老年口腔扁平苔藓患者半乳糖凝集素-3表达及临床意义.pdf

280 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 老年口腔扁平苔藓患者半乳糖凝集素-3 表达及临床意义*田丽丽，戴盟，马丽丽 摘要 目的分析半乳糖凝集素-3（Gal-3）在老年口腔扁平苔藓（OLP）患者中的表达及临床意义。方法 选取 2019 年 1 月至 2022 年 5 月期间在聊城市第四人民医院口腔科 140 例初诊老年 OLP 患者及 72 例对照组样本。采用免疫组织化学染色法检测组织 Gal-3 蛋白表达，酶联免疫吸附测定血清 Gal-3、白细胞介素（IL）-6、IL-4、肿瘤坏死因子-（TNF-）、干扰素-（IFN-）。结果 OLP 组患者组织Gal-3 蛋白高表达率（42.14%vs.20.83%）及血清 Gal-3 水平 0.91（0.49，1.22）vs.0.88（0.51，1.04）ng/mL 均显著高于对照组（P 0.05），且萎缩型亚组最高。组织 Gal-3 蛋白高表达 OLP 患者的血清 IL-6、TNF-、IL-4、Gal-3 水平显著高于低表达患者，同时血清 IFN-水平和 IFN-/IL-4 比值显著低于低表达患者（P 0.05）。经 Spearman 分析，血清 Gal-3 水平分别与 IL-6（r=0.170）、TNF-（r=0.180）、IL-4（r=0.203）呈正相关，与 IFN-/IL-4（r=-0.252）呈负相关（P 0.05）。结论 老年 OLP 患者口腔黏膜和血清 Gal-3表达增加，有助于区分恶性转化率较高的糜烂型/萎缩型。Gal-3 与炎症反应、辅助性 T 细胞因子 2 为主的免疫失衡相关。关键词 口腔扁平苔藓；半乳糖凝集素-3；炎症反应 中国图书分类号 R781.5 文献标识码 ADOI:10.19749/.cjgd.1672-2973.2023.05.005Expression and clinical significance of galectin-3 in elderly oral lichen planus patientsTIAN Li-li,DAI Meng,MALi-li(Department of Stomatology,Liaocheng Fourth People s Hospital,Shandong Liaocheng 252000,China)AbstractObjective To analyze the expression and clinical significance of galectin-3(Gal-3)in elderly oral lichen planus(OLP)patients.Methods A total of 140 newly diagnosed elderly OLP patients and 72 control samples from the Stomatology Department of the Fourth People s Hospital of Liaocheng City from January 2019 to May 2022 were included.The tissue Gal-3 protein expression was detected by immunohistochemistry,serum Gal-3,interleukin(IL)-6,IL-4,tumor necrosis factor-(TNF-)and interferon-(IFN-)were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Results The high expression rate of tissue Gal-3 protein(42.14%vs.20.83%)and serum Gal-3 level 0.91(0.49,1.22)vs.0.88(0.51,1.04)ng/mL in OLP group were significantly higher than those in control group(P 0.05),and the atrophic subgroup was the highest.Serum IL-6,TNF-,IL-4,Gal-3 levels in OLP patients with high tissue Gal-3 protein expression were significantly higher than those of patients with low expression,and the serum IFN-level and IFN-/IL-4 ratio were significantly lower than those in patients with low expression(P 0.05).Spearman analysis showed that serum Gal-3 level was positively correlated with IL-6(r=0.170),TNF-(r=0.180)and IL-4(r=0.203),and negatively correlated with IFN-/IL-4(r=-0.252)(P 0.05).Conclusion The expression of Gal-3 in oral mucosa and serum of elderly OLP patients increased,it helps to distinguish the erosive type/atrophic type with higher malignant conversion rate.Gal-3 is associated with inflammatory response,immune imbalance dominated by helper T cell 2.Key wordsoral lichen planus;galectin-3;inflammatory reaction 基金项目 山东省医学科学研究重点课题计划基金资助项目(2021130)作者单位 252000，聊城市第四人民医院口腔科（田丽丽，戴盟）聊城市人民医院口腔科（马丽丽）通信作者 马丽丽，E-mail:论著 口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）是伴有慢性炎症的皮肤-黏膜角化异常性口腔疾病，其患病率在 0.5%2.2%，并且 OLP 发病率随年龄增长逐渐增加，在老年人群中多发1。OLP 的发病机制尚不清楚，通常认为这是一个免疫介导的过程，包括细胞毒性T细胞活化和肥大细胞脱颗粒2，目前，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）已将 OLP 列为一种潜在的癌前病变，其281Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 恶性转化率约为 0.44%1.4%3。目前，需要寻找新的生物标志物来评估 OLP 临床严重程度和潜在恶性转化风险。半乳糖凝集素（Galectins，Gals）是一种动物凝集素，对细胞的生长和功能生物学作用可产生深远影响4。Gal-3 是研究最广泛的亚型之一，有研究表明，Gal-3 可参与某些肿瘤发生或进展机制，如细胞-细胞相互作用和细胞-细胞外基质相互作用、细胞分化、血管生成、凋亡和炎症5。虽然 Cal-3 在许多人类癌症中的重要性已经得到评估，但在炎症性疾病中的作用尚未完全确定，包括 OLP。在本研究中，通过免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）和酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定老年 OLP 患者中 Gal-3 水平，并进一步分析其与 OLP 临床病理过程之间的相关性。本研究以期为老年 OLP 患者的早期诊断和分型提供一种新的生物标志物。1 对象与方法1.1 研究对象 本前瞻性、动态队列研究在 2019年 1 月至 2022 年 5 月期间，连续纳入聊城市第四人民医院口腔科收治的 140 例初诊老年 OLP 患者，并采集了患者的组织标本和血清。其中男性90 例、女性 50 例，年龄为 60 85（69.126.45）岁。纳入标准：年龄 60 周岁；病理学家根据临床表现和苏木精和伊红（H&E）染色的石蜡包埋组织样本诊断为 OLP（WHO 标准6）；采样前，患者未接受任何治疗；无其他口腔黏膜病；无精神心理与认知功能障碍疾病。排除患有严重、难以控制的全身系统性、免疫性或炎症性疾病史、口腔念珠菌感染、口腔苔藓样反应、恶性或感染性口腔病变或诊断前一个月内使用抗生素的 OLP患者。另选取 72 例正常口腔黏膜组织及其血清作为对照组，这些组织和血清取自接受刮除术且没有严重、难以控制的系统性疾病的牙源性角化囊肿患者，男性 55 例、女性 22 例，年龄为 60 90（70.227.36）岁，本研究经伦理委员会批准（编号：伦审办 2018 第 54 号）。所有参与者均签署知情同意书。1.2 IHC 染色组织 Gal-3 蛋白 福尔马林固定、石蜡包埋的组织样本被切成 4 m 切片，在 60 下加热过夜，然后使用分级酒精系列脱石蜡和再水化。将切片在高压锅中在 10 mmol/L 柠檬酸钠缓冲液（pH 6）中煮沸 30 s。在室温下用 3%过氧化氢阻断内源性过氧化物酶活性 10 min 后，与兔抗人 Gal-9 多克隆抗体（稀释度，1:250；货号 ab69630；英国 Abcam 公司）4孵育过夜，37下加入生物素化山羊抗兔免疫球蛋白 G（1:200；货号 NB7183；美国 Novus Biological公司）孵育 30 min。用二氨基联苯胺过氧化物酶底物试剂盒（中国上海基因科技生物技术有限公司）复染。苏木精和伊红染色用于评估室温下染色 1min 的组织病理学表达。Gal-3 的表达由两位不熟悉患者临床数据的病理学家在光学显微镜下独立进行评估，并采集图像。在低倍显微镜（100）下选择代表性区域，并使用高倍显微镜（400）在 5 个视野中计数 Gal-3 阳性细胞，并量化免疫染色强度。根据半定量 HSCORE 系统（评分=染色强度 染色细胞平均百分比）7。3 分被认为是阳性，其余被认为是阴性表达。1.3 ELISA 法测定血清细胞因子水平 采集老年OLP 受试者和对照组静脉血样，并在 30min 内以1000r/min 离 心 15min。使 用 市 售 的 ELISA 试剂盒（R&D Systems，美国）测量血清 Gal-3 水平、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-4、肿瘤坏死因子-（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-）、干扰素-（interferon-，IFN-）水平。1.4 统计学方法 采用 SPSS19.0 统计学软件进行数据处理，正态分布变量描述为“xs”，采用独立样本t检验；偏正态分布资料以中位值（IQR）表示，进行 Mann-Whitney U 检验。分类变量以例（%）表示，进行四表格卡方检验。相关分析采用 Spearman 等级相关法。P 0.05 差异具有统计学意义。2 结 果2.1 2 组 患 者 的 组 织 Gal-3 蛋 白 表 达 及 血 清Gal-3 水 平 比 较 对 照 组 与 OLP 组 患 者 的 年龄（70.227.36 vs.69.126.45 岁，t=1.099，P=0.273）、性 别 男 性：50（69.44%）vs.90（64.29%），2=0.564，P=0.453 比较，差异无统计学意义（P 0.05）。根据阳性细胞百分比和染色强度评估口腔黏膜组织 Gal-3 表达，有59 例（42.14%）OLP 患 者 显 示 Gal-3 高 表 达，显著高于对照组（15/72，20.83%）（2=9.502，P=0.002，图 1）；此外 OLP 组患者血清 Gal-3 水平 0.91（0.49，1.22）vs.0.88（0.51，1.04）ng/mL 亦高于对照组（Z=-4.139，P 0.001，图 2）。282 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 A：正常口腔黏膜组织 H&E 染色；B：OLP 口腔黏膜组织 H&E染色；C：IHC 法检测正常口腔黏膜组织中 Gal-3 低表达；D：IHC 法检测 OLP 口腔黏膜组织中 Gal-3 高表达图 1 正常口腔黏膜组织和 OLP 口腔黏膜组织中 Gal-3 表达情况（放大倍数，100）图 2 OLP 组与对照组血清 Gal-3 水平差异特征网状型亚组（n=60）糜烂型亚组（n=47）萎缩型亚组（n=33）t/2/ZP 值年龄/岁69.236.6369.946.8967.765.36 1.1230.328男性/n，%33（55.00）32（68.09）25（75.76）4.4400.109IL-6/ng/L12.03（7.90，16.36）13.37（10.40，24.33）21.50（9.69，30.60）ab12.0770.002TNF-/ng/L19.91（11.89，28.06）27.48（24.23，32.39）a26.75（25.18，28.71）a36.652 0.001IFN-/ng/L24.44（16.47，39.08）34.19（19.39，47.24）30.13（16.40，43.34）1.2760.528IL-4/ng/L18.19（11.74，24.01）23.20（11.28，32.61）36.37（15.94，42.68）ab10.1970.006IFN-/IL-4 比值1.48（0.87，2.00）1.43（0.80，2.58）1.03（0.86，1.28）ab 9.1320.010MC 计数/MCs/mm220.984.8923.517.48a24.617.49a 3.8960.023组织 Gal-3 蛋白表达/n，%9.0100.011高表达19（31.67）19（40.43）21（63.64）ab低表达41（68.33）28（59.57）12（36.36）ab血清 Gal-3 水平/ng/mL 0.95（0.54，1.16）1.43（0.91，2.57）a 1.79（0.91，3.59）ab27.698 0.001表 1 不同 OLP 临床类型的临床特征分析注：与网状型亚组相比，aP0.05；与萎缩型亚组相比，bP0.05；2.2 不同 OLP 临床类型的临床特征比较 在 OLP组中，有60例（42.86%）为网状型，47例（33.57%）为糜烂型，33 例（23.57%）为萎缩型。糜烂型和萎缩型亚组血清 TNF-、Gal-3 水平以及口腔黏膜组织 MC 计数高于网状型，而且萎缩型亚组最高（P 0.05）；此外，萎缩型亚组年龄和 IFN-/IL-4 比值低于网状型和糜烂型亚组，同时血清IL-6、IL-4、Gal-3 水平和组织 Gal-3 蛋白表达阳性率在 3 个亚组中最高（P 0.05，表 1）。2.3 Gal-3 与促炎细胞因子水平的相关性 根据 IHC结果将 OLP 患者分为 Gal-3 高表达组（n=59）和低表达组（n=81）。高表达组 OLP 患者血清 IL-617.90（11.62，26.14）vs.11.08（8.67，17.84）ng/L，Z=-2.524，P 0.001 及 TNF-26.87（23.06，30.88）vs.21.50（10.97，28.06）ng/L，Z=-2.682，P 0.001 水平显著高于低表达组患者。同时，经 Spearman 分析，血清 Gal-3 水平分别与IL-6、TNF-呈正相关（对数变换后，r=0.170，P=0.045；r=0.180，P=0.033；图 3）。2.4 Gal-3 与 IFN-/IL-4 比值的相关性 高表达组 OLP 患 者 的 血 清 IFN-水 平 20.22（11.95，32.64）vs.36.89（19.33，48.85）ng/L，Z=-4.309，P 0.001、IFN-/IL-40.86（0.68，1.00）vs.1.93（1.36，3.00），Z=-4.309，P 0.001 显著低于低表达组患者，IL-4 水平显著高于低表达组 26.65（17.35，37.02）vs.15.91（9.56，23.84）ng/L，Z=-3.610，P 0.001。进一步 Spearman 分析，血清 Gal-3 水平与 IL-4（对数变换后，r=0.203，P=0.016）呈正相关，与 IFN-/IL-4（对数变换后，r=-0.252，P=0.003）呈负相关（图 4），与 IFN-无相关性（对数变换后，r=-0.022，P=0.793）。283Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 图 3 OLP 患者血清促炎细胞因子 IL-6、TNF-（对数变换）水平与 Gal-3 表达的关系 图 4 OLP 患者血清 Gal-3 与 IL-4、IFN-表达之间的关系 3 讨 论 OLP 是一种相对常见的口腔疾病，在老年人群中多发，其病因尚未完全揭示，早期诊断和分型是改善治疗预后的关键。目前，组织活检是诊断OLP 的金标准，但检测成本高，且具有侵入性8。本研究发现，与对照组相比，OLP 组口腔黏膜组织和血清中 Gal-3 水平显著升高。且 Gal-3 高表达与血清 IL-6、TNF-呈正相关，与 IFN-/IL-4 比值呈负相关。本研究为 OLP 的诊断提供了一种潜在的炎症生物标志物。据报道，Gal-3 是一种稳定的生物标志物，无昼夜节律变化，其水平与年龄、体重指数或性别无关8。此外，Gal-3 的表达改变（表达增加或减少）在炎症和炎症性疾病中的作用已被广泛阐述，如心脏病、肾脏病、肝病、感染和癌症4-5,8。因此，Gal-3 的功能作用及其在各种类型的人类细胞中的表达表明，它可能是一个诊断靶点。然而，尽管对 Gal-3 进行了广泛的研究，但在 OLP 中几乎没有可用的信息。本研究评估了2.5 组织 Gal-3 蛋白表达与血清 Gal-3 水平的关系 高表达组 OLP 患者的血清 Gal-3 水平显著高于 低 表 达 组 1.50（0.91，3.32）vs.0.95（0.53，1.39）ng/mL，Z=-3.440，P 0.001。284 中华老年口腔医学杂志 2023 年 9 月第 21 卷第 5 期 Chin J Geriatr Dent,September,2023,VOI.21.NO.5 OLP 患者和符合条件的健康对照组血清 Gal-3 水平的临床价值。结果证实，与健康对照组相比，OLP患者血清 Gal-3 水平升高，这表明它可以作为 OLP的一种新的诊断生物标志物。之前的几项研究表明，不同类型口腔病变患者 Gal-3 普遍升高9-10。例如，在唾液腺肿瘤患者中，血清 Gal-3 水平升高，可以将患者与健康人区分开来，但在恶性和良性肿瘤之间没有观察到统计学上的显著差异9。Teymortash 等10表明，Gal-3的表达与腺样囊性癌（ACC）患者的区域和远处转移显著相关，可作为预测 ACC 转移扩散的指标。Selvaraj 等11发现，根据组织形态学参数，OSCC患者 T2 期活检标本中 Gal-3 蛋白表达明显高于 T1期病例。在我们的研究中，血清 Gal-3 水平与年龄或性别无关，但糜烂型和萎缩型 OLP 患者 Gal-3表达显著较高，这两种 OLP 临床类型的恶性转化率最高12，这表明 Gal-3 似乎与 OLP 潜在恶性转化风险有关，但还需要进一步的研究证实。此外，OLP 患者血清 Gal-3 水平也显著高于对照组，组织Gal-3 和血清 Gal-3 水平之间观察到正相关。表明血清 Gal-3 至少部分来自口腔黏膜，因为 Gal-3 是一种可分泌的细胞外基质蛋白。因此，血清 Gal-3可作为评估 OLP 患者临床状态的生物标志物，有助于区分网状型与糜烂型/萎缩型，识别更易发生恶性转化的 OLP 类型。慢性炎症是 OLP 的重要机制，促炎细胞因子可参与口腔黏膜细胞恶性转化。例如 OLP 病损区中发现 T 细胞分泌 RANTES，RANTES 可募集肥大细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，并进一步释放 TNF-等促炎因子13。也有研究发现，IL-10 在口腔白斑及 OSCC 早期阶段增加，而IFN-在口腔白斑晚期和 OSCC 患者中减少14。本研究结果显示了 Gal-3 表达与炎症反应之间的相关性，与 Gal-3 低表达亚组相比，高表达亚组血清IL-6 和 TNF-水平普遍升高证明了这一点。细胞因子的异常产生可导致免疫缺陷或自身免疫，这与OLP 的机制有关。Gal-3 也是一种参与炎症反应的蛋白，有助于形成肿瘤微环境。此外，Gal-3 也是一种炎症促进剂，可以激活核因子 B 信号，从而增加 IL-6 的产生15。因此，我们推测 OLP 发病机制中存在一个正反馈环，诱导 Gal-3 和促炎细胞因子之间的相互作用。在黏膜免疫应答中，CD4+T 淋巴细胞可以分化为两个功能不同的群体，具有相反的作用，即辅助性 T 细胞 1（Th1）和 Th2 细胞16。IFN-和 IL-4是分别由 Th1 和 Th2 细胞产生的两种主要的细胞因子，可维持 Th1/Th2 平衡17-18。OLP 患者血清IFN-/IL-4 比值均较低，尤其是萎缩型亚组，这表明 OLP 是一种以 Th2 细胞因子为主的疾病，Th2免疫失衡可导致免疫抑制并增加恶性转化的风险。本研究结果也显示，OLP 患者 Gal-3 表达与 IFN-/IL-4 比值呈负相关，说明 Gal-3 可介导 Th2 免疫失衡诱导的炎症反应。总之，老年 OLP 患者口腔黏膜组织及血清Gal-3 表达水平均显著升高，并且在具有高恶性转化率的糜烂型/萎缩型中水平更高，有助于区分OLP 类型。血清 Gal-3 高表达与血清 IL-6、TNF-水平呈正相关，提示 Gal-3 可引起慢性炎症，刺激促炎细胞因子的产生，并将自身免疫反应导向 Th2免疫失衡，进而促进老年 OLP 的恶性转化。但是Gal-3 在老年 OLP 癌变过程中的作用机制尚需要更深入的阐述。关于 Gal-3 是否可促进老年 OLP 恶性转化的推断也需要在未来更大样本的研究中验证。参考文献1 Gonzlez-Moles M,Warnakulasuriya S,Gonzlez-Ruiz I,et al.Worldwide prevalence of oral lichen planus:A systematic review and meta-analysisJ.Oral Dis,2021,27(4):813-8282 徐晓雨,卢恕来.口腔扁平苔藓免疫学因素的研究现状 J.中华老年口腔医学杂志,2021,19(2):118-122 Xu XY,Lu SL.Research status of immunological factors 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