克拉霉素致急性短暂性抑郁症不良反应1例分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3352DOI:10.19803/j.1672-8629.20230698 中图分类号：R975；R994.1文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）03-0352-03基金项目：国家自然科学基金资助项目（81860665）；云南省科技厅科技计划项目（202101AZ070001-036）；云南省第一人民医院临床医学研究中心开放项目（2023YJZX-YX24）。作者简介：杨雪婷，女，硕士，副主任药师，临床药学。*通信作者：李冬梅，女，本科，主管药师，医院药学。E-mail：幽门螺杆菌（helicobacter pylori,Hp）感染是导致胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要原因1。有研究表明 Hp 可能通过脑肠轴、免疫作用等机制引发抑郁症等精神疾病2。Hp 感染发病缓慢、病程长，其引起的神经精神症状在临床上多不会导致急性发作3，有研究认为与 Hp 相关的急性精神症状主要来源于药源性2-3。随着三联疗法根除率下降，目前推荐使用含铋剂的四联方案 质子泵抑制剂（PPI）铋剂2 种抗菌药物 作为根除 Hp 的经验性治疗选择，疗程为1014 d4。由于治疗方案中药物品种繁多，克拉霉素致急性短暂性抑郁症不良反应 1 例分析杨雪婷1，何波2，闫鸿丽3，李冬梅4（1云南省第一人民医院，昆明理工大学附属医院药学部，云南 昆明 650032；2昆明医科大学药学院，云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500；3云南中医药大学药剂教研室，云南 昆明 650500；4临沧市人民医院药剂科，云南 临沧 677000）摘要：目的分析使用克拉霉素致急性短暂性抑郁的不良反应，为临床使用提出预警并及早处置提供参考。方法对1例29岁女性患者应用四联方案(阿莫西林、克拉霉素、泮托拉唑、枸橼酸铋钾)根治幽门螺杆菌感染引起急性短暂性抑郁症进行分析。结果考虑是四联抗幽门螺杆菌感染药物导致的急性短暂性抑郁症，循证学证据表明克拉霉素可能是最易引起急性短暂性抑郁的药物。结论在使用根治幽门螺杆菌感染药物时，医务人员需密切关注患者的情绪变化，若发生急性短暂性抑郁症及时停药，防止患者症状进一步加重。关键词：克拉霉素；阿莫西林；泮托拉唑；枸橼酸铋钾；幽门螺杆菌；抑郁症；药品不良反应One case of acute transient depression caused by clarithromycinYANG Xueting1，HE Bo2,YAN Hongli3,LI Dongmei4(1Department of Pharmacy,the First Peoples Hospital of Yunnan Province,the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology,Kunming Yunnan 650032,China;2School of Pharmaceutical Sciences,Kunming Medical University,Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products,Kunming Yunnan 650500,China;3Teaching and Resarch Office of Pharmacy,Yunnan University of Chinese Medicine,Kunming Yunnan 650500,China;4Department of Pharmacy,Lincang Peoples Hospital,Lincang Yunnan 677000,China)Abstract:Objective To analyze the adverse reactions-acute transient depression-caused by a quadruple anti-Helicobacter pylori regimen,and to provide reference for early detection and prompt clinical interventions in such cases.Methods Analysis was made of the clinical data on a 29-year-old female patient who underwent a quadruple regimen(amoxicillin,clarithromycin,pantoprazole,and bismuth potassium citrate)because of acute transient depression caused by Helicobacter pylori infection.Results The transient acute depression was considered to have been triggered by the combined use of four anti-Helicobacter pylori drugs.Evidence-based medicine suggested that clarithromycin was the drug most likely to induce acute transient depression.Conclusion Healthcare providers should vigilantly observe patients for emotional fluctuations during the administration of pharmaceutical interventions for the complete eradication of H.pylori infection.In the event of acute transient depression,it is imperative to promptly discontinue the medication to forestall the worsening of symptoms.Keywords:clarithromycin;amoxicillin;pantoprazole;bismuth potassium citrate;helicobacter pylori;depression;adverse drug reactionsPPI 及抗生素的用量一般大于常规用量，Hp 感染根除治疗药物常见的不良反应包括胃肠道反应和中枢神经系统不良反应5。其中中枢神经系统不良反应中有少量急性神经精神症状的报道3，如谵妄、躁狂等症，但急性短暂性抑郁症目前国内未曾报道。1 临床资料患者，女，29 岁，身高165 cm，体重 59 kg，体重指数 21.67 kgm-2。因“反复反酸、嗳气、消化不良2 年”，于 2023 年 4月5日至云南省第一人民医院消化科门诊就诊，C14标记呼气试验提示阳性，医师开具使用含铋剂的四联疗法进行14 d 的幽门螺杆菌根除治疗。2023 年 4月17日开始服用泮托拉唑钠肠溶胶囊（商品名“泮立苏”，杭州中美华东制药有限公司，规格：每粒 20 mg，批号：2012101A）40 mg，口服，每日2 次（早、晚餐前服用，总用量 1.12 g）；阿莫西林胶囊（昆明贝克诺顿，规格：每粒 0.25 g，批中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3353号：181205）1 g，口服，每日2 次（早、晚餐后服用，总用量 28 g）；克拉霉素片（商品名“卡斯迈欣”，杭州中美华东制药有限公司，规格：每粒 0.25 g，批号：SH0080）500 mg，口服，每日2 次（早、晚餐后服用，总用量14 g）；枸橼酸铋钾颗粒（商品名“丽珠得乐”，丽珠医药，规格：每袋 1 g含铋110 mg，批号：1904058）220 mg 口服，每日2 次（早、晚餐前服用，总用量 6.16 g）。4月18 日，服药第 2 天患者出现情绪低落，心情郁闷。4月19日，患者情绪持续低落，因朋友不能赴约共餐，情绪崩溃，歇斯底里哭泣3 次，每次持续约 30 min，亲友安慰稍感控制。4月22 至 27日，根治治疗过程中患者情绪持续低落，每天哭泣 24 次，并出现嘴巴干、无食欲，失眠，乏力，浑身痛等症状，自感对生活、工作无兴趣，时感人生无意义，在朋友圈发消极言论感慨人生。4 月 28日，患者情绪低落加重，哭泣频次加剧，情绪压抑明显。4月30日，患者症状仍持续，治疗疗程达14 d，停药。5月1日，患者自述情绪明显好转。5月2日，患者症状完全消失，未再出现抑郁症状。患者既往体健，性格开朗，本人和家族无精神疾病史，无食物药物过敏史，家庭与周围环境无变故。患者 5月6日前往药学门诊咨询上述症状是否为药物引起。10月5日电话随访患者，患者诉自4月17日出现抑郁表现后，未再出现上述症状。2 国内外文献分析抑郁障碍是指各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境障碍6。根据国际疾病与分类第10 版（ICD-10）6，患者出现情绪低落，对生活和工作无兴趣，并感疲惫，出现失眠、食欲差，且这些症状持续 2 周，符合抑郁症的症状学诊断标准。通过检索中国生物医学期刊引文数据库、中国期刊全文数据库、万方医学、维普数据库以及PubMed 数据库，以“幽门螺杆菌、治疗药物、不良反应、抑郁”及“Helicobacter pylori,therapy,eradication treatment,drug adverse reactions,side effects,depression”为主题词检索，共检出1 篇相关文献幽门螺杆菌根除后短期抑郁症风险增加：1项基于人群的队列研究7。其研究抑郁症判断标准与上述抑郁症的症状学诊断标准一致，抑郁相关症状至少持续 2 周7，研究 7 087 名因 Hp 感染引起消化性溃疡接受含有抗菌药物根除组与相匹配的 7 087 名消化性溃疡的非根除对照组，按不同抗生素（克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、四环素、左氧氟沙星）方案分层的亚组分析表明，与未接受根除治疗的患者相比，克拉霉素与根除 Hp 治疗后 30 d 内发生抑郁症的风险增加（OR 3.14，95%CI 1.456.80），研究结果表明含有克拉霉素的 Hp 根治方案易发生短期（30 d）的抑郁症。本例患者使用含克拉霉素的四联根治 Hp 感染方案，发生抑郁症时间为15 d，为急性短暂性抑郁症。另外，通过检索中国生物医学期刊引文数据库、中国期刊全文数据库、万方数据、维普网以及 PubMed 数据库，以“克拉霉素、阿莫西林、泮托拉唑、枸橼酸铋钾、不良反应、抑郁”及“Clarithromycin,Amoxicillin,Pantoprazole,Bismuth potassium citrate,drug adverse reaction,side effects,depression”为主题词检索，共检索出 3 个相关研究，除上述 1个关于根除 Hp 感染的抗菌药物与抑郁症的研究7外，另外 2 个都是关于PPI 与抑郁症的相关研究8-9。LAUDISIO 等82018 年发表PPI的使用与抑郁症相关：1项基于人群的研究。该研究共纳入意大利一家社区共 344 名75 岁及以上服用 PPI 的老年受试者，该受试群体进行老年抑郁量表（GDS）评估，结果显示 PPI 剂量与抑郁发率呈正相关；人群归因风险计算显示，停用 PPI 将使研究人群中抑郁症的患病率降低14.3%。另外，NOVOTNY等9在 2019 年发表了1项关于长期使用 PPI 与神经系统不良事件风险的研究，该研究是对 54 篇文献进行回顾性分析（包括上述研究），结果表明短期使用 PPI有非常好的安全性，长期使用 PPI 与增加抑郁症及痴呆症相关。3 讨论3.1 药品不良反应相关性评价根据国家药品不良反应报告和监测管理办法评价标准：该患者采用四联 Hp 根治疗法（泮托拉唑+枸橼酸铋钾+克拉霉素+阿莫西林）后，第 2 天出现抑郁症状。根治方案中的泮托拉唑、克拉霉素说明书中有发生抑郁症的描述，文献中有引起该不良反应的报道7-9。另外，文献阐述 PPI 短期安全，长期使用可引起抑郁，而患者用药 2 d 即出现症状；阿莫西林说明书提示其可发生精神系统的不良反应，但文献中无引起相关抑郁案例的报道；枸橼酸铋钾说明书无抑郁症相关描述及文献无相关报道。并且四联药物之间无明显的相互作用10。停药第 2 天，患者的抑郁症状消失。停药之后，抑郁症状未再出现。患者无基础疾病，平日性格开朗，家庭与周围环境无变故，家族无精神疾病史，排除患者自身原因引起的抑郁症；Hp 感染本身可引起急性精神事件，但 Hp 感染很少引起急性短暂性精神事件。此患者有 2 年 Hp 感染史，但患者本次抑郁症起病急，且停药后症状很快消失，之后未再发生抑郁症表现，故不考虑 Hp 感染引起的抑郁。因此，综合发生不良反中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3354应时间相关性、疾病进展及患者自身原因，不能解释抑郁症的发生，以及根治 Hp 感染药物导致抑郁症有报道等，故根治 Hp 感染药物很可能导致患者急性短暂性抑郁症。多项研究表明克拉霉素是根治 Hp中最易引起抑郁的药物3,7,11。采用诺氏评分，克拉霉素相关性评价得分 6 分（有结论性报告，得1分；用药后出现不适，得 2 分；停药后得到缓解，得1分；能用克拉霉素能解释本次不适，得 2 分）。评分结果提示克拉霉素引起患者急性短暂性抑郁症判断为“很可能”。3.2 根除 Hp 感染药物引起抑郁症的相关性及其可能机制分析克拉霉素是一种半合成大环内酯类化合物，由红霉素的内酯环 C-6 的羟基甲基化衍生而来12-13。克拉霉素具有较高的脂溶性，有较好的组织穿透性，但克拉霉素相对分子质量大，以及与 P-糖蛋白有高亲和力等原因，在没有脑膜炎症的情况下，其在脑脊液中没有达到足够的浓度，即使炎症时，克拉霉素在脑脊液的浓度也相对较低，曲线下面积脑脊液/曲线下面积血浆（AUCCFS/AUCS）仅为 0.1814。目前克拉霉素引起抑郁症的机制仍不明确，但近几年，克拉霉素引起抑郁症的机制主要认为：克拉霉素的短期治疗，会在治疗后立即产生肠道微生物群的改变，而导致抑郁症发生7,11,15。此外，克拉霉素通过破坏抑制性突触传递、干扰多巴胺和 N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体或自由基形成，对中枢神经系统的直接毒性作用也可能导致抑郁症3,7,11。3.3 不良反应干预措施根治 Hp 感染治疗过程中发生抑郁症，及早发现和停用可疑药物是首要步骤7,11。及早发现抑郁症状的策略，包括加强医护人员对此不良反应的警惕意识，并可分发关于抑郁症的筛查问卷，及早发现接受根除 Hp 药物随访患者的抑郁症16。一旦发现患者有情绪变化，及时停用 Hp 根治药物，患者一般抑郁症状很快消失，大部分患者预后良好，并且可避免精神治疗相关干预3,17。本例患者停药 2 d 后抑郁症状消失，未进行相关治疗。若发现患者有抑郁症倾向，如根治 Hp方案中含克拉霉素，可尝试仅停用克拉霉素，在密切监护的同时，可尝试换为呋喃唑酮、甲硝唑、左氧氟沙星或四环素继续根治治疗4。另有研究表明17，在为期 14 d 的含铋四联疗法治疗 Hp感染期间，采用补充益生菌的治疗，可调整肠道菌群中有利与有害细菌的比例及减轻胃肠道症状，是防止菌群失调导致抑郁症的一种潜在治疗策略，但其结果还需要更多的研究来进一步证实。4 小结根治 Hp 感染疗程常为1014 d，其治疗期间引起抑郁症状，常常随着停药后症状消失而被忽视。PPI 引起的抑郁多见于长期治疗后发生，目前研究表明克拉霉素可能是最易引起急性短暂性抑郁的药物3,7，需医务人员警惕。在使用根治 Hp 感染药物时，需密切关注患者的情绪变化，若发生急性短暂性抑郁症时及时停药，保障患者安全合理用药。参考文献1 SHARNDAMA HC,MBA IE.Helicobacter pylori:an up-to-date overview on the virulence and pathogenesis mechanismsJ.Braz J Microbiol,2022,53(1):33-50.2 XU 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