可吸收止血材料现状及效果评价的研究进展.doc

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(完整word)可吸收止血材料现状及效果评价的研究进展可吸收止血材料现状及效果评价的研究进展＊叶世富１，王士斌１，２，吴文果１,２，刘源岗１,２华侨大学化工学院，厦门３６１０２１；２华侨大学生物材料与组织工程研究所，厦门３６１０２１）（１摘要可吸收止血材料是当前外科领域研究的热点 ,在临床以及战争中应用广泛。其种类繁多，成分复杂 ,尽管目前国内并没有一个完善的产品国家标准和上市指导原则，但是可以从止血效果、降解吸收性、生物相容性，以及抗菌促愈合等几个方面对其有效性进行评价。主要对可吸收材料现状及其评价工作的进展进行综述，同时探讨其在评价过程中存在的问题. 关键词止血材料效果评价可吸收中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：ＡＴｈｅＳｔａｔｕｓａｎｄＥｆｆｅｃｔＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＡｂｓｏｒｂａｂｌｅＨｅｍｏｓｔａｔｉｃＤｒｅｓｓｉｎｇＹＥＳｈｉｆｕ１,ＷＡＮＧＳｈｉｂｉｎ１,２，ＷＵＷｅｎｇｕｏ１，２，ＬＩＵＹｕａｎｇａｎｇ１，２（１ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＨｕａｑｉａｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉａｍｅｎ３６１０２１；２ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ,ＨｕａｑｉａｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ,Ｘｉａｍｅｎ３６１０２１）ＡｂｓｔｒａｃｔＡｂｓｏｒｂａｂｌｅｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｄｒｅｓｓｉｎｇｉｓｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｈｏｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｉｅｌｄｉｎｓｕｒｇｅｒｙ，ｉｔｗａｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｗａｒ．Ｄｕｅｔｏｔｈｅｖａｒｉｅｔｙｏｆｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙｏｆｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｒｅｉｓｎｏｃｏｒｒｅｓｐｏｎ－ｄｉｎｇｎａｔｉｏｎａｌｓｔａｎｄａｒｄｓａｎｄｇｕｉｄｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｆｏｒｐｒｏｄｕｃｔｓｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａ．Ｂｕｔｉｔｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｃｏｕｌｄｂｅｍａｉｎｌｙｅ－ｖａｌｕａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｅｆｆｅｃｔ，ａｂｓｏｒｂａｂｉｌｉｔｙ，ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄｔｈｅａｓｐｅｃｔｏｆｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｈｅａｌｉｎｇａｓｗｅｌｌａｓａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｏｆｔｈｅｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓａｎｄｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｗｏｒｋｉｎｔｈｅｓｅａｓｐｅｃｔｓａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｄｒｅｓｓｉｎｇｓ，ｅｆｆｅｃｔｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｂｓｏｒｂａｂｉｌｉｔｙＫｅｙｗｏｒｄｓ可吸收止血材料是一种用于伤口出血部位，能够快速止血，并且在一定时间内能被人体吸收的生物医用材料［１］. 其最大特点在于：应用于人体或动物体内局部止血,在实现快速止血的同时,可在体内降解、无需取出，从而避免止血完成后去除敷料的二次伤害。作为三类医疗器械产品，可吸收止血材料使用要求比传统外用敷料高且风险大，这就使得对于该类产品的评价要求更高，更规范。理想的止血材料应该具备以下几个特点：止血迅速，最好能在２ｍｉｎ内止住大动脉出血；可体内降解吸收；使用简便易操作；质量小且易保存；无潜在病源性;价格低廉；不增加感染概率；不影响组织愈合 (最好促进组织愈合）等［２]。因此，可吸收止血材料的评价也主要从４个方面进行：止血效果、降解吸收性能、生物相容性、抗感染粗愈合. 本文将介绍可吸收止血材料的现状以及评价的方法技术，并探讨其评价过程中的关键问题. 降解等性能得到了广泛应用，且发展迅速，出现了多种止血材料［３］。Ｆｒｏｓｔ＆Ｓｕｌｌｉｖａｎ公司止血材料发展状况调查报告显示，截至２００９年整个敷料市场总价值超过了６０亿美金，比２００４年增加了近５０％，而这其中可吸收止血敷料占到了一半以上的比例，而且其预测:仅仅亚太地区敷料市场的总价值还会以每年７．５%的增长持续到２０１７年［４］. 目前可吸收止血材料主要有胶原类 (含微纤维蛋白胶）、明胶、海藻酸盐、壳聚糖、氧化纤维素（氧化再生纤维素）、氰基丙烯酸类组织胶以及很有前景的短肽等，这些材料来源各不相同，止血机理也各异。尽管也有研究者认为可通过吸附红细胞封堵或激活补体系统等实现止血［５］，但是通常是３类止血机制:(１)通过直接激活或参与凝血系统；（２）通过大量吸水等物理及其他化学途径富集伤口部位凝血成分间接激活生理止血过程；（３)通过强黏着物理封闭血管［６］。其中,胶原类的止血机理是对血小板有吸附作用，可以促进血小板聚集并刺激血小板释放凝血因子实现凝血［７］；明胶[８］由于可以大量吸水富集浓缩血小板和凝血因子从而实现止血 ;海藻酸盐类［９］除能大量吸水实现富集浓缩血小板和凝血因子来加可吸收止血材料概述进入２１世纪,可吸收止血材料因为其止血迅速、可体内１＊国家自然科学基金（３１１７０９３９）；福建省自然科学基金（２０１１Ｊ０１２２３）；中央高校基本科研业务费（ＪＢ－ＪＣ１００９;ＪＢ－ＳＪ１００９) 叶世富：男，１９８９年生，硕士生，研究方向为生物材料Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｅｓｕ２００８＠１２６．ｃｏｍ王士斌：通讯作者，教授，博士生导师，主要从事组织工程、生物材料、药物缓控释等领域研究Ｔｅｌ：０５９２－６１６２３２６Ｅ－ｍａｉｌ:ｓｂｗａｎｇ＠ｈｑｕ．ｅｄｕ．ｃｎ材料导报Ａ：综述篇２０１４年４月（上）第２８卷第４期 ·６８· 速止血外，还能释放钙镁锌等离子促进凝血 ;氧化纤维素类［１０］则主要是分子中的羧基与Ｆｅ２＋结合成棕色块而达到封堵血管效果；羟基丙烯酸类组织胶主要依靠其良好的粘性对血管进行封堵[１１］；一般认为壳聚糖不完全依靠生理止血过程而是多种止血机理综合作用的结果：除本身带正电而吸附负电荷的血红细胞使其聚集外，也可以激活补体系统，对血小板也有聚集作用等，其止血机理存在争议[１２］；而短肽除能吸附血小板外，还能激活内源性止血过程[１３］. 正是因为止血材料类型和机理多样，而且国内没有一个专业而权威的评价标准以及上市准入制度 ,造成止血材料的评价方法标准都不尽相同，其产品质量的衡量只能参照医疗器械的管理制度和评价方法. 对于将止血药物与敷料进行复合或者共载得到的含药敷料[１４］，由于其属药械组合产品的范畴，机制更为复杂，其评价方法还需参照药品管理制度，此处不作讨论. 血小板的粘附、聚集、收缩与释放等基本生理特性在止血中有重要意义. 本课题组通过采集家兔静脉血离心制得富含血小板血浆（ＰＰＰ），加入一定大小材料，于３７ ℃水浴３０ｍｉｎ,测定血小板前后浓度变化，来检测材料对血小板吸附的效果。马茂等［２０]通过扫描电镜照片以及全自动血液分析仪分析材料与正常人体血液接触后血小板的聚集、吸附情况，以此了解材料对血小板的作用 ;也有研究者采用ＬＤＨ（Ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）分析材料对血小板的吸附情况［１４］。Ｏｎｇ等［２１］则是通过壳聚糖材料与血液接触后的扫描电镜图，发现其对血红细胞具有极强的吸附作用，提出壳聚糖止血机理可能是其与血红细胞带相反电荷相互吸附聚集形成凝血块封堵血管;同时，他们采用家兔全血与材料接触 ,检测未被材料吸附凝血的血细胞破碎后血红蛋白的相对浓度来表征其对血细胞的吸附能力。体外血栓凝血弹性描记法因可以记录血栓形成过程，甚至记录血栓的稳定性强度等特点，成为一种非常有效的评价材料能否诱导血栓形成以及诱导能力的方法［２２］，也越来越被广泛采用。体外凝血时间是直接测定材料与血液接触后凝血时间的变化，测定方法主要有试管法及毛细管法[１８，２３］，前者主要是以晃动试管血液不能流动为时间记录终点 ,后者以毛细管折断后形成凝血丝为终点。动态凝血曲线的斜率可以显示材料与血液凝血能力，血浆复钙则可用于评价材料中血浆接触后是否会使得含有的内凝系统所需要的凝血因子发生变化［２４］。二者也是检测材料的血液相容性的一部分内容。因为止血效果和材料的物理性能也有一定的关系［２５］,对凝血性能相关的指标检测，还包括例如材料的吸水率、孔隙率、粘附能力等材料物理性能的测试。总体而言，体外凝血指标的检测虽然能在一程度上对止血材料的止血效果进行筛选，但是体内情况复杂,实际效果与体外情况仍有差异。可吸收止血材料评价的研究现状随着可吸收止血材料的不断发展，其评价指标以及评价方法也愈趋完善。美国ＦＤＡ(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａ－ｔｉｏｎ)在２００６年发布了可吸收止血材料的上市指导草案［１５］, 尽管未能囊括所有的可吸收止血材料，但仍具有较大的指导意义。对可吸收止血材料有效性的评价可以从止血效果、降解吸收性、生物相容性以及抗菌促愈合等几个方面进行。作为关键指标的止血效果评价,主要可以分为体外、体内止血评价两大部分;降解吸收性能则是作为植入性医疗器械的基本要求,也是其评价的基本指标之一；不影响伤口愈合以及不增加感染概率也是对理想可吸收止血材料的基本要求［１６］，因此抗感染促愈合评价极具现实意义。２止血效果评价进展止血效果主要包括体外凝血检测和体内止血两方面。体外凝血检测方法很多，如凝血Ｘａ因子抗体检测，凝血酶原时间（ＰＴ）、活化部分凝血酶原时间（ＡＰＴＴ）、凝血酶时间（ＴＴ)测定，以及血小板吸附、聚集实验，全血吸附实验等都可以在一定程度上对材料凝血性能进行说明. 体内使用效果则主要从动物水平以及临床水平上进行评价。２．１体内止血效果评价２．１．２动物创伤止血模型在止血材料研究中发挥了独特的作用，使得实验过程展现得更加直观可信，为全面、系统、深入地认识和阐释止血本质、止血材料研发及临床治疗提供了宝贵资料。目前所用到的模型动物主要有小鼠、大鼠、兔子、狗和猪；评价指标主要有止血时间、失血量等；创面生成的方式主要是切割伤,可以分为静脉创伤、动脉创伤、动静脉混合创伤，还有凝血障碍动物模型［２６］,也有血管缝合后的创伤渗血模型［２７］。具体创伤模型主要有股动脉创伤、尾静脉创伤、皮肤创伤模型，以及肝脏、脾脏创伤等,也有选取在肾部［２８］进行的。Ｃａｒｒａｗａｙ等［２９］选用体重为３５~４４ｋｇ的雌性Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ杂交种猪,于腹股沟区，用电刀分离覆盖肌肉，暴露５ｃｍ长度的股动脉，以血管夹夹持，同时结扎周围的动脉分支，制备动脉创伤。Ｄａｉ等［１４]采用了４月龄的雄性新西兰白兔（体重３～４ｋｇ）. Ｗａｒｎｅｒ[３０]则选择体重为２７５～３００ｇ的雄性ＳＤ大鼠，建立大鼠肝脏、脾出血模型，具体操作方法是在肝右叶制作４ｍｍ×５ｍｍ的创面；也有采取左叶部分切除的［３１］. Ｓｏｐｅｒ等[３２］采用气雾剂型 α－氰基丙烯酸烷基酯组织胶接喷体外止血效果评价２．１．１于１９６４年提出并被广泛接受的血液凝固 “瀑布学说 ”, 主要分为内源性凝血以及外源性凝血两条途径 ,即认为血液凝固是一系列凝血因子相继酶解激活的过程 ,最终生成凝血酶形成纤维蛋白凝块。ＰＴ、ＡＰＴＴ以及ＴＴ的测定则除了可以显示材料凝血能力外，还可以检测实验材料是否通过激活凝血系统中的多种凝血因子起作用 ,从而探讨止血机理。 [１７］以及高娟等［１８］将材料与血液接触后，采用ＡＰＴＴ来筛Ｆｕ选内源性凝血系统是否敏感，采用ＰＴ来进行外源性凝血系统敏感性的筛选，采用ＴＴ来测定共同凝血途径功能是否正常，从而判断材料在止血过程中起作用的途径以及止血效果;这几项指标已成为临床标准实验，可以直接采用自动凝血仪进行[１４］。对血液Ｘａ等组织因子抗体检测，则是因为组织因子在生物材料诱发的血栓形成过程中起着主导作用［１９］。可吸收止血材料现状及效果评价的研究进展／叶世富等 ·６９· 洒到猪大面积渗血伤口内 ,结果在数秒内完全止血。动物选择及创伤模型的不同，也会使得止血效果不尽相同,这主要因为动物体积大小、创伤部位、大小都对止血效果有很大的影响。这也使得材料在动物实验止血效果的横向对比相对困难，如表１所示,无法简单进行止血效果优劣比较，也不能得知适用伤口类型。刘宿等［３３]探讨了明胶纤维网（Ｇｅｌｆｏａｍ，ＧＦ）在浅表创面、深部创面和实质脏器３类不同出血创面的止血效果，显示相同材料深部位创面效果差异显著.鉴于此,最好的解决方法是对伤口进行分类，并且使动物选择流程以及创伤制造过程标准化，然后对止血材料进行分类，采用相适应的模型进行评价，从而指出材料适用范围等。表１市售可吸收止血材料的止血效果Ｔａｂｌｅ１Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａｂｓｏｒｂａｂｌｅｈｅｍｏｓｔａｔｉｃｍａｔｅｒｉａｌｓｏｎｓａｌｅ可吸收止血材料商品名主要成分创伤模型止血时间文献猪,肾脏部分切除、肝脏手术止血;人前臂切割伤动脉兔子肝部出血犬、大鼠前列腺兔子耳部、肝脾部出血兔子肝部创伤临床，如骨面渗血Ｊｏｈｎ等［３４］及李宝强等[３５］Ｂｅｌｍａｎ等［３６］Ｅｌｌｉｓ－Ｂｅｈｎｋｅ等[１３］Ｈａｎｉｓｃｈ等[３７］张妍等［３８] Ｂｅｎｅｓｃｈ等[３９］史立新［４０］马铃薯淀粉能够迅速止血约２ｍｉｎＴｒａｕｍａＤＥＸ壳聚糖缩氨酸纤维蛋白胶壳聚糖／胶原蛋白海藻酸盐氧化再生纤维素ＨｅｍＣｏｎＢａｎｄａｇｅＳｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅＡｖｉｔｉｎｅ舒宁可ＫａｌｔｏｓｔａｔＳｕｒｇｉｃｅｌ１~５ｍｉｎ１５ｓ迅速止血１~２ｍｉｎ约３ｍｉｎ２～８ｍｉｎ目前,还没有一种方法可以完全替代体内评价的方法，但是采用体外止血的方法进行筛选可以极大减少动物的使用。由于近年来，动物保护主义思想的影响,尽量减少使用动物进行实验已经成为一种趋势［４１］. 体外止血评价或者半体内评价方法越来越成为广大科研工作者寻求的方向，以求既能达到快速准确地筛选并评价材料止血效果的目的 ,又遵循尽量少使用动物甚至不使用动物的原则。磊等［５１］在同一只耳的耳背中部分别切开２个切口,一个切口内植入截面尺寸３ｍｍ×１ｍｍ、长度１０ｍｍ的丝素支架材料;也有直接埋入兔子肝脏［２０]，一定时间后取出检测材料损失。体内降解实验同样存在动物以及植入部位不同降解效果不一样的问题。牛雯［４９］同时进行了小鼠颅内以及腹内降解实验，一定时间后比色法测定脑匀浆液中材料残留以及生理盐水洗腹腔抽出液中材料含量，结果显示肝部的降解效果最好。但是，ＴｏｍｉｈａｔａＫ等［５２］对壳聚糖膜在体内外降解情况进行了对比，结果显示:动物体内环境更为复杂，壳聚糖的降解与体内特定酶相关，降解时间较之体外可能更长 . 降解吸收性评价可吸收材料的降解吸收性能是作为其区别于传统止血材料的特征之一，完全吸收时间也是产品安全风险的一个重要影响因素.因此，ＦＤＡ要求生产者提供通过动物实验得到的产品完全吸收时间。通常认为氧化纤维素的降解时间为２～６周不等，即可分解为单糖而被吸收［４２]；国产的泰绫，其成分为天然植物提取的再生纤维素，７~１０天即可迅速吸收［４３]；但是Ｉｂｒａｈｉｍ等［４４］报道在经过心脏手术后多年，还能见到氧化纤维素的组织学证据；而 α－氰基丙烯酸酯（医用生物吻合胶）人体内降解时间一般为３～４周[４５］；微纤维胶原如艾薇停降解时间为８周以内[４６］；壳聚糖降解时长则是４周到半年不等［３９,４７，４８］。对材料生物降解吸收性能的评价主要也是从两个方面进行：体外降解实验以及动物水平的体内降解实验。体外降解实验过程中,模拟液的选择、降解条件的控制显得十分重要;常见降解液主要有生理盐水以及模拟组织液等。马茂[２０］采用ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｓａｌｉｎｅ）配制的 Ⅰ 型胶原酶溶液以及０．１%（质量分数）的胃蛋白酶溶液来考察胶原壳聚糖复合海绵的体外降解率。第四军医大学的牛雯等[４９]则选择了脑组织匀浆液以及脑组织、肝、肾、肺部组织混合匀浆液来进行降解实验。体内降解实验动物有小鼠、大鼠、兔、狗等，埋入部位各异.田文华[５０］将止血纺织材料分别埋植于兔脊柱两侧肌肉内,在埋植后７天、１４天、９０天进行组织病理学研究. 而杨２．２生物相容性评价生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种本能，一般是指材料与宿主之间的相容性，包括组织相容性和血液相容性[５３］，可以说生物材料的生物相容性是始终贯穿于整个研究中的主题［５４］。体内降解完全吸收也能从侧面说明材料的生物相容性。从２０世纪７０年代后期至今，生物材料的生物学评价标准化研究已经形成从细胞水平到整体动物比较完整的评价体系［５５］。在细胞水平，通过定性或者定量分析材料与细胞直接或间接接触后细胞生长、代谢和增殖情况,已成为验证可吸收止血材料相容性的基本实验，其也是一种快速有效的初级毒性筛选程序 .Ｊｏｈｎｓｏｎ等［５６］甚至认为体外实验较之于体内实验在区别材料的毒性以及对细胞影响方面更有优势。随着生物相容性评价体系的日趋完善，生物材料相容性评价也出现了采用分子生物学的方法检测手段，例如Ｙｅｈ等［５７］采用酶联免疫吸附定量分析巨噬细胞ＴＮＦ－α的分泌来显示其生物相容性。但是生物材料体内毒性和降解实验在目前的技术手段下还没有办法被完全替代，所以从动物整体水平来评价可吸收止血材料的生物相容性也显得必不可少。体内评价除考察体内降解速率以外 ,主要是从全身急性毒２．３材料导报Ａ：综述篇２０１４年４月（上)第２８卷第４期 ·７０· 性、慢性毒性等方面来进行评价,这一部分国内外均有相关标准参考［５８]；此外，也有进行皮肤的致敏实验、局部刺激实验来检验生物材料或者医疗器械有无潜在过敏原[５９]。致敏实验常用的有最大剂量法和接触斑贴法［６０］，采用的动物通常为豚鼠。Ｓｕｒｇ,２００９，８８（４）:１３７７２ＰｅｎｇＨｅｎｒｙＴ，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｗｏｕｎｄｓｅａｌａｎｔｓ：Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｅｄＤｅｖｉｃｅｓ，２０１０，７(５）：６３９ＫｉｎｇＫｅｌｌｙ，ＮｅｕｆｆｅｒＭａｒｃｕｓＣ,ＭｃＤｉｖｉｔｔＪｏｎａｔｈａｎ，ｅｔａｌ．Ｈｅ－ｍｏｓｔａｔｉｃｄｒｅｓｓｉｎｇｓｆｏｒｔｈｅｆｉｒｓｔｒｅｓｐｏｎｄｅｒ－Ａｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｍｉｌｉ－ｔａｒｙＭｅｄ，２００４,１６９（９):７１６ＰｏｏｒｎｉｍａＳｒｉｎｉｖａｓａｎ．ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｗｏｕｎｄｃａｒｅａｎｄｗｏｕｎｄｃｌｏｓｕｒｅｍａｒｋｅｔｉｎＡｓｉａ－Ｐａｃｉｆｉｃ：Ａｂｌｅｎｄｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄａｄ－ｖａｎｃｅｄｐｒｏｄｕｃｔｓｆｏｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ [ＥＢ／ＯＬ］．［２０１３－０６－２３］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｔｅｃｈ．ｆｒｏｓｔ．ｃｏｍ何淑漫，等．抗凝血生物材料［Ｊ］．化学进展，２０１０，２２(４)：７６０钒李，丰田,刘长军，等．急救止血材料的研究进展 [Ｊ]．材料导报：综述篇，２０１３,２７（２）：７０ＧａｂａｙＭｉｃｈａｅｌ．Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅｈｅｍｏｓｔａｔｉｃａｇｅｎｔｓ［Ｊ]．ＡｍＪＨｅａｌｔｈＳｙｓｔＰｈａｒｍ，２００６，６３（１３）：２４４ＳｃｈｏｎａｕｅｒＣｌａｕｄｉｏ，ＴｅｓｓｉｔｏｒｅＥｎｒｉｃｏ，ＢａｒｂａｇａｌｌｏＧｉｕｓｅｐｐｅ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｕｓｅｏｆｌｏｃａｌａｇｅｎｔｓ：Ｂｏｎｅｗａｘ，ｇｅｌａｔｉｎ，ｃｏｌｌａｇｅｎ, ｏｘｉｄｉｚｅｄｃｅｌｌｕｌｏｓｅ［Ｊ］．ＥｕｒＳｐｉｎｅＪ，２００４，１３（１)：Ｓ８９ＰｉａｃｑｕａｄｉｏＤａｎｉｅｌ，ｅｔａｌ．Ａｌｇｉｎａｔｅｓ：Ａ “ｎｅｗ”ｄｒｅｓｓｉｎｇａｌｔｅｒｎａ－ｔｉｖｅ［Ｊ］．ＪＤｅｒｍａｔｏｌＳｕｒｇＯｎｃｏｌ,１９９２,１８（１１)：９９２３抗感染及促进组织愈合的评价不增加伤口感染率以及不影响伤口愈合是理想可吸收止血材料的基本要求，也就是在制备可吸收止血材料时,除了满足良好的止血效果、降解吸收性能及生物相容性之外，如果材料能够具有抗感染和促进组织愈合的功能 ,将会更有利于创伤修复，因此进行抗感染和促组织愈合能力的考察也具有较大价值. 抗感染实验目前主要是体外进行的抑菌实验，采用的菌株多是大肠杆菌和金黄葡萄球菌，评价方法也有很多。Ｅｌ－ｓｎｅｒ等［６１]即是采用抑菌圈的方法，结果直观,能很好地显示抑菌效果.体内的抗感染效果只能是植入后统计对比感染情况。Ａｒｃｈａｎａ等［６２］发现,使用 α－氰基丙烯酸酯类组织胶粘合剂粘合可显著降低深部感染和浅表感染的发生率，并提出使用氰基丙烯酸酯粘合可以降低心脏手术患者的术后感染。促进伤口愈合考察则主要是采用动物整体水平的评价方法。如Ｃｈｅｎ等［６３]采用在小鼠背部创伤，饲养２周,比较特定时间段材料组、对照组、空白对照组伤口大小变化，结果显示材料组伤口愈合明显加快。当然，体外评价方法也有很多,与细胞共培养过程中细胞增殖以及迁移情况 ,尤其是促进上皮细胞生长都可以说明材料的促愈合作用。Ｚｈａｏ等［６４］则是设计了一个可以记录细胞迁移的巧妙装置，在其实验中采用软件记录与材料共培养后细胞的迁徙从而验证材料促进伤口愈合能力大小，也能得到很好效果,可以部分替代动物实验。２．４４５６７８９１０ＪａｍｂｏｒｏｖａＧ,ＰｏｓｐｉｓｉｌｏｖａＮ，ＳｅｍｅｃｋｙＶ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｄｉｓ－ｐｅｒｓｅｄｏｘｉｄｉｚｅｄｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｓａｎｏｖｅｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｕｂｓｔａｎｃｅｗｉｔｈｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ]．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００８,２４（１１)：１１７４１１ＬｕｍｓｄｅｎＡｌａｎＢ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏ－ｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇａｎａｂｓｏｒｂａｂｌｅｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅｆｏｒｕｓｅｉｎｖａｓｃｕｌａｒｒｅ－ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＶａｓｃＳｕｒｇ，２００６,４４（５）：１００２１２ＭｉｌｌｎｅｒＲｕｓｓｅｌｌＷＪ，ＬｏｃｋｈａｒｔＡｌａｎＳ，ＢｉｒｄＨｅｌｅｎ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｈｅｍｏｓｔａｔｉｃａｇｅｎｔ:Ｉｎｉｔｉａｌｌｉｆｅ－ｓａｖｉｎｇｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｗｉｔｈｃｅ－ｌｏｘ (ｃｈｉｔｏｓａｎ）ｉｎｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．ＡｎｎＴｈｏｒａｃＳｕｒｇ，２００９，８７(２）：１３１３Ｅｌｌｉｓ－ＢｅｈｎｋｅＲｕｔｌｅｄｇｅＧ，ＬｉａｎｇＹｕｘｉａｎｇ，ＴａｙＤａｖｉｄＫＣ，ｅｔａｌ．Ｎａｎｏｈｅｍｏｓｔａｔｓｏｌｕｔｉｏｎ:Ｉｍｍｅｄｉａｔｅｈｅｍｏｓｔａｓｉｓａｔｔｈｅｎａｎｏｓｃａｌｅ［Ｊ］．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，２(４）：２０７１４ＤａｉＣｈｅｎｇｌｏｎｇ，ｅｔａｌ．Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ,ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓｉｌｖｅｒｅｘ－ｃｈａｎｇｅｄｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓｓｉｌｉｃａｓｐｈｅｒｅｓｆｏｒｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｃｏｎｔｒｏｌ [Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００９，３０（２９)：５３６４１５Ｃｌａｓｓｓｐｅｃｉａｌｃｏｎｔｒｏｌｓｇｕｉｄａｎｃｅｄｏｃｕｍｅｎｔ：Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅｈｅｍｏ－ｓｔａｔｉｃｄｅｖｉｃｅ[ＥＢ／ＯＬ］．［２００６－１０－０３]．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ．ａｃｃｅｓｓｅｄ１６ＡｌａｍＨａｓａｎＢ，ＢｕｒｒｉｓＤａｖｉｄ,ＤａＣｏｒｔａＪｏｓｅｐｈＡ，ｅｔａｌ．Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｃｏｎｔｒｏｌｉｎｔｈｅｂａｔｔｌｅｆｉｅｌｄ－ｒｏｌｅｏｆｎｅｗｈｅｍｏｓｔａｔｉｃａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．ＭｉｌｉｔＭｅｄ，２００５，１７０（１)：６３１７ＦｕＤａｗｅｉ，ＨａｎＢａｏｑｉｎ，ＤｏｎｇＷｅｎ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃａｒ－ｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｈｉｔｏｓａｎｏｎｔｈｅｂｌｏｏｄｓｙｓｔｅｍｏｆｒａｔｓ［Ｊ]．Ｂｉｏ－ｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１１,４０８(１）：１１０１８高娟．壳聚糖止血活性及其作用机理的初步研究［Ｄ］．无锡：江南大学，２００９１９王传华．组织因子途径抑制因子与生物材料血液相容性关系的研究［Ｄ]．北京 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