馈根据药物研发的需要或监管要求开展模型分析，另有6家企业（19.4%）现阶段尚未开展MIDD但后续有意向（图3A）。6家跨国药企均在药物研发的各个阶段进行建模并循环更新。新药研发过程中，MIDD的应用范围较广泛。从本次问卷调查结果看，所有企业（含现阶段尚未开展MIDD但后续有意向的企业，下同）均反馈将MIDD用于临床试验剂量方案的选择，另有多数企业反馈将 MIDD 用于非临床到临床剂量外推、临床试验方案设计以及分析影响药代动力学（pharmacokinetics，PK）的内因/外因等（图3B）。在应用的模型种类方面，制药工业界最常用的模型是群体PK模型、药代动力学/药效学（phar-macokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、剂量/暴露-效应关系模型，其次是基于生理的药代597Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)动 力 学（physiologically based pharmacokinetics，PBPK）模型，另有部分企业反馈使用定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）模型或其他模型开展研究（图4A）。在专业分析软件方面，现阶段企业应用最多的是 WinNonlin 软件和 NONMEM 软件，其次为SAS、GastroPlus、R等软件（图4B）。1966193140353025201510503025201510503123301911236 K(L+0!,MIDD4LLFAOFEAOM4PK+4+FAB图3MIDD在新药研发企业的实践情况Fig.3Practice of MIDD in pharmaceutical industry in ChinaA：31家国内企业MIDD开展情况；B：37家企业反馈的MIDD应用范围。4PKFFFLPBPKPK/PDNONMEMWinNonlinSASGastroPlusSimcypMatlabPK SimRMonolixPhoenixNLMEQSP4035302520151050332329161274810922230349235302520151050AB图4制药企业在新药研发中常用的模型种类以及专业分析软件情况Fig.4Frequently used models and technical softwaresA：常用的模型种类；B：建模所用的专业分析软件。药物研发中最常用的群体PK和暴露-效应关系等模型的构建，均需建立在较为充分临床研究数据的积累上。为了更好的建立模型，通常推荐在新药临床研究过程中全程收集PK数据，尽可能使用更加充分的数据开展综合分析8。从31家国内制药企业的临床研究情况看，约32%企业仅598中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)在I期研究中收集PK数据或收集少部分II、III期研究受试者PK数据（图5）。6家跨国药企的做法均为除I期研究外，还收集II、III大部分或全部受试者PK数据。所有临床研究都会收集PK数据、（包括上市前和上市后研究）10%除I期外，还收集II、III期全部受试者PK数据13%除I期外，还收集II、III期大多数受试者PK数据45%除I期外，还收集II、III期少部分受试者PK数据29%仅收集I期研究中PK数据3%图531家国内制药企业在临床试验中收集受试者PK数据的情况Fig.5Methods of PK data collecting in clinical trials for 31 Chinese companies3讨论和展望2020年，国家药品监督管理局颁布了 模型引导的药物研发技术指导原则 等系列技术指南，在一定程度上推动了MIDD技术在国内新药研发和监管审评方面的应用，本研究重点调研了上述指导原则发布2年后，MIDD技术在国内新药研发中的实践应用情况。从企业反馈情况看，相较于指导原则发布前，工业界运用MIDD相关技术开展药物研发的比例显著提高。2018年，国家药监局批准的1类创新药中，仅四分之一药物运用了 MIDD 相关研究方法8，而本次调研数据显示，已有超过61%企业在新药研发的各个阶段开展模型分析并循环更新，另有19.4%企业会根据药物研发的需要或监管要求开展模型分析。此外，多家企业反馈正在组建临床药理学和定量药理学专业团队，筹建相关研究平台，并逐步扩大了MIDD在不同研发管线中的应用范围，部分企业从原有基于监管需要进行建模逐渐转换为基于研发需要主动建模。对于常用的群体PK模型和暴露-效应关系分析，临床试验数据的积累是模型建立的基础，既往有部分企业因关键临床研究中PK数据的缺失未能在基于模型进行剂量优化的审评中获批，因此本次调查问卷专门设计了关于PK数据收集的相关问题。基于企业反馈结果，近年新药研发企业对于收集II、III期临床研究中PK数据的做法已有较大改观，但仍有部分企业缺乏该方面的认识，且有企业反馈部分临床研究中心或研究者对于需收集PK、PD样品存在疑问甚至抵触，导致了部分数据收集的缺失。从企业反馈的情况看，虽然MIDD的应用得到了广泛的发展，但仍存在部分问题，如技术壁垒较高、专业人才缺乏、临床研究团队对MIDD认识不足等，部分企业反馈基于MIDD研究结论说服药物研究团队或管理层存在困难。按照 ICHM15议题工作计划5-6，将在MIDD指导原则中讨论多学科交流的框架，以期改善因MIDD技术壁垒高而导致的多学科团队沟通障碍。本研究仍然存在不足，收集到企业反馈的调查问卷样本量较小，可能无法代表国内新药研发企业的全局情况，需在后续相关研究中进行完善。599Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)4致谢本研究得到了中国药品监管科学行动计划第二批重点项目课题的支持。感谢课题合作单位北京大学药学院周田彦教授、北京协和医学院韩晓红教授、山东大学赵维教授、四川大学华西医院王振磊副教授对本研究的支持。声明：本文仅代表作者个人观点，不代表国家药品监督管理局药品审评中心的观点。参考文献1 国家药品监督管理局药品审评中心.模型引导的药物研发技术指导原则 EB/OL.2020-12-31.北京:国家药品监督管理局药品审评中心.https:/ 国家药品监督管理局药品审评中心.群体药代动力学研究技术指导原则 EB/OL.北京:国家药品监督管理局药品审评中心.2020-12-31.https:/ 国家药品监督管理局药品审评中心.创新药临床药理学研究技术指导原则 EB/OL.2021-12-17.北京:国家药品监督管理局药品审评中心.https:/ 国家药品监督管理局药品审评中心.生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则 EB/OL.2023-03-27.北京:国家药品监督管理局药品审评中心.https:/ The International Council for Harmonisation of Techni-cal Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH).Final Concept Paper-M15:Model-InformedDrug Development General Principles Guideline EB/OL.Geneva(Switzerland).2023-11-20.https:/da-tabase.ich.org/sites/default/files/ICH_M15_Concept-Paper_Final_2022_1102.pdf.6Marshall S,Ahamadi M,Chien J,et al.Model-in-formed drug development:steps toward harmonizedguidanceJ.Clin Pharmacol Ther,2023,114(5):954-959.7 国家药品监督管理局药品审评中心.关于开展模型引导的药物研发（MIDD）在新药研发企业的实践情况调研的通知EB/OL.2022-07-06.北京:国家药品监督管理局药品审评中心.https:/ 李健,杨进波,王玉珠.模型引导的药物开发在新药研发中的应用J.中国临床药理学与治疗学,2020,25(1):1-8.Practice of model-informed drug development in pharmaceutical in-dustry in ChinaLI Jian,WANG Yuzhu,WANG JunCenter of Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing 100076,ChinaABSTRACTGuideline of model-informed drug de-velopment was published by National MedicalProducts Administration in 2020,which providedtechnical guidance for the application of modelingand simulation in the process of new drug develop-ment.In July 2022,Center of Drug Evaluation con-ducted a questionnaire survey on the practical abili-ty of pharmaceutical industry to apply model-in-formed drug development(MIDD)in the process ofnew drug development,in order to investigate thepractice of MIDD in China.Based on the feedbackdata collected from enterprises,this paper analyzesthe practice of MIDD in domestic pharmaceuticalindustry,and briefly discusses several problemsthat still exist at present.KEYWORDSmodel-informed drug development;questionnairesurvey;pharmaceuticalindustry;prac-tice;professionalgroup600