近红外和拉曼光谱法对溴己新注射剂处方工艺的一致性研究.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3300DOI:10.19803/j.1672-8629.20230435 中图分类号：R927.1文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）03-0300-07基金项目：国家自然科学基金资助项目（81803621）；中国食品药品检定研究院化学药品检定所重点实验室学科建设项目（2023HYZX25）。作者简介：耿颖，女，博士，副研究员，药物光谱分析与统计学监管科学。为并列第一作者。*通信作者：陈华，男，硕士，主任药师，药物分析与药品质量监管。E-mail：#为共同通信作者。近红外和拉曼光谱法对溴己新注射剂处方工艺的一致性研究耿颖1，刘毅1，王雪蕾1，朱容蝶2，金滢3，陈华1*，郑丽娥4#（1中国食品药品检定研究院化学药品检定所，北京102629；2北京协和药厂有限公司，北京 102629；3厦门大学附属第一医院，厦门市心血管病研究所，厦门大学医学院，福建 厦门 361005；4中国食品药品检定研究院信息中心，北京 102629）摘要：目的建立溴己新注射剂的近红外光谱法一致性检验定性模型和定量模型，考察制剂处方和工艺的差别并对溴己新含量进行测定；分别采用拉曼光谱法和近红外光谱法对盐酸溴己新注射液（包括输液和水针 2 种剂型）进行制剂处方工艺一致性研究。方法对评价性抽验选取的盐酸溴己新注射剂（冻干粉针、输液剂和水针剂）进行近红外和拉曼光谱研究：建立 2个厂家的注射用盐酸溴己新冻干粉针近红外一致性定性模型；建立盐酸溴己新注射用粉针的近红外光谱定量模型；采用拉曼光谱主成分分析法对 2 种盐酸溴己新注射液（输液和水针）进行研究，对制剂处方工艺的相似程度进行评价。结果建立了2 个厂家注射用盐酸溴己新冻干粉针的近红外一致性模型，可 100%鉴别本厂家和其他厂家的冻干粉针制剂；盐酸溴己新粉针定量模型稳健且准确，能够用于盐酸溴己新含量测定。采用主成分分析法研究冻干粉针、水针及输液制剂处方工艺的相似程度，结果与一致性模型相对应，较好地反映了 处方工艺的相似程度。结论近红外光谱法与拉曼光谱法相结合，可对质量工艺稳定的药物制剂进行鉴别，对药品安全性、有效性和合理用药进行监控和警戒；近红外光谱定量模型可对未知冻干粉针样品的溴己新含量进行预测、快速检测筛查、过程控制和放行；拉曼光谱主成分分析法能够反映出盐酸溴己新注射液（输液及水针）处方工艺的差异。关键词：溴己新；注射剂；一致性模型；定量模型；近红外光谱法；拉曼光谱法；主成分分析法Comformity study of formulation and manufacture process for bromohexine hydrochloride parenteral preparations using Near-infrared and Raman spectroscopyGENG Ying1,LIU Yi1,WANG Xuelei1,ZHU Rongdie2,JIN Ying3,CHEN Hua1*,ZHENG Lie4#(1 Institute for Chemical Drug Control,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing 102629,China;2Beijing Union Pharmaceutical Factory LTD,Beijing 102629,China;3Xiamen Institute of Cardiovascular Diseases,The First Affiliated Hospital of Xiamen University,School of Medicine,Xiamen University,Xiamen Fujian 361003,China;4Information Center,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing 102629,China)Abstract:Objective To establish qualitative models of Near-infrared spectroscopy for the conformity investigation of bromohexine hydrochloride powder for injection in terms of formulation and manufacture process,develop quantitatvie models of Near-infrared spectroscopy for the determination of bromohexine of bromohexine hydrochloride powder for injection.To develop Raman spectroscopy qualitative models to investigate the conformity of formulation and manufacture process for bromohexine hydrochloride injections and infusions.Methods The Near-infrared and Raman spectra of bromohexine hydrochloride parenteral preparations(powder for injection,injections and infusions)selected for evaluative sampling were investigated:Near-infrared spectroscopic qualitative and quantitative models were established for bromohexine hydrochloride powder for injection.Raman spectroscopy-principal component analysis was used to study bromohexazine hydrochloride injections and infusion.Results Near-infrared and Raman conformity models for bromohexine hydrochloride powder for injection of two manufacturers was established,and the prediction success rate was 100%.The principal component analysis method was used to study the conformity of powder for injection,injections and infusions.The results corresponded to the conformity models reflected the similarity of the formulation and manufacture process.The Near-infrared quantitative models showed to be robust and accurate for the determination of the content of bromohexine hydrochloride.Conclusion Near-infrared spectroscopy and Raman spectroscopy can be used to identify Bromohexine Hydrochloride Parenteral preparations(powder for injection,injections and infusions)with stable quality process.Near-infrared spectroscopy quantitative model can be used to predict the content of bromohexine for bromohexine hydrochloride powder for injection and enables rapid detection,screening as well as process control and release.Keywords:bromohexine;injection;comformity model;quantitative models;Near-infrared spectroscopy;Raman spectroscopy;principal component analysis中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3301近红外光谱法（near-infrared spectroscopy，NIRS）是分子光谱法的 1 种，其应用的吸收带为近红外光谱区域（8002 500 nm），是基于有机物中能量较高的化学键（如-CH、-OH 和-CH 等）分子倍频和组频振动的一种光谱技术1-3。在制药行业中，近红外光谱分析技术具有独特的优势：可通过测定药物制剂的物理参数（如固体样品的粒径、紧密度、硬度，液体样品的黏度等）进行定性和定量测定；近红外光谱对水分敏感，可对药物制剂的水分进行质量控制；可通过对于药物制剂处方、工艺参数的在线控制对制剂的生产过程进行监测。因此，近红外光谱在药物制剂质量评价研究中应用广泛，可通过定性、定量模型对药品质量变化进行追踪并对药品处方工艺的差异进行鉴别考察，以打击假药、劣药等违法行为4-9。拉曼光谱与红外光谱都能够反映分子内部振动转动能级信息，前者对分子极化率的变化敏感，后者对分子偶极矩的变化敏感，两者相辅相成，都可用于化合物分子官能团鉴别。当一束光照射在待测样品上的时候，与样品分子发生能量交换，发生散射从而产生拉曼位移。与近红外光谱相似，拉曼光谱也能进行无损伤的定性、定量分析，无需样品前处理。拉曼光谱还具有特殊的优势在于：拉曼光谱的特性（504 000 cm-1）决定了其对水溶液样品、有机化合物以及无机物均能进行分析；结合化学计量学方法和数据库技术对各类物质进行鉴别；多变量校正技术的发展，使其在定量研究方面也具有长足的进步。拉曼光谱与 NIRS 互为补充，可对药物制剂进行定性、定量分析以及处方工艺一致性分析，具有良好的应用前景和优势10-15。盐酸溴己新为祛痰药，可降低痰液黏稠度从而使痰液易于咳出，临床主要用于治疗慢性支气管炎及其他呼吸道疾病。中华人民共和国药典（1977年版）首次收载盐酸溴己胺（1985 年版由盐酸溴己胺更名为盐酸溴己新），国内具有生产批准文号的制剂包括片剂、注射剂和气雾剂等。近年来，盐酸溴己新注射剂作为药效较好而且价格亲民的祛痰药物在临床上应用比较普遍16-20。目前，国产盐酸溴己新制剂主要为粉针、输液和水针 3 种类型。本文分别对 2 种盐酸溴己新注射液（输液和水针）的拉曼光谱进行研究，采用主成分分析法模型进行研究，通过样品在主成分空间中的位置分布及密集程度来评估溴己新注射液处方工艺的一致性和稳定性。1 仪器材料与方法应用傅立叶变换近红外光谱仪（德国 Bruker 公司，型号：MPA 型）对注射用溴己新原料药和冻干粉针样品进行光谱采集，检测模式为漫反射积分球模式（PbS 检测器）。实验环境为恒温（252）室内。采集参数：4 cm-1的分辨率，12 0004 000 cm-1的波数范围，扫描次数为 32 次，重复次数为 3 次。应用拉曼光谱仪（美国 Metage 公司，型号：OPAI系列）对盐酸溴己新注射液（输液和水针）样品进行光谱采集，检测模式为光纤探头模式，采集参数：46 cm-1分辨率，2003 800 cm-1波数范围，积分时间为 8 s，扫描次数为 50 次，重复次数为 3 次。光谱数据采集采用 OPUS 5.5 近红外光谱操作软件（德国 Bruker 公司）；光谱预处理、模型校正及验证采用 Matlab 7.3（The Math Works Inc），安装有pls-toolbox 5.8（Eigenvector Research Inc）。参考数据获取应用高效液相色谱仪（日本岛津公司，型号：Shimadzu LC-10AT）和紫外分光光度计（日本岛津公司，型号：Shimadzu UV-2600）。盐酸溴己新对照品（中国食品药品检定研究院，含量：99.9%，批号：122427-201102），甲醇（Fisher 公司，批号：221067，色谱纯），乙腈（Fisher 公司，批号：F22MB1201，色谱纯），Milli-Q 超纯水仪（默克密理博）。2 结果与讨论2.1 近红外一致性定性模型的建立和优化本研究建立了2 个厂家注射用盐酸溴己新粉针剂的近红外模型，其他 7 个厂家由于抽样批次少，因此未进行近红外模型建立。为降低背景噪声和提高重现性，模型建立光谱区域为 4 0009 000 cm-1，主要原因为 4 000 cm-1以下及 9 000 cm-1以上范围噪声较大，会对模型性能造成影响。为更好地提取光谱信息，模型建立尝试了多种预处理方法（矢量归一化法、一阶导数法、一阶导数+矢量归一化法、二阶导数法、二阶导数+矢量归一化法）。选取包含光谱信息量大、预测准确率高且稳健性好的预处理方法作为模型建立的预处理方法。模型验证采用外部验证法，将样品分为参比组、验证组1 和验证组 2 分别对原厂家和其他厂家的样品进行验证。采取化学计量学中常用的主成分分析法（PCA）对注射用溴己新粉针进行分析和定性模型建立，对模型的稳健性和重现性进行多种方法的评价，并结合结果对制剂工艺进行分析和探讨。中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3302表1 厂家 A 和厂家 B 的注射用溴己新粉针供试品建模分组Table 1 Sample sets of models for Bromohexine Hydrochloride powder for injection from manufacturer A and B 组别涉及生产批次 抽样/检验批次 供试品数备注厂家 A 参比组242424建模 验证组 1999相同企业 验证组 29898其他企业厂家 B 参比组242424建模 验证组 1131313相同企业 验证组 29494其他企业表 2 厂家 A 和厂家 B 的注射用溴己新粉针近红外光谱一致性检验模型计算结果Table 2 Results of NIRs conformity models for Bromohexine Hydrochloride powder for injection from manufacturer A and B组别极值 Max.CI 值Sum 1Sum 2厂家 A(CI 2.9)参比组MAX2.8900 验证组 1MAX2.6600 验证组 2MIN3.020.000 1890.119厂家 B(CI 4.4)参比组MAX3.900 验证组 1MAX4.1900 验证组 2MIN4.540.000 2180.094 5A图1 注射用溴己新粉针近红外光谱图（A 为厂家A；B为厂家B）Figure 1 Near infrared spectrum of Bromohexine Hydrochloride powder for injection（A represents spectrum from manufacture A;B represents spectrum from manufacture B）吸收度B吸收度波数/cm-1波数/cm-1图 2 厂家 A 和厂家 B 的注射用溴己新粉针近红外一致性模型参比组与验证组1（A 为厂家 A；B 为厂家 B；绿色菱形为参比组；蓝色五边形为验证组1）Figure 2 Reference set and validation set 1 of NIRs conformity models for Bromohexine Hydrochloride powder for injection（A represents spectrum from manufacture A;B represents spectrum from manufacture B;green diamond represents reference set;blue pentagon represents validation set 1）符合性指数符合性指数样品编号2.1.1 厂家 A 和厂家 B 注射用溴己新粉针近红外一致性检验模型 将厂家 A 和厂家 B 粉针样品直接测样，建立近红外无损检测模型，光谱图见图1。将厂家 A 和厂家 B 的注射用溴己新粉针供试品的近红外光谱按检验批次分为参比组和验证组1，另将其他企业供试品的近红外光谱作为验证组 2，各组光谱的组成情况如表 1 所示。最终选择的预处理方法为厂家 A：矢量归一化法+一阶导数法，厂家 B：矢量归一化法；建模区域为厂家 A：4 0755 100 和 6 9505 550 cm-1，厂家 B：4 0009 000 cm-1；选取的符合性指数（comformity index，CI）限度为厂家 A：2.9，厂家 B：4.4（均能够有效区分本厂家和其他厂家的产品）。对参比组、验证组1和验证组2的Sum 1和Sum 2值进行计算（表2），该模型可以有效区分厂家 A 和厂家 B 与其他厂家产品。样品的光谱图及验证结果见图 23。2.1.2 定性模型评价 使用上述 2 个厂家的一致性模型的原始光谱做为验证集 1，其他厂家产品的光谱及其他测样方式的光谱作为验证集 2，对模型进行判别并判计算结果的正确率。结果显示 2 个厂家的一致性检验模型对本厂家和其他厂家光谱的识别正中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3303确率均为100%。通过模型建立结果可见：采用漫反射积分球检测模式对注射用盐酸溴己新冻干粉针进行直接测定，能够实现快速无损的目的。虽然各厂家的注射用溴己新冻干粉针的处方工艺比较相近，且活性药物组分（active pharmaceutical components,API）在制剂中所占的比例较低，但是近红外光谱法仍然能够从一定程度上反映出制剂工艺和质量上的差别。本次建立的一致性检验模型经验证可用于追踪药品的质量变化，也可用于对质量工艺稳定的注射用溴己新冻干粉针产品进行快速鉴别。2.2 近红外主成分分析法对盐酸溴己新冻干粉针制剂工艺的研究采用主成分分析法对各厂家冻干粉针的近红外光谱进行研究，进而考察注射用盐酸溴己新冻干粉针生产工艺的相似性，各厂家的代表光谱见图 4。由于近红外光谱能够综合反映样品在生产工艺过程中各组分相互作用的信息（包括原辅料化学信息、粒径大小、紧密程度、水分含量等），因此综合评价近红外光谱能够反映出制剂工艺的一致性。冻干粉针制剂主要辅料葡萄糖、甘露醇和盐酸溴己新原料的近红外光谱图见图 5。图 3 厂家 A 和厂家 B 的注射用溴己新粉针近红外一致性模型参比组与验证组 2（A 为厂家 A；B 为厂家 B；绿色菱形为参比组；蓝色五边形为验证组 2）Figure 3 Reference set and validation set 2 of NIRs conformity models for Bromohexine Hydrochloride powder for injection（A represents spectrum from manufacture A；B represents spectrum from manufacture B；green diamond represents reference set；blue pentagon represents validation set 2）符合性指数样品编号符合性指数吸收度波数/cm-1图 4 不同厂家的注射用溴己新粉针代表近红外光谱Figure 4 Representative near infrared spectrum of Bromohexine Hydrochloride powder for injection from different manufacturers波数/cm-1吸收度图 5 葡萄糖、甘露醇和盐酸溴己新原料近红外光谱图Figure 5 Near infrared spectroscopy of glucose,mannose,and Bromhexyl Hydrochloride bulk drug对注射用盐酸溴己新冻干粉针样品的近红外光谱进行主成分分析，采用多元散射校正（MSC）+一阶导数法进行光谱预处理，前 3 个主因子进行矩阵重构（图 6）。由图 6 可见，各厂家注射用盐酸溴己新冻干粉针样品的近红外光谱轮廓均相似。通过主因子数据重构，考察厂家间的样品分布相对位置和密集程度，对不同来源药品的一致性进行研究和评估。其中厂家 A 和 C 在主成分空间中距离较远，分布在空间的两端，显示这 2 个厂家的制剂工艺较其他厂家具有较大差异。另外，各厂家样品分布的密集程度也可反映出其制剂工艺稳定，分布密集的产品质量变异较小。其他厂家的样品在主成分空间中的分布较分散，也与其抽样数较少有关。上述结果与调研制剂处方工艺的结果一致，并与一致性模型结果一致。2.3 近红外定量模型建立近红外定量模型是通过将近红外光谱与参考值建立联系，通过多元线性回归的方法（偏最小二乘法）建立光谱信号与样品采用参考方法（HPLC 法和UV 法）测得的含量值之间的偏最小二乘关系，模型中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3304经过验证其准确稳健性后，可由未知样品的近红外光谱来预测未知样品中有关组分的含量或性质。本研究采用高效液相色谱（HPLC）法和 UV 法测定含量作为参考数据，对近红外光谱进行校正，建立定量分析模型，模型参数为：4 60012 000 cm-1区段光谱作为模型建立区域，预处理方法为多元散射校正，留一交换验证法作为验证方法，建立溴己新定量模型。通过对参考值和预测值进行线性拟合建立预测模型，并拟合直线的 95%置信区间。由于最小二乘线性拟合模型的前提假设是残差独立同分布，并符合均值为 0，方差为 的正态分布，将交互验证预测残差正态拟合。近红外光谱图的校正模型及 95%置信区间见图 7，由图可见：在标示量的 92%103%模型范围内，线性良好，数据点分布在拟合直线两侧的狭窄区域，95%置信区间未见明显异常值。定量模型性能良好：R2为 95.31%，估计均方根误差（RMSEE 为 0.606，留一交互验证均方根误差（RMSECV）为1.31。真实值vs 预测残差示意图见图 8，由图可见，预测残差随机分布在 0 两侧，且残差的绝对值小于 3%。残差直方图和拟合正态分布图见图 9，由图可见，预测残差呈近似正态分布，且未见异常值。由上述结果可见该模型稳健准确，可以用作注射用盐酸溴己新含量的快速检测筛查、在线过程控制和放行。2.4 拉曼光谱主成分分析一致性研究采用拉曼光谱对盐酸溴己新注射液（水针和输液）进行分析，研究制剂生产工艺和处方的差别。2.4.1 盐酸溴己新注射液（输液）拉曼光谱分析 由于各厂家的盐酸溴己新注射液（输液）工艺略有差异，且包装材料不同，因此采用拉曼光谱鉴别不同厂家的盐酸溴己新注射液具有现实意义。本次试验仅采用主成分分析法建立定性模型用于考察光谱差异和制剂工艺的差异。盐酸溴己新注射液（输液）拉曼代表光谱见图10，盐酸溴己新注射液（输液）拉曼光谱主成分分析三维图见图11。由图可见，2 个厂家的盐酸图 7 注射用盐酸溴己新粉针中溴己新含量的近红外光谱校正模型和 95%置信区间Figure 7 Near-infrared calibration model and 95%confidence interval for Bromohexine content in Bromohexine Hydrochloride powder for injection预测值/%真实值/%图 8 注射用盐酸溴己新粉针中溴己新含量的近红外光谱校正模型的真实值 vs 预测残差示意图Figure 8 True value vs prediction residuals of near-infrared calibration model for Bromohexine content in Bromohexine Hydrochloride powder for injection预测残差/%真实值/%图 9 注射用盐酸溴己新粉针中溴己新含量的近红外光谱校正模型的残差直方图和拟合正态分布图Figure 9 Histogram and normal distribution fitting for prediction residual of near-infrared calibration model for Bromohexine content in Bromohexine Hydrochloride powder for injection频率预测残差/%图 6 注射用盐酸溴己新冻干粉针近红外光谱主成分分析三维图Figure 6 Three-dimensional map for the first three principal factors 第三主成分（2.23%）第二主成分（6.61%）第一主成分（90.72%）中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3305溴己新注射液（输液）的光谱大体轮廓相近，但是在主成分空间中，2 个厂家的分布仍然能够明显区分，说明 2 个厂家的生产工艺和处方仍然有不同之处。结合对 2 个厂家的处方工艺调查可知，厂家 X 的处方中含有乙醇，而厂家 Y处方中无乙醇。图10 盐酸溴己新注射液（输液）拉曼代表光谱Figure 10 Raman representative spectrum of Bromhexine Hydrochloride infusions吸收度波度/cm-1图11 盐酸溴己新注射液（输液）拉曼光谱主成分分析三维图Figure 11 Three-dimensional Raman spectroscopic principal component analysis for Bromhexine Hydrochloride infusions第三主成分（0.08%）第二主成分（0.93%）第一主成分（98.96%）2.4.2 盐酸溴己新注射液（水针）拉曼光谱分析 盐酸溴己新注射液（水针）拉曼代表光谱见图12，盐酸溴己新注射液（水针）的空白注射液拉曼光谱见图13，盐酸溴己新注射液（水针）拉曼光谱主成分分析三维图见图14。由图可见，3 个厂家的盐酸溴己新注射液（水针）的光谱呈现出较大的差别，其中厂家 R 的拉曼光谱在 8001 200 波数区段和 2 7003 200 波数区段均有显著吸收峰。主成分空间中，3 个厂家的分布可明显区分。根据其处方可知，厂家 R 的处方中含有 5%的丙二醇，厂家 S 的处方中含有 1%的冰醋酸，而厂家 T 的处方中仅加入稀盐酸与氢氧化钠调图12 盐酸溴己新注射液（水针）拉曼代表光谱Figure 12 Raman representative spectrum of Bromhexine Hydrochloride injection吸收度波度/cm-1图13 3 个厂家的空白拉曼光谱Figure 13 Blank Raman spectrum from three manufacturers 波度/cm-1吸收度图14 盐酸溴己新注射液（水针）拉曼光谱主成分分析三维图Figure 14 Three-dimensional Raman spectroscopic principal component analysis of Bromhexine Hydrochloride injection 第三主成分（0.03%）第二主成分（19.66%）第一主成分（78.07%）节pH，并无其他有机溶剂的添加。2.5 模型拓展和应用本研究抽样来源广泛，代表性良好；建立的一中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3306致性模型可用于未知厂家的盐酸溴己新注射用粉针的一致性判别，定量模型可用于快速检验注射用粉针中盐酸溴己新的含量测定和筛查，并可将模型转移至生产过程控制中，用于产品连续制造和批放行；主成分分析定性模型可从三维可视化图中观察和分析各厂家处方工艺差别，该方法可灵敏地反映出处方工艺的微小差异，并可用于新上市产品的质量评价。3 小结本研究建立了注射用盐酸溴己新冻干粉针一致性定性模型，验证和预测结果显示模型识别率高、性能良好，可实现对建模产品和非建模产品100%正确识别，均可应用于盐酸溴己新冻干粉针样品的近红外快筛鉴别，作为定性鉴别模型。建立了注射用盐酸溴己新冻干粉针近红外光谱定量模型，能够较为准确地预测未知样品中溴己新的含量，该模型能够用于注射用盐酸溴己新含量的快速检测筛查、在线过程控制和放行模型。采用主成分分析法对冻干粉针、水针输液工艺的相似程度进行考察，可清晰地反映不同厂家处方及生产工艺的相似程度，结果与一致性模型相对应。本研究结果表明，近红外光谱和拉曼光谱能够成功地应用在盐酸溴己新制剂的一致性研究和筛查中；近红外光谱定量模型能够用于预测未知冻干粉针样品的溴己新含量，拉曼光谱主成分分析法能够反映出盐酸溴己新注射液（输液及水针）处方工艺的差异。近红外光谱法及拉曼光谱法均能够用于对质量工艺稳定的药厂产品进行定性、定量测定，鉴别假药劣药，具有快速、无损、准确可靠的优势，对保障药品安全性、有效性和合理用药提供监控和警戒手段。参考文献1 SIESLER HW,OZAKI Y,KAWATA S.et al.Near-Infrared Spectroscopy:Principles,Instruments,ApplicationsM.Germany:Wiley-VCH Verlag GmbH,2001.2 LU WZ.Modern Near-Infrared Spectroscopy Analytical Technology(现代近红外光谱分析技术)M.2nd edtion,Beijing:China Petrochemical Press,2010.3 CHU XL,LIU HY,YAN ZC.A Practical Manual for Near-Infrared Spectroscopy(近红外光谱分析技术实用手册)M.Beijing:China Machine Press,2016.4 ZHAO Y,YIN LH,SHAO XG.Research on near-infrared spectroscopy discriminant model for rapid identification of drugsJ.Drug Standards of 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