家族性高胆固醇血症.ppt

家族性高胆固醇血症2024/5/27 周一1.目录1234临床表现疾病简介治疗方法诊断标准2024/5/27 周一2.1疾病简介家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简称 FH），是一种常染色体显性遗传病。杂合子和纯合子都发病。1973 年美国 Gololstein 和 Brown证实其分子病理基础系低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷，并因此而荣获了 1987 年诺贝尔医学和生理学奖2024/5/27 周一3.其中纯合子型FH(HoFH)是一种严重的罕见病。HoFH患者同时携带两个突变基因导致低密度脂蛋白胆固醇(lipopmtein cholesterol，LDLC)升高，根据突变类型可分为真纯合、复合杂合及双杂合。据报道，在不采取任何治疗手段的情况下，患者通常于30岁之前死于冠心病2024/5/27 周一4.HoFH主要致病基因包括主要致病基因包括 1.低密度脂蛋自受体低密度脂蛋自受体(LDLR)基因突基因突变,最最为常常见，该基因基因发生突生突变直接直接导致致LDLR功能受功能受损或缺失；或缺失；2.apoB基因基因发生突生突变:载脂蛋白脂蛋白B(BapoB)为LDLR的主要配体，的主要配体，apoB基因基因发生突生突变将将导致致LDLR不能与血清中低密度脂蛋白不能与血清中低密度脂蛋白(LDL)正常正常结合；合；3.前蛋白前蛋白转化化酶枯草溶菌素枯草溶菌素-9(PCSK-9)功能功能获得型突得型突变可可导致致LDLR的的过度降解以及肝度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成；胞内胆固醇的加速合成；4.低密度脂蛋白受体低密度脂蛋白受体衔接蛋白接蛋白1(LDLRAPl)是是LDLR衔接蛋白，接蛋白，该基因的基因的纯合突合突变会会导致肝致肝摄取及运取及运载LDL发生障碍，最生障碍，最终导致致HoFH样表型，表型，但但遗传方式属于常染色体方式属于常染色体隐性性遗传。以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。2024/5/27 周一5.1疾病简介该病的发病机制体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心脑血管疾病的发生。2024/5/27 周一6.2临床表现LDL-C升高黄色瘤角膜弓part 1part2part 3冠心病part 42024/5/27 周一7.2临床表现多数人群中纯合子频率约为 1/100 万，杂合子频率一般不低于 1/500。杂合子的 LDL 水平可高达350mg/dL（9.1mmol/L），比正常水平高出 3 倍。纯合子 FH 患者的 LDL 水平可高达 4001000mg/dL（10.4-26mmol/L）part 12024/5/27 周一8.2024/5/27 周一9.HoFH患者的冠心病发生率为正常人群100倍，且HoFH患者多数在儿童期和青春期即可发病。其主要临床表现为血浆LDLC水平极度增高(为正常人的68倍)、角膜弓、皮肤肌腱黄色瘤、早发冠心病以及主动脉瓣疾病。主动脉瓣疾病主要由于主动脉根部受累，导致瓣膜和主动脉瓣上狭窄，甚至累及冠状动脉开口。由于HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的LDLC中，因此动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始。2024/5/27 周一10.2临床表现胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。part 22024/5/27 周一11.2临床表现part 3血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为 FH 的特有表现；在肘部和膝下也易形成；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。2024/5/27 周一12.沉沉积又表又表现在皮肤上，形在皮肤上，形成成黄色瘤黄色瘤，部分患者关，部分患者关节处开始开始变形、增大形、增大。这使使心心脏、肝、肝脏等各个器官不等各个器官不得不承受得不承受较大大负荷，因此，荷，因此，引起的引起的动脉硬化可引脉硬化可引发心心绞痛、冠心病、痛、冠心病、脑梗塞等梗塞等疾病。疾病。2024/5/27 周一13.2临床表现纯合子 FH 多在 10 岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在 30 岁以前死于心血管疾病。男性杂合子 3040 岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚 10 年左右。part 42024/5/27 周一14.人体内的低密度脂蛋人体内的低密度脂蛋白胆固醇不能及白胆固醇不能及时代代谢，沉沉积在血管壁上，逐在血管壁上，逐渐形成形成动脉硬化。脉硬化。2024/5/27 周一15.3诊断标准我国早在1994年陈在嘉主编的临床冠心病学关于HoFH诊断标准：治疗前TC16 mmolL伴有肌腱黄色瘤者诊断为HoFH。成人治疗前血清总胆固醇(TC)78 mmol/L.16岁以下儿童TC67 mmol/L或LDLC44 mmolL，诊断为HeFH，2024/5/27 周一16.17.一、2014年欧洲动脉粥样硬化协会：HoFH的诊断应基于基因诊断标准或符合临床诊断标准，1、基因诊断标准：LDLR、apoB、PCSIO和LDLRAPl基因可检测到明确的两个基因突变位点；2、临床诊断标准：治疗前LDL-C13 mmolL或治疗后LDLC8 mmolL，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤或者父母LDLC水平与杂合子型FH(HeFH)一致。二、2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准1、基因诊断标准与EAS HoFH管理指南标准基本一致，2、临床诊断标准中将儿童和成人分开：儿童LDLC11 mmoLL，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤；成人LDLC13 mmolL并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤；3、或者LDLC水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。2024/5/27 周一18.基因基因诊断并不是确断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在的唯一依据，甚至在缺乏基因突缺乏基因突变检测的情况下，根据的情况下，根据临床床诊断断标准确准确诊HoFH同同样可行。可行。2024/5/27 周一19.病史病史简简介：介：35岁女性患者，否认高血压病、糖尿病、癫痫及卒中病史。30余年前，患者双侧臀部出现黄色结节。结节逐渐增多增大，陆续出现于双侧肘部、右手中指近端指间关节伸侧、左踝内侧、双侧足跟、双侧膝关节伸侧、眼睑等多部位，质软、大小不等，最大达108 cm，左侧桡动脉无脉症。17年前，患者出现发作性胸骨后疼痛，活动和情绪激动时加重，休息后缓解，活动耐力逐渐下降。6年前，患者胸痛症状加重，伴头晕、视物模糊及发作性黑，其兄亦有类似症状。2024/5/27 周一20.生化生化结结果提示胆固醇果提示胆固醇18.59 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）16.08 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇0.86 mmol/L。血管造影结果见左图。冠脉造影提示左主干开口冠脉造影提示左主干开口90%狭窄，前降支全狭窄，前降支全程弥漫性程弥漫性轻轻-中度狭窄，右冠脉近心段狭窄中度狭窄，右冠脉近心段狭窄80%，中段，中段闭闭塞。塞。左左侧锁侧锁骨下骨下动动脉及左脉及左侧侧椎椎动动脉开口串脉开口串联联型次全型次全闭闭塞，左塞，左侧颈总动侧颈总动脉胸腔段脉胸腔段闭闭塞；右塞；右侧颈总动侧颈总动脉脉长长段串珠段串珠样样重度狭窄，右重度狭窄，右侧颈侧颈外外动动脉脉闭闭塞，塞，右右侧锁侧锁骨下骨下动动脉起始部重度狭窄，脉起始部重度狭窄，右右侧肾动侧肾动脉起始部重度狭窄。脉起始部重度狭窄。临临床床诊诊断：断：家族性高胆固醇血症（FH）、冠心病心绞痛、多动脉狭窄。2024/5/27 周一21.4治疗方法根据美国国家脂质协会治疗推荐，治疗 FH 成年患者时，应使 LDL-C 至少降低 50%。具有较高危心血管疾病的 FH 患者，包括临床上已明确的心血管或动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、早期心血管病阳性家族史、吸烟、脂蛋白 Lp(a)50g/L，应使 LDL-C降低到100 g/L。purpose2024/5/27 周一22.4治疗方法a、FH 患者首先应该采取健康的生活方式：鱼类、全谷类、蔬菜、植物油等富含不饱和脂肪的食物有助于降低 LDL，控制血压、运动、戒烟同样对降低 LDL 至关重要。b、药物降脂2024/5/27 周一23.HoFH是一种是一种严重重遗传性疾病，即便多种性疾病，即便多种药物物联合合应用配合生活方式干用配合生活方式干预的情况下仍很的情况下仍很难使使LDLC达达标。EAS HoFH管理指南建管理指南建议:HoFH患者以高患者以高强度可度可耐受耐受剂量他汀量他汀为起始治起始治疗，逐步，逐步联合依折麦布、非合依折麦布、非诺贝特等其他特等其他类型降脂型降脂药物，物，进而而联合合PCSK9抑制抑制药等，或者等，或者进行血行血浆脂蛋白置脂蛋白置换术，部分患者可，部分患者可选择行肝移植手行肝移植手术2024/5/27 周一24.中中华心血管病心血管病杂志志2014年年6月（第月（第42卷、第卷、第6期）期）“纯合子家族性高胆固醇血症合并心室合子家族性高胆固醇血症合并心室颤动一例一例”患者女性，患者女性，30岁，因活，因活动后气短后气短4个月，加重个月，加重1 d。患者夜间咳粉红色泡沫样痰，不能平卧，急诊送至我院途中出现突发意识丧失，心电监护示室性心动过速、心室颤动予以非同步直流电除颤3次，转复为交界性心律后恢复窦性心律，意识恢复。患者患者1岁前前发现皮肤皮肤皱褶部位及关褶部位及关节部位脂肪部位脂肪颗粒粒，3岁时发现血脂异常，血脂异常，诊断断为家族家族遗传性高胆固醇血症，性高胆固醇血症，间断服用中药及降脂药物治疗。1994年在美国诊断为“纯合子家族性高胆固醇血症合子家族性高胆固醇血症”(HoFH)，行细胞介导的基因治疗，并行冠状动脉旁路术(右侧人乳内动脉至右冠状动脉远段)。其父母均为杂合子家族性高胆固醇血症。2024/5/27 周一25.外周血管超声：双侧颈动脉弥漫性斑块形成，左侧颈内动脉，双侧颈外动脉起始段中度以上狭窄，双侧锁骨下动脉弥漫性斑块形成，右侧锁骨下动脉起始段狭窄，双侧锁骨下动脉远段瘤样扩张。心脏彩色超声：主动脉瓣、二尖瓣及瓣环钙化、主动脉内膜钙化(多处)，主动脉瓣重度狭窄并少中量反流，二尖瓣反流(中度)，左室壁运动异常，左心功能减低。TC 1832 mmolL，TG 104 mmolL，LDLC 1536 mmolL。降脂治疗(瑞舒伐他汀10 mg，1次晚；依折麦布10 mg，1次d；普罗布考2次d)，1个月后TC 1524 mmolL，TG 076 mmolL，LDLC 1336 mmolL。2024/5/27 周一26.常常规降脂降脂药物物 他汀他汀类药物是降脂治物是降脂治疗的首的首选。HoFH患者服用他汀可使患者服用他汀可使LDLC下降下降1025。因此，。因此，HoFH患者患者应首先接受高首先接受高强度他汀治度他汀治疗，一般需，一般需联合依折麦合依折麦布、普布、普罗布考或烟酸等。布考或烟酸等。一一项大型大型调查对4688例确例确诊为FH的患者在的患者在1992年至年至2010年心血管死亡率年心血管死亡率进行了回行了回顾性分析，性分析，发现即便服用常即便服用常规降脂降脂药物，物，FH患者的心血管疾病死亡率仍患者的心血管疾病死亡率仍显著高于普通人群。著高于普通人群。2024/5/27 周一27.血浆脂蛋白置换术 血浆脂蛋白置换术可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白。单次治疗就可使LDLC降低5570，联合高强度他汀和依折麦布则可使HoFH患者LDLC水平进一步降低。对于HoFH患者，每周至少透析一次效果最佳。EAS HoFH指南推荐进行血浆脂蛋白置换术的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁。Koziolek等对38例接受血浆脂蛋白置换术治疗长达20年的HeFH和HoFH患者进行回顾分析发现，血浆脂蛋白置换术长期治疗安全有效，并能显著减少冠状动脉事件的发生。2024/5/27 周一28.肝移植 由于超过90的LDLR位于肝，因此肝移植可能是个较好的治疗方法。在美国已有13的HoFH患者接受肝移植手术。肝移植对已存在的心血管病变无法逆转，因此建议手术应在心血管疾病进展之前进行。2024/5/27 周一29.新药治疗 新型靶标治疗药物最具代表性的有米泊美生米泊美生(mipomersen)、洛美他派洛美他派(10mitapide)以及两种PCSK9单克隆抗体抑制克隆抗体抑制药(alirocumab和evolocumab)。米泊美生米泊美生是一种寡核苷酸抑制药，2013年经美国FDA批准用于HoFH。米泊美生可使HoFH患者LDL-C水平在常规用药基础上进一步降低24洛美他派洛美他派于2012年经美国FDA批准用于治疗HoFH。每日服用40 mg洛美他派能使HoFH患者的LDLC降低50，并有35HoFH患者LDLC降至25 mmolL以下。基于米泊美生和洛美他派较高的不良反应发生率，建议HoFH患者尤其是较大剂量应用时应严密监测肝功能。2024/5/27 周一30.PCSK-9抑制抑制剂:是通是通过抑制抑制PCSK-9与与LDLR结合，阻断合，阻断LDLR的降解，从而的降解，从而发挥降降LDLC作用。作用。Evoloeumab于于2015年被欧盟、美国批准，用于治年被欧盟、美国批准，用于治疗原原发性性(杂合子合子型家族性和非家族性型家族性和非家族性)或混合性血脂异常成年患者；或混合性血脂异常成年患者；或或联合其他降脂合其他降脂疗法，用于成人或年法，用于成人或年龄12岁及以上的及以上的HoFH患者。患者。使使HoFH的的LDLC水平在常水平在常规用用药基基础上上进一步降低一步降低309，且安，且安全性全性较好。同好。同时能减少不良心血管能减少不良心血管终点事件的点事件的发生。生。另一种另一种PCSK9抑制抑制药alimcumab，也已开展多，也已开展多项临床床试验。2024/5/27 周一31.国内国内FH研究概况研究概况国内有学者基于改良的荷兰标准进行中国人群FH诊断及筛查，全国大约有12804000例HoFH患者，然而已报道的中国HoFH患者仅百例左右。对64例疑似HoFH先证者进行基因检测，患者LDL-C水平71235(1386350)mmolL，结果显示，15例为真纯合，34例为复合杂合，9例为杂合，剩余6例未检测到致病基因。此次检测共发现了66个LDLR突变位点，26个为新突变，其中最常见的突变位点是Trp462X(c1448GA)，占比17(1164)，未检测到apoB和PCSK9突变。2024/5/27 周一32.展望 HoFH是严重的遗传代谢性疾病，患儿从一出生就伴随着极高的心血管疾病风险，儿童期便可发生难以逆转的心血管病变。因此，任何年龄阶段的HoFH患者一经诊断就应立即启动降脂治疗。然而，即便大剂量应用降脂药物，HoFH患者的LDLC也很难达标。儿童期肝移植、定期血儿童期肝移植、定期血浆脂蛋白置脂蛋白置换术是可以是可以尝试的治的治疗方式方式。米泊美生和洛美他派可大幅度降低胆固醇，但费用高昂且不良反应发生率较高。PCSK-9抑制药是更好的选择。基因治疗研究也已取得突破性进展。但我国FH患者的规范化临床管理尚在起步阶段，因而需呼吁全国临床医护工作者加强对此病的认识。中国广大医师的共同努力完善HoFH的规范化诊疗。2024/5/27 周一33.