普罗布考联合他汀类药物治疗颈动脉斑块的meta分析.pdf

299中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）普罗布考联合他汀类药物治疗颈动脉斑块的meta分析陈思嘉，潘培炎，陈思琪，彭菲，米东华论著【摘要】目的探究普罗布考联合他汀类药物治疗颈动脉斑块的疗效。方法以“普罗布考”“他汀”“颈动脉”为中文关键词，检索中文数据库中国知网、维普网、万方数据库，以“carotidartery”“probucol”“statins”为英文关键词，检索英文数据库PubMed、CochraneLibrary、Embase，筛选普罗布考联合他汀类药物治疗颈动脉斑块的随机对照试验。检索时间为数据库建立至2023年12月17日。以单用他汀类药物治疗为对照组，他汀类药物联合普罗布考治疗为联合治疗组。参照Cochrane偏倚风险评估对纳入的研究进行质量评价。主要结局指标包括颈动脉内-中膜厚度（intima-mediathickness，IMT），次要结局指标包括TC水平、hs-CRP水平、卒中事件发生等。采用RevMan5.1软件进行meta分析。结果最终纳入11项随机对照试验，共纳入3251例患者。meta分析显示，在降低IMT方面，联合治疗组优于对照组标准化均数差（standardizedmeandifference，SMD）-0.93，95%CI-1.66-0.20，P0.001；在降低TC水平方面，联合治疗组优于对照组（SMD-1.08，95%CI-1.60-0.55，P0.001）；在降低hs-CRP水平方面，两组差异无统计学意义（SMD-1.22，95%CI-2.480.04，P=0.060）；在减少卒中事件发生方面，联合治疗组优于对照组（RR0.34，95%CI0.170.65，P=0.001）。结论普罗布考联合他汀类药物治疗颈动脉斑块疗效更优，可降低患者的TC水平，并减少卒中事件发生。【关键词】普罗布考；他汀；颈动脉斑块；颈动脉内-中膜厚度；缺血性卒中【中图分类号】R74【DOI】10.3969/j.issn.1673-5765.2024.03.008The Effect of Probucol Combined with Statins in the Treatment of Carotid Plaque:A Meta-AnalysisCHEN Sijia,PAN Peiyan,CHEN Siqi,PENG Fei,MI Donghua.Department of Neurology,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100070,ChinaCorresponding Author:MI Donghua,E-mail:【Abstract】Objective To investigate the efficacy of probucol combined with statins in the treatment of carotid plaque.Methods Using“probucol”“statin”“carotid artery”as the keywords,Chinese databases CNKI,VIP and WanFang,English databases PubMed,Cochrane Library and Embase were searched.Screening randomized controlled trials of probucol combined with statins for carotid plaque.The search period was from the establishment of the database until December 17,2023.Statin therapy alone was the control group,and statin therapy combined with probucol was the combined group.The quality of included studies was assessed with reference to Cochrane bias risk assessment.The main outcome measures included the average carotid artery intima-media thickness(IMT),secondary outcome indicators included TC,hs-CRP,stroke events,etc.Meta-analysis was performed using RevMan 5.1 software.Results Eleven randomized controlled trials with a total of 3251 patients were included.Meta-analysis showed that the combined group was superior to the control group in reducing IMT standardized mean difference(SMD)-0.93,95%CI-1.66-0.20,P0.001.The combined 作者单位北京100070首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科通信作者米东华300Chin J Stroke,Mar 2024,Vol 19,No.3开放获取（Open Access）group was better than the control group in reducing TC level(SMD-1.08,95%CI-1.60-0.55,P0.001).There was no significant difference in reducing hs-CRP level between the two groups(SMD-1.22,95%CI-2.48-0.04,P=0.060).The combined group was superior to the control group in reducing stroke events(RR 0.34,95%CI 0.17-0.65,P=0.001).Conclusions Probucol combined with statins is more effective in the treatment of carotid plaque,and can reduce the level of TC and the incidence of stroke events.【Key Words】Probucol;Statin;Carotid plaque;Carotid artery intima-media thickness;Ischemic stroke缺血性心血管疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病1。颈动脉内-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）可作为心血管事件危险评估因素之一2。18%25%的缺血性卒中可归因于颈动脉斑块引起的血栓栓塞，且颈动脉斑块的易损性与缺血性卒中的发生有直接关系，因此减少颈动脉斑块的形成，以及促使易损斑块向稳定斑块的转化尤为重要3-4。2019年欧洲心脏病学会联合欧洲动脉粥样硬化协会发布的血脂异常管理指南指出，对于有颈动脉斑块的患者，LDL-C水平应降低到1.4 mmol/L以下5。目前降低颈动脉斑块患者血脂水平的治疗方案主要为他汀类药物，但部分患者存在他汀类药物不耐受的情况6，这部分患者的降脂药物选择尚无明确、统一的指南建议。普罗布考又名丙丁酚，具有较好的脂溶性和组织结合性，其酚羟基可不可逆地捕获自由基形成联苯醌，其抗氧化强度为维生素E的56倍。有研究显示普罗布考具有降低LDL-C水平的作用7-8，但其能否降低卒中发生率尚不明确。本研究拟通过meta分析从颈动脉斑块相关指标、脂代谢相关指标、炎症相关指标这3个方面评估普罗布考联合他汀类药物治疗颈动脉斑块及高脂血症的效果，并通过后续随访卒中事件发生情况，评估对于颈动脉斑块患者，普罗布考联合他汀类药物治疗是否较单用他汀类药物获益更大。1 对象与方法1.1 文献检索 以中文关键词“普罗布考”“他汀”“颈动脉”检索中国知网、维普网、万方 数 据库等中文 数 据库，以英文关键词“carotid artery”“probucol”“statins”检索PubMed、Embase、Cochrane Library等英文数据库。文献检索时间为建库至2023年12月17日。1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：研究类型为随机对照试验；对照组为单用他汀类药物治疗或他汀类药物联合阿司匹林的基础治疗；联合治疗组治疗为在对照组治疗基础上加用普罗布考；入组人数200例；随访时间6个月；结局指标有颈动脉斑块相关指标（IMT、缩小斑块面积、斑块转化率），脂代谢相关指标（TC、TG、LDL-C、HDL-C水平），炎症相关指标（hs-CRP、氧化LDL-C水平）以及随访中发生的卒中事件等。排除标准：综述、病例报道、系统分析、观察性研究等；机制研究、药理研究或动物实验；分组使用的研究药物与主旨不符或加用其他影响血脂水平的药物。1.3 数据提取 本文的文献筛选、数据提取、质量评价等均由两名研究员背靠背独立完成，意见不一致时由第3位评审员进行评估。具体流程如下：首先排除检索文献中的综述、病例报道、系统分析、观察性研究等；其次按照入组人数、随访时间、分组用药进行筛选；最后筛除重复文献。本研究的结局指标包括颈动脉斑块相关指标（IMT、缩小斑块面积、斑块转化数目），脂代谢相关指标（TC、TG、LDL-C、HDL-C水平），炎症相关指标（hs-CRP、氧化LDL-C水平）301中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）以及随访中发生的卒中事件。其中斑块转化定义为血管超声检查显示颈动脉低回声、混合回声斑块转化为高回声斑块。1.4 文献质量评价 文献质量由两名研究员使用Cochrane RevMan偏倚风险评估表进行独立评估，包括以下10个方面：队列是否为随机序列生成；是否分配隐藏；是否主观结果隐藏；是否客观结果隐藏；是否对参与者与实施者采取双盲措施；对主观结果的评估是否隐藏；对客观结果的评估是否隐藏；结果数据是否不全；是否选择性发表；其他偏倚。评分分为低偏倚风险、不确定偏倚风险和高偏倚风险。研究中以上10项全部为低偏倚风险为A级，无高偏倚风险但是存在不确定偏倚风险为B级，有高偏倚风险则判定为C级。另外，使用Cochrane RevMan 5.1软件，采用漏斗图分析判断文献发表的偏倚情况。1.5 统计学处理 采用Cochrane RevMan 5.1软件进行meta分析。计量资料使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及95%CI表示。文献之间异质性的大小使用I2检验。当I250%时，表示文献之间存在统计学异质性，采用随机效应模型；当I250%时，表示文献之间异质性较小，使用固定效应模型。以双侧P0.05表示差异有统计学意义。2 结果2.1 文献筛选结果 按照关键词结合任意字段进行检索，共检索743篇文献，最终纳入11项随机对照试验9-19，来自3个国家（中国9项，韩国1项，日本1项），共纳入3251例患者。具体筛选流程见图1，纳入文献的主要指标信息见表1。2.2 文献质量评价 纳入的11项随机对照试验中，有两篇文献为非双盲研究报道，存在高偏倚风险，被评价为C级，其余文献均被评价为B级（图2）。2.3 主要结局指标2.3.1 颈动脉斑块相关指标 6项研究9，11，13-16 的预后指标有IMT，共1337例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=97%，P0.001），采用随机效应模型。meta分析结果显示，在改善IMT方面，联合治疗组优于对照组（SMD-0.93，95%CI-1.66-0.20，P=0.010）（图3）。有3项研究11，13，16的预后指标有缩小斑块面积，共654例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=97%，P0.001），采用随机效应模型。meta分析结果显示，在缩小斑块面积方面，联合治疗组优于对照组（SMD-1.64，95%CI-2.71-0.56，P=0.003）（图4）。有3项研究12，15-16的预后指标有斑块转化的结果，共539例患者，研究之间无统计学异质性（I2=0，P=0.810），采用固定效应模型。meta分析结果显示，联合治疗组的斑块转化率高于对照组（OR 2.74，95%CI 1.913.93，P0.001）（图5）。文献检索文献筛选最终纳入通 过 数 据 库 检索获得相应文献：PubMed（n=10）Cochrane（n=5）Embase（n=0）中国知网（n=415）维普（n=135）万方（n=178）文献筛选（n=595）最终纳入（n=11）排除:文章类型不符（n=148）排除：入组人数200例，随访时间 6个月（n=529）；使用药物与本研究不符（n=42）重复文献（n=13）图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening flow chart302Chin J Stroke,Mar 2024,Vol 19,No.3开放获取（Open Access）表1 纳入文献的基本指标数据Table 1 Basic index data of the included literature第一作者发表年限样本量/例随机方法等级评价纳入患者/例年龄/岁治疗方法疗程结局指标对照组 联合组对照组联合组对照组联合组Kang H J92021194随机分组C级1029263.56.864.17.1他汀100 mg，bid 他汀10 mg，bid+普罗布考250 mg，bid 3年abcYamashita S102016831系统随机C级43140070.09.470.09.0常规他汀（未提及剂量）他汀+普罗布考250 mg，bid 3年bd岳蕴华112014196随机数据表法B级989865.611.766.513.3他汀20 mg，qn 他汀20 mg，qn+普罗布考500 mg，bid 1年ac宋伟慧122019273随机数字表法B级13713663.97.861.55.6他汀10 mg，qn 他汀10 mg，qn+普罗布考500 mg，bid 6个月 abcd王喜福132013230随机分组B级12011056.210.356.210.3他汀10 mg，qn 他汀10 mg，qn+普罗布考250 mg，bid 6个月ab岳伟142016289随机数字表法B级14314664.98.763.87.5常规他汀（未提及剂量）他汀+普罗布考500 mg，bid 6个月 abc李俊霞152011200随机分组B级10010058.67.259.76.3常规他汀（未提及剂量）他汀+普罗布考500 mg，bid 6个月 abcd董晓柳162016228随机数字表法B级11411449.811.650.212.4他汀10 mg，qn 他汀10 mg，qn+普罗布考500 mg，bid 1年ab赵岐17 2017186随机分组B级959160.059.47 61.318.34阿司匹林100m，qm+他汀20 mg，qn 阿司匹林100 mg，qm+他汀20 mg，qn+普罗布考250 mg，bid 6个月b朱丽霞182016246随机数字表法B级12312351.210.450.811.3他汀10 mg，qn 他汀10 mg，qn+普罗布考250 mg，bid 1年bc孟晓萍192009378随机分 配表B级20117758105810阿司匹林100 mg，qm+他汀10 mg，qn 阿司匹林100 mg，qm+他汀10 mg，qn+普罗布考500 mg，qd 1年c注：本表中的数据均来自对应文献，因此数据的小数点后位数不完全一致。研究纳入患者例数200例，最终纳入统计分析的例数不足200例，符合入组标准。a颈动脉斑块相关指标；b脂代谢相关指标；c炎症相关指标；d卒中事件发生。bid每日2次；qn每晚1次；qm每早1次。随机序列产生分配隐藏主观结果隐藏客观结果隐藏对参与者和实施者采取双盲主观结果的评估隐藏客观结果的评估隐藏结局数据不全选择性发表其他偏倚高偏倚风险不确定偏倚风险低偏倚风险025%50%75%100%图2 纳入研究质量评估Figure 2 Quality assessment of the included research2.3.2 脂代谢相关指标 共有9项研究9-10，12-18 有TC预后指标，共纳入2677例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=97%，P0.001），故采用随机效应模型。meta分析结果显示，在降低TC水平方面，联合治疗组疗效优于对照组（SMD-1.08，95%CI-1.60-0.55，P0.001）（图6）。共有8项研究9，12-18有TG预后指标，共纳入1846例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=97%，P0.001），故采用随机效应模型。meta分析结果显示，联合治疗组在降低TG水平方面优于对照组（SMD-0.58，95%CI-1.13-0.03，P=0.040）（图7）。共有8项研究9，12-18有LDL-C水平预后指标，共纳入1846例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=99%，P0.001），故采用随机效应模型。meta分析结果显示，联合治疗组与对照组之间差异无统计学意义（SMD-0.77，95%CI-1.810.27，P=0.150）（图8）。共有7项研究9，12-16，18有HDL-C水平预后指标，共纳入1660例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=98%，P0.001），故303中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）IMT内-中膜厚度。图3 IMT分析森林图Figure 3 Forest plot of IMT研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，20211.150.38921.160.3910216.70.03（0.310.26）岳伟，20161.080.491461.170.5214316.90.18（0.410.05）岳蕴华，20141.110.11981.420.109816.32.94（3.342.53）李俊霞，20110.920.251000.970.2710016.70.19（0.470.09）王喜福，20130.980.151101.200.3112016.70.89（1.160.62）董晓柳，20161.010.141141.220.1511416.71.44（1.731.15）合计6606771000.93（1.660.20）异质性：Tau2=0.81；Chi2=197.97，df=5（P0.001）；I2=97%综合检验结果：Z=2.51（P=0.010）联合治疗组对照组-4-2024图4 斑块面积分析森林图Figure 4 Forest plot of plaque area研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例岳蕴华，20140.710.06980.770.059833.41.08（1.380.78）王喜福，20130.540.111100.710.2112033.61.00（1.27 0.72）董晓柳，20160.500.071140.730.0911433.02.84（3.212.47）合计3223321001.64（2.710.56）异质性：Tau2=0.87；Chi2=70.71，df=2（P0.001）；I2=97%综合检验结果：Z=2.99（P=0.003）联合治疗组对照组-505本图中例数为斑块转化有效患者例数。图5 斑块转化分析森林图Figure 5 Forest plot of plaque conversion研究联合治疗组对照组加权/%OR（95%CI）事件/例例数/例事件/例例数/例宋伟慧，20196785427928.13.28（1.666.49）李俊霞，20115678387429.12.41（1.234.72）董晓柳，2016791115411242.82.65（1.524.61）合计 2022741342651002.74（1.913.93）异质性：Chi2=0.42，df=2（P=0.81）；I2=0%综合检验结果：Z=5.45（P0.001）联合治疗组对照组0.1110采用随机效应模型。meta分析结果显示，联合治疗组与对照组之间差异无统计学意义（SMD 0.001，95%CI-0.660.67，P=0.990）（图9）。2.3.3 炎症反应相关指标 共有5项研 究9，11-12，15，18有hs-CRP水平预后指标，共纳入1109例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=99%，P0.001），故采用随机效应模型。meta分析结果显示，在降低hs-CRP水平方面，联合治疗组与对照组的差异无统304Chin J Stroke,Mar 2024,Vol 19,No.3开放获取（Open Access）本图数据均来自对应文献，因此同一类数据的小数点后位数不完全一致。图6 TC水平分析森林图Figure 6 Forest plot of TC level研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，2021133.841.292154.539.310211.10.51（0.800.23）Yamashita S，2016 139.828.9400167.929.643111.40.96（1.100.82）宋伟慧，201943.38 23.0413673.0831.513711.21.07（1.330.82）岳伟，201680.289.5414686.406.8414311.20.73（0.970.50）李俊霞，201154.36 14.9410064.80 15.6610011.10.68（0.960.39）王喜福，201361.74 11.5211079.7415.312011.11.32（1.601.03）董晓柳，201664.448.4611480.4611.711411.11.56（1.861.27）朱丽霞，201664.83.612381.05.412310.83.52（3.923.12）赵岐，201776.864.59170.38 14.589511.10.59（0.300.89）合计 131213651001.08（1.600.55）异质性：Tau2=0.63；Chi2=302.81，df=8（P0.001）；I2=97%综合检验结果：Z=4.02（P0.001）联合治疗组对照组-4-2024本图数据均来自对应文献，因此数据同一类数据的小数点后位数不完全一致。图7 TG水平分析森林图Figure 7 Forest plot of TG level研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，2021 122.769.792136.166.710212.50.20（0.480.09）宋伟慧，201932.229.7213634.027.7413712.60.20（0.440.03）岳伟，201627.917.114625.749.1814312.60.16（0.070.39）李俊霞，201120.76.6610024.66 10.4410012.50.45（0.730.17）王喜福，201318.545.9411027.96.1212012.41.55（1.841.25）董晓柳，201622.55.7611427.725.7611412.50.90（1.180.63）朱丽霞，201621.61.812325.21.812312.41.99（2.301.69）赵岐，201735.648.469130.9610.89512.50.48（0.190.77）总计9129341000.58（1.130.03）异质性：Tau2=0.62；Chi2=232.60，df=7（P0.001）；I2=97%综合检验结果：Z=2.05（P=0.040）亚组分析检验：未应用联合治疗组对照组-4-2024本图数据均来自对应文献，因此同一类数据的小数点后位数不完全一致。图8 LDL-C水平分析森林图Figure 8 Forest plot of LDL-C level研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，2021 74.632.4928036.510212.50.16（0.440.13）宋伟慧，201925.382.1613642.484.8613712.44.53（4.984.08）岳伟，201637.98 10.9814640.68 13.1414312.60.22（0.450.01）李俊霞，201133.849.3610037.628.8210012.50.41（0.690.13）王喜福，201338.349.3611053.287.9212012.51.72（2.031.42）董晓柳，201643.25.5811450.767.7411412.51.12（1.400.84）朱丽霞，201645.07.212352.25.412312.51.13（1.400.86）赵岐，201749.685.589136.362.349512.43.12（2.693.56）总计9129341000.77（1.810.27）异质性：Tau2=2.22；Chi2=677.01，df=7（P0.001）；I2=99%综合检验结果：Z=1.45（P=0.150）联合治疗组对照组-4-2024305中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）本图数据均来自对应文献，因此同一类数据的小数点后位数不完全一致。图9 HDL-C水平分析森林图Figure 9 Forest plot of HDL-C level研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，202135.014.39247.613.310214.20.91（1.210.61）宋伟慧，201925.22.713628.86.6613714.30.71（0.950.46）岳伟，201622.56.6614621.69.914314.40.11（0.120.34）李俊霞，201116.383.0610020.523.7810014.21.20（1.500.90）王喜福，201335.18.111028.626.4812014.30.88（0.611.16）董晓柳，201623.765.5811418.546.8411414.30.83（0.561.10）朱丽霞，201623.43.612319.83.612314.31.00（0.731.26）总计8218391000.00（0.660.67）异质性：Tau2=0.78；Chi2=260.67，df=6（P0.001）；I2=98%综合检验结果：Z=0.01（P=0.990）联合治疗组 对照组-202计学意义（SMD-1.22，95%CI-2.480.04，P=0.060）（图10）。共有5项研究9，11，14-15，19有氧化LDL-C水平预后指标，共纳入1257例患者，研究之间具有显著的统计学异质性（I2=99%，P0.001），故采用随机效应模型。meta分析 结果显示，在改善氧化LDL-C水平方面，联合治疗组优于对照组（SMD-6.19，95%CI -8.47-3.92，P0.001）（图11）。2.3.4 卒中事件 共有3项研究10，12，15有卒中事件预后指标，共纳入1304例患者，研究之间无统计学异质性（I2=0%，P=0.97），故采用固定效应模型。meta分析结果显示，在减少卒中事件发生方面，联合治疗组优于对照组（RR 0.34，95%CI 0.170.65，P=0.001）（图12）。3 讨论颈动脉斑块是卒中的重要危险因素，控制颈动脉斑块对卒中的预防有重要意义20-21。目前临床对颈动脉斑块的治疗常采用他汀类药物联合阿司匹林治疗。他汀类药物可降低血浆中LDL-C的水平，并有效抑制TG的生成。不过，部分患者在使用他汀类药物期间仍会出现颈动脉斑块破裂的情况，显著增加了患者卒中的发生风险22。在使用他汀类药物对卒中高危患者进行二级预防的基础上，是否联合应用其他调节血脂、增加斑块稳定性的治疗，以及如何联合治疗，是心脑血管疾病领域目前研究的热点。普罗布考是一种强抗氧化剂，可能通过以下机制正向调节血脂，对抗动脉粥样硬化的进展：竞争性抑制甲基羟戊二酰辅酶，抑制载脂蛋白B的合成，减少LDL-C的生成23；促进胆固醇逆转运，降低TC水平24；抑制LDL-C的氧化修饰，降低氧化LDL-C诱导的细胞凋亡25；促进一氧化氮生成，改善内皮依赖性血管舒张功能障碍26；对抗过氧化氢的促进血管平滑肌细胞增殖作用27。但普罗布考能否增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，降低斑块破裂风险，目前尚无定论。此次meta分析显示，在降低IMT方面，联合治疗组较对照组更有优势。本研究还探 究了普罗布考联合他汀类药物治疗对不稳定性颈动脉斑块向稳定性斑块转化（斑块转化）的作用，结果发现，约有30%的不稳定斑块经过普罗布考联合他汀类药物治疗后转化成为稳定斑块，且在本次meta分析纳入的随访时间最长的试验中，颈动脉斑块转化率达到了42.8%。推测普罗布考联合他汀治疗具有促进不稳定性颈动脉斑块向稳定性斑块转化的作用，并且该306Chin J Stroke,Mar 2024,Vol 19,No.3开放获取（Open Access）图10 hs-CRP水平分析森林图Figure 10 Forest plot of hs-CRP level研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，20210.180.21920.280.6710220.10.20（0.480.09）宋伟慧，201988.20 63.3613672.18 46.8013720.10.29（0.050.53）岳蕴华，201450.76 15.489858.50 14.229820.10.52（0.800.23）李俊霞，201127.36 17.6410035.28 11.1610020.10.53（0.820.25）朱丽霞，201668.49123126126.012319.65.24（5.774.71）总计5495601001.22（2.480.04）异质性：Tau2=2.02；Chi2=354.39，df=4（P0.001）；I2=99%综合检验结果：Z=1.91（P=0.060）联合治疗组对照组-10-50510本图数据均来自对应文献，因此同一类数据的小数点后位数不完全一致。图11 氧化LDL-C水平分析森林图Figure 11 Forest plot of oxidized LDL-C level研究联合治疗组对照组加权/%SMD（95%CI）均数 标准差 例数/例均数 标准差 例数/例Kang H J，2021 276.8358.8921142.2 6334.510224.20.19（0.470.10）孟晓萍，2009 290.340.36177337.500.182013.1168.63（180.72156.55）岳伟，20161073.52 213.661461410.30 253.0814324.21.44（1.691.18）岳蕴华，2014119.34 15.3098137.16 12.069824.21.29（1.600.98）李俊霞，2011533.1645.36100660.6 154.6210024.21.11（1.410.82）总计6136441006.19（8.473.92）异质性：Tau2=5.54；Chi2=785.42，df=4（P0.001）；I2=99%综合检验结果：Z=5.33（P0.001）联合治疗组 对照组-10-5 05 10图12 卒中事件发生分析森林图Figure 12 Forest plot of stroke events occurrence研究联合治疗组对照组加权/%RR（95%CI）事件/例例数/例事件/例例数/例Yamashita S，20161400443111.70.27（0.032.40）宋伟慧，201961361713751.70.36（0.140.87）李俊霞，201141001210036.60.33（0.111.00）总计 11636336681000.34（0.170.65）异质性：Chi2=0.05，df=2（P=0.97）；I2=0%综合检验结果：Z=3.21（P=0.001）联合治疗组对照组0.10.01100110作用会随治疗时间的延长而加强。在血脂相关指标的分析中，本研究发现普罗布考联合他汀类药物治疗相较于他汀类药物单独治疗具有更强的降低TC和TG水平的能力，但在降低LDL-C水平方面没有进一步的优势，另外，两组治疗后的HDL-C水平差异无统计学意义。既往研究显示，普罗布考可降低HDL-C水平28，本研究中联合治疗组并没有出现明显的HDL-C水平降低，可能是由于他汀类药物对HDL-C的升高作用抵消了普罗布考降低HDL-C水平的影响。既往研究提示普罗布考联合他汀类药物307中国卒中杂志 2024年3月 第19卷 第3期开放获取（Open Access）参考文献1 BOS D，ARSHI B，van den BOUWHUIJSEN Q J A，et al.Atherosclerotic carotid plaque composition and incident stroke and coronary eventsJ.J Am Coll Cardiol，2021，77（11）：1426-1435.2 TOUBOUL P J，HENNERICI M G，MEAIRS S，et al.Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus（2004-2006-2011）.An update on behalf of the advisory board of the 3rd，4th and 5th watching the risk symposia，at the 13th，15th and 20th European Stroke Conferences，Mannheim，Germany，2004，Brussels，Belgium，2006，and Hamburg，Germany，2011J.Cerebrovasc Dis，2012，34（4）：290-296.3 SABA L，SAAM T，JGER H R，et al.Imaging biomarkers of vulnerable carotid plaques for stroke risk 治疗可有效对抗动脉粥样硬化的发生和进展，但是尚无明确证据证明普罗布考联合他汀类药物治疗对卒中事件的影响。本研究发现，相较于他汀类药物单独治疗，联合治疗可显著降低卒中事件的发生风险，但由于具有相关结局指标的研究（仅3项