药理学-药效学.ppt

药 理 学药理学教研室:赖 泳PHARMACOLOGY1.第3章 药物效应动力学（药效学）Pharmacodynamics研究研究药药物生理生化作用及其机理物生理生化作用及其机理药物的基本作用药物剂量与效应关系药物与受体药物作用机制2.第1节 药物的基本作用药物作用与药理效应（Drug action and Pharmacological effect)治疗效果(Therapeutic effect)不良反应（Adverse reaction）3.l一、药物作用与药理效应l药药物作用（物作用（Drug action）l药药理效理效应应(Pharmacological effect)l基本表基本表现现：兴奋兴奋与抑制与抑制l选择选择性（性（Selectivity）l治治疗疗效果效果l不良反不良反应应4.药药物作用的方式物作用的方式l局部作用与吸收作用局部作用与吸收作用l药药物未吸收入血流之前在用物未吸收入血流之前在用药药部位出部位出现现的作用称的作用称为为局部作用（局部作用（local actionlocal action）；当）；当药药物吸收入血物吸收入血流后分布到有关部位流后分布到有关部位发挥发挥的作用称的作用称为为吸收作用吸收作用（absorptive actionabsorptive action）或全身作用（）或全身作用（general general actionaction）、系）、系统统作用（作用（systemic actionsystemic action）。）。5.药物作用的临床效果（二重性）治治疗疗效果：效果：l 对对因治因治疗疗（Etiological treatmentEtiological treatment）l 对对症治症治疗疗（Symptomatic treatmentSymptomatic treatment）l 补补充治充治疗疗(替代治替代治疗疗，Replacement Replacement therapy)therapy)不良反不良反应应：与防治目的无关甚至有害的的作用与防治目的无关甚至有害的的作用 F6.不良反不良反应应 Adverse reactionAdverse reaction1.副反副反应应(Side reaction)：指指药药物在治物在治疗疗量量时时，引起，引起的与防治疾病目的无关甚至有害、但的与防治疾病目的无关甚至有害、但对组织对组织器官无器官无损损害作用。害作用。与与选择选择性有关，能性有关，能预预知，无法避免。知，无法避免。2.毒性反毒性反应应(Toxic reaction)：指指药药物物过过量或久用量或久用产产生生严严重的功能紊乱、重的功能紊乱、组织损伤组织损伤的作用，机体在某些的作用，机体在某些特殊状特殊状态态及及联联合用合用药时药时也容易也容易发发生。生。分分为为急性毒性急性毒性与慢性毒性、三致。与慢性毒性、三致。7.3.后后遗遗效效应应(Residual effect)：停：停药药后后血血药浓药浓度已降至度已降至阈浓阈浓度以下仍残存的生物效度以下仍残存的生物效应应。4.停停药药反反应应(Withdrawal reaction)：长长期期应应用某种用某种药药物，物，突然停突然停药时发药时发生，原疾病复生，原疾病复发发或加或加剧剧。5.变态变态反反应应(Allergic reaction)：过过敏反敏反应应，是指个是指个别别特异特异质质机体接触某些机体接触某些药药物物时时所引起的病理性异常免所引起的病理性异常免疫反疫反应应。这这种反种反应应与特异与特异质质有关，有关，与与药药理作用和理作用和剂剂量无关。量无关。难预难预知。知。不良反不良反应应 Adverse reaction8.l6.特异特异质质反反应应(Idiosyncracy)：个体：个体对药对药物极物极为为敏感，一般不可敏感，一般不可预测预测。l7.继发继发反反应应(治治疗疗矛盾，矛盾，Secondary reaction)：如二重感染。：如二重感染。F9.l依依赖赖性（性（dependencedependence）l生理依生理依赖赖性（性（physical dependencephysical dependence）成成瘾瘾性：性：是指是指长长期用期用药药停停药药后有戒断症状后有戒断症状l戒断戒断综综合征合征l精神依精神依赖赖性（性（psychologic dependencepsychologic dependence）习惯习惯性性：是指是指长长期用期用药药停停药药后有后有继续继续用用药药的欲望。的欲望。l致畸作用致畸作用（teratogenesisteratogenesis）：沙利度胺事件）：沙利度胺事件l致癌作用致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）与致突）与致突变变作用作用（mutagenesismutagenesis）10.药药物物作作用用的的双双重重性性防治作用防治作用（治病）（治病）不良反不良反应应（致病）（致病）预预防作用防作用 如接种乙肝疫苗如接种乙肝疫苗治治疗疗作用作用 如抗菌，降如抗菌，降压压副作用、毒性反副作用、毒性反应应、变态变态反反应应、后、后遗遗效效应应、继发继发反反应应、特异特异质质反反应应、依依赖赖性等性等小小 结结11.第2节 药物剂量与效应关系药药理效理效应应与与剂剂量在一定范量在一定范围围内成比例，内成比例，这这就是就是剂剂量量-效效应应关系（关系（dose-response relationshipdose-response relationship）。）。一、量效曲一、量效曲线线l 剂剂量量效效应应曲曲线线l 浓浓度度效效应应曲曲线线二、基本概念二、基本概念12.作用作用强强度度最最小小有有效效量量最最大大治治疗疗量量最最小小中中毒毒量量致致死死量量常用量常用量无无效效量量剂剂量量安全范安全范围围 治治疗疗量量中中毒毒量量极极量量最最小小致致死死量量13.14.15.F16.二、基本概念二、基本概念 1.量反量反应应 graded response 质质反反应应 all-or-none response,quantal response.ED50与与EC50、TD50与与TC50、3.LD50 (median lethal dose)17.基本概念基本概念4.治治疗疗指数指数（therapeutic index,TItherapeutic index,TI）与与安全范安全范围围（margin of safetymargin of safety）TILD50ED50 或或 TC50EC50安全范安全范围围：ED95-LD5 ED95-LD5 或或 TD5 TD5 之之间间的距离的距离5.可靠安全系数可靠安全系数（Certain safety factorCertain safety factor）CSFCSFLD1LD1ED99ED99，CSFCSF应应大于大于18.F219.6.治疗量、常用量 极量：药药典典对对剧剧、毒毒药药物物规规定定的的临临床床用用药药的最大的最大剂剂量，具有法律量，具有法律约约束力。束力。7.效能 maximum efficacy 药药物作用所能达到的最大效物作用所能达到的最大效应应；8.强度(效价、等效剂量)potency 药药物达到一定效物达到一定效应时应时所需要的所需要的剂剂量。量。F20.哪个药的效能最大？哪个药效价最高？F21.第三节 药物作用机制1.1.理化反理化反应应：抗酸抗酸药药、脱水、脱水药药2.2.参与或干参与或干扰细扰细胞代胞代谢谢：铁剂铁剂、胰、胰岛岛素、抗素、抗代代谢药谢药3.3.影响生理物影响生理物质转质转运运：利尿利尿药药4.4.对对酶酶的影响的影响：ChEIChEI、OmeprazoleOmeprazole5.5.作用于作用于细细胞的离子通道胞的离子通道：钙钙拮抗拮抗剂剂22.药物作用机制6.6.影响核酸代影响核酸代谢谢：喹诺酮类喹诺酮类、利福平、利福平7.7.影响免疫机制影响免疫机制：IFNIFN、皮、皮质质激素激素8.8.非特异性作用非特异性作用：消毒防腐消毒防腐药药9.9.作用于受体作用于受体：多数多数药药物物23.第四节 药药物与受体物与受体一、受体研究的由来一、受体研究的由来二、受体的概念和特性二、受体的概念和特性三、受体与三、受体与药药物的相互作用物的相互作用四、作用于受体的四、作用于受体的药药物分物分类类五、受体五、受体类类型型六、第二信使六、第二信使七、受体的七、受体的调节调节结束24.受体研究的由来受体研究的由来lEhrlich:Ehrlich:发现发现抗寄生虫抗寄生虫药药的特异性的特异性结结合合;lLangley:Langley:发现发现箭毒阻断尼古丁的作用，提箭毒阻断尼古丁的作用，提出出 receptive substance receptive substance 概念概念(1878)(1878)l19081908年，年，Ehrlich Ehrlich提出提出receptorreceptor概念概念l19331933年，年，ClarkClark实验实验推推测测受体的存在受体的存在l19481948年，年，AhlquistAhlquist提出提出肾肾上腺素受体分上腺素受体分类类l19711971年，年，N N2 2受体被分离重受体被分离重组组l近二十年，各种受体被分离、近二十年，各种受体被分离、纯纯化、克隆化、克隆25.受体的概念和特性受体的概念和特性l受体受体（Receptor）l 细细胞或生物体上的功能蛋白胞或生物体上的功能蛋白组组分，分，能能识别识别并并结结合相合相应应的配体（第一信使），的配体（第一信使），通通过过中介信号中介信号转导转导放大系放大系统统，从而启，从而启动动一系列的生理生化一系列的生理生化过过程。程。26.1.能与配体（能与配体（Ligand）特异性）特异性结结合；合；2受体的量及与受体的量及与药药物的物的亲亲和力决定和力决定药药物物剂剂量量(浓浓度度)与与药药理效理效应应的定量关系；的定量关系；3受体受体类类型决定型决定药药物作用的物作用的选择选择性；性；4受体与受体与药药物物结结合可通合可通过过离子离子键键、氢键氢键、疏、疏水水键键、范德、范德华华引力和共价引力和共价键键等。等。受体的概念和特性受体的概念和特性 F27.受体与受体与药药物的相互作用物的相互作用lD+R DR EKD=DRDR RT=R+DREEmax=RTDKD+DDR=当当 D=KD时时,DR=1/2 RT,E=50%Emax当当 D=0时时，E=0；当；当 D KD时时，E=Emax28.受体与受体与药药物的相互作用物的相互作用1.1.亲亲和力和力(affinity)(affinity)，用用PD2及及PA2表示表示lPD2=Log KD PD2值值越大，越大，亲亲和力和力强强。lPA2用于表示拮抗用于表示拮抗剂亲剂亲和力，意和力，意义义相同相同。2.2.内内在在活活性性(intrinsic(intrinsic activityactivity，效效应应力力)，用用表示表示 (01)F29.作用于受体的作用于受体的药药物分物分类类药物类型 亲和力 内在活性激激动药动药 +=1 +=1(部分激部分激动药动药)+01)+01拮抗拮抗药药 +=0 +=0(部分拮抗部分拮抗药药)+01)+01F30.激激动药动药 Agonistl完全激完全激动药动药 full agonistl 如如 pilocarpine,adrenaline,l morphinel部分激部分激动药动药 partial agonistl 如如 pentazocine31.full agonist:x、y、z32.full agonist:a;partial agonist:b、c33.拮抗拮抗药药 Antagonist竞竞争性拮抗争性拮抗药药(competitive antagonist)(competitive antagonist)l 如如 atropine,naloxone,propranolol atropine,naloxone,propranolol非非竞竞争性拮抗争性拮抗药药(noncompetitive(noncompetitive antagonist)antagonist)如如phenoxybenzaminephenoxybenzamine部分拮抗部分拮抗药药(partial antagonist)l 如如pindolol34.F35.配体与受体相互作用的学配体与受体相互作用的学说说l占占领领学学说说(Occupation theory)：储备储备受体受体(Spare receptor)假假说说作作为补为补充，但仍不充，但仍不能解能解释释激激动药动药与拮抗与拮抗药药的差的差别别；l二二态态模型学模型学说说(Two model theory)：能解能解释释激激动药动药与拮抗与拮抗药药的差的差别别，但不能解，但不能解释释量效量效关系；关系；l速率学速率学说说(Rate theory)：认为药认为药物的作用主要与物的作用主要与单单位位时间时间内内药药物的物的结结合速率常数（合速率常数（k1）及解力速率常）及解力速率常数（数（k2）有关）有关36.37.受体的类型1 1门门控离子通道型受体控离子通道型受体2 2G-G-蛋白偶蛋白偶联联受体受体3 3具有酪氨酸激具有酪氨酸激酶酶活性的受体活性的受体4 4细细胞内受体胞内受体F38.门门控离子通道型受体控离子通道型受体(Ligand-gated channels)：单一肽链反复4次穿越细胞膜形成一个亚基,由45个亚基组成离子通道。如：N乙酰胆碱受体、氨基酸受体等。39.Nicotinic Receper40.G-蛋白偶联受体(G-Protein coupled receptor)需要G-蛋白介导其细胞作用。由单一肽链形成7个-螺旋来回穿越细胞膜，N端在外(与药物结合)，C端在胞内(与G-蛋白结合)。如：神经递质受体、多肽激素受体等。41.具有酪氨酸激具有酪氨酸激酶酶活性的受体活性的受体(Ligand-regulated transmembrane including protein tyrosine kinase)：由细胞外、胞膜内及细胞内三部分组成。使酪氨酸磷酸化、激活胞内蛋白激酶，促进DNA、RNA和蛋白质的合成。如：胰岛素及一些细胞因子受体42.细细胞内受体胞内受体(Intracellular receptors for lipid-soluble agents)：在胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区域。如甾体激素、甲状腺素受体43.第二信使 作用：增强、分化、整合、传递信息。第二信使的作用：增第二信使的作用：增强强、分化、整合、分化、整合、传递传递信息信息44.第二信使1.1.环环磷腺苷磷腺苷(cAMP)(cAMP)2.2.环环磷磷鸟鸟苷苷(cGMP)(cGMP)3.3.肌醇磷脂肌醇磷脂(Phosphatidylinositol)(Phosphatidylinositol)4.4.钙钙离子离子(Calcium ion)(Calcium ion)F45.46.G-蛋白与第二信使间的关系 F47.受体的受体的调节调节脱敏（脱敏（DesensitizationDesensitization）l向下向下调节调节(Down regulation)(Down regulation)增敏（增敏（HypersensitizationHypersensitization）l向上向上调节调节(Up regulation)(Up regulation)1.2.48.l脱敏：脱敏：长长期使用激期使用激动剂动剂，受体敏感性和，受体敏感性和反反应应性下降的性下降的现现象。象。特异性脱敏；特异性脱敏；非特异性脱敏；非特异性脱敏；向下向下调节调节：只涉及受体密度降低。：只涉及受体密度降低。l增敏：增敏：长长期使用拮抗期使用拮抗剂剂或激或激动剂动剂水平低水平低于正常，受体敏感性和反于正常，受体敏感性和反应应性增性增强强的的现现象。象。向上向上调节调节：只涉及受体密度增大。：只涉及受体密度增大。F49.需要熟悉和掌握的内容一.基本概念：1.药物的基本作用基本作用:兴奋与抑制 2.药物的选择选择性性及其与副作用之间的关系 3.治治疗疗效果效果和各种不良反不良反应应 4.ED50 LD50 TI 安全范围 CSF 极量 5.受体受体 储备储备受体受体 激激动剂动剂与拮抗拮抗剂剂 6.pD2与pA2的意义 7.第二信使第二信使与G-蛋白蛋白第二章50.二.问题：1.受体有哪几种类型？2.用什么参数可以比较药物作用的大小？3.TI值能完全反映药物的安全性吗?4.哪些不良反应能够通过主观努力使其避免或减轻？5.竞争性与非竞争性拮抗剂的区别？6.受体的调节有何临床意义？需要熟悉和掌握的内容第二章51.