品种制剂处方及工艺的研究资料模板.doc

目 录

8.1处方
8.2处方依据及处方筛选过程
8.3生产工艺
8．4工艺步骤图
8．5所用设备

8.制剂处方及工艺研究资料及文件资料
8.1处方
克拉霉素 250g
淀粉 32g
羟丙基纤维素（L-HPC） 6g
微粉硅胶 4.5g
硬脂酸镁 1.5g
淀粉浆(10%) 适量
制成 1000粒
8.2处方依据及处方筛选过程
8.2.1处方依据
依据中华国药典第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。
淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，和大多数药品不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛稀释剂和崩解剂，本方中关键用作稀释剂崩解剂。
羟丙基纤维素（L-HPC）本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，因为L-HPC粉末有很大比表面积和孔隙率，故有较大吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，通常可为1%-5%左右，本方中用量为2%。
微粉硅胶，本品为轻质白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，和绝大多数药品不发生反应，良好流动性，对药品有较大吸附力，亲水性能强，有利于药品吸收，本品用量通常仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒流动性，用量为1.5%。
硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少许即可显示出良好润滑作用，通常见量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。
8.2.2处方筛选过程：
设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒 表1-1

处方1
处方2
处方3
作用
克拉霉素
250g
250 g
250 g
主 药
淀粉
40.5 g
36 g
32 g
稀 释 剂
羟丙基纤维素（L-HPC）

6 g
崩 解 剂
微粉硅胶

4.5 g
4.5 g
助 流 剂
淀粉浆（10%）
适量
适量
适量
粘 合 剂
硬脂酸镁

1.5 g
1.5 g
润 滑 剂
滑石粉
2.5 g

润 滑 剂
累计
300 g
300 g
300 g

根据以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。
⑴、进行溶出度试验
①、测定方法
按中国药典第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水7500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8µm微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。
②、溶出度测定结果
分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1
表1-2 三个处方溶出度测定结果
片号 时间
5
10
15
20
25
30
45
60

1
10.7
16.0
54.2
60.1
70.8
85.5
90.8
95.4

2
11.4
19.3
57.2
64.5
73.7
89.2
93.4
97.8
处
3
10.1
12.5
51.1
62.3
70.0
85.1
88.2
93.0
方
4
11.2
15.6
53.9
55.7
72.6
81.6
92.3
96.5
一
5
10.5
13.8
52.4
58.6
69.1
83.1
90.6
93.6

6
10.7
18.6
56.1
60.7
68.9
88.4
89.5
96.0

平均溶出（%）
10.8
16.0
54.2
60.3
70.9
85.5
90.8
95.4

标准偏差（S）
±0.47
±0.26
±2.3
±3.0
±1.9
±2.9
±1.9
±1.8

1
14.4
27.1
59.8
65.4
77.6
87.1
94.4
96.3

2
16.1
29.9
62.4
67.7
79.4
89.9
96.8
98.5
处
3
12.9
24.9
57.0
62.8
75.9
84.3
92.0
94.0
方
4
16.0
27.3
61.9
66.7
76.8
88.4
96.3
97.4
二
5
13.4
25.4
58.9
63.9
78.7
86.0
94.2
94.6

6
14.8
28.8
58.5
65.8
77.8
86.9
93.5
97.0

平均溶出(%)
14.6
27.2
59.8
65.4
77.7
87.1
94.5
96.3

标准偏差(S)
±1.3
±1.9
±2.1
±1.8
±1.3
±1.9
±1.8
±1.7

1
16.5
51.2
65.7
86.8
95.2
99.1
98.0
97.8

2
19.3
53.1
68.1
89.4
98.0
101.3
100.0
99.3
处
3
13.9
49.4
63.6
84.2
92.4
96.7
96.1
96.1
方
4
18.0
49.9
66.2
89.2
95.4
98.3
97.8
98.3
三
5
16.3
52.3
64.4
85.0
96.7
98.9
99.3
97.0

6
15.4
51.6
67.0
86.3
93.4
100.2
97.0
98.5

平均溶出(%)
16.6
51.3
65.8
86.8
95.2
99.1
98.0
97.8

标准偏差(S)
±1.9
±1.4
±1.7
±2.1
±2.1
±1.6
±1.4
±1.1
依据上表对应溶出度结果见表1-3及图1-4

表1-3 溶出度测定结果（n=6 X±S）

溶 出 度 （%）
处方 5 10 15 20 25 30 45 60

处方1 10.7±0.5 16.0±2.6 54.2±2.3 60.3±3.0 70.9±1.9 85.5±2.9 90.8±1.9 95.4±1.8
处方2 14.6±1.3 27.2±1.9 59.8±2.1 65.4±1.8 77.7±1.3 87.1±1.9 94.5±1.8 96.3±1.7
处方3 16.6±1.9 51.3±1.4 65.8±1.7 86.8±2.1 95.2±2.1 99.1±1.6 98.0±1.4 97.8±1.1

结果表明：处方3在20分钟溶出度可达成86.8%，30分钟溶出度几乎达成最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟60%，30分钟时溶出度为85%。依据中国药典在30分钟时溶出度达成80%，它们全部符合药典要求。
由此可见，处方3中低替换羟丙基纤维素（L-HPC）用量仅为2%，溶出速率显著快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC以后，有利于胶囊崩解而加紧了主药克拉霉素溶出。
⑵、休止角试验：
按处方1、2、3制成颗粒，经口径7cm长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2
表1-2
序号
处方1
处方2
处方3
休止角
33.9
30.5
30.3
可见处方2、3休止角小于处方1，说明处方2、3流动性好于处方1。
结论：微粉硅胶能显著改善颗粒流动性能。
总而言之，处方3溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。

8.3生产工艺
8.3.1制备方法
制法：称取处方量克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目标筛三次，混合均匀；加入10%淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。
8.3.2工艺条件筛选
按处方进行试制1000粒样品。
1、堆密度试验
将试制颗粒装入100ml量筒中，以一定高度落下两次，（每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-1
表2-1堆密度试验数据(n=3)

颗粒重g
体积ml
堆密度g/ml
1
46.1
100
0.461
2
45.6
100
0.456
3
45.9
100
0.459
平均值
45.8
100
0.459
所以，依据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊
2、吸湿性试验
考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒吸湿性。
称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不一样相对湿度环境下放置7天，测其重量改变，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3
表2-2吸湿性测定数据表(n=2)
H2SO4:H2O(V:V)59.2:100 49.1:100 38.9:100 28.7:100 18.5:100 8.4:100
编号RH 40% 50% 60% 70% 80% 90%
颗粒重
水份重
吸水率
2.0598
0.02987
1.45
2.0912
0.0345
1.65
2.0783
0.0419
2.01
2.0573
0.0534
2.59
2.0394
0.0585
2.87
2.0164
0.0744
3.69
颗粒重
水份重
吸水率
2.0789
0.0274
1.32
2.0954
0.0329
1.57
2.1023
0.0399
1.90
2.0533
0.0495
2.41
2.0467
0.0611
2.99
2.0649
0.0787
3.81
平均吸水率（%） 1.39 1.61 1.96 2.50 2.93 3.75
可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基础没有改变，吸湿性没有显著增加。所以，可确定该品种相对湿度要求不严格，在通常生产环境下能够生产。不会因为水分对药品性质及稳定性造成影响。
8．3．3放大中试试验
处方：
克拉霉素 2500g 淀粉 320 g
L-HPC 60 g 微粉硅胶 45 g
硬脂酸镁 15 g 淀粉浆（10%） 适量
制成 10000粒
制备方法：
①、前处理
称取处方量经检验合格克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。
②粘合剂制备：
将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，在搅拌下冲入480g沸腾纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%淀粉浆，作为粘合剂，备用。
③混合
将①中克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。
④、制粒
将②中10%淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。
⑤、干燥、整粒
将上面所制湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。
⑥、总混
将处方量微粉硅胶45 g、硬脂肪酸镁15 g混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备用。
⑦、装胶囊
将经总混颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光，备用。
⑧、包装
将胶囊制成6粒/板铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。
根据上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：*****、******、*****，按本品质量标准检验均符合要求。
8．4工艺步骤图

配料、过筛
预混

配料、过筛
克拉霉素 L-HPC L-HPC
淀粉
制粒
80目
淀粉浆(10%)

16目
干燥60C

整粒

16目
总混
过筛
硬脂酸镁 80目

微粉硅胶 80目

填充
空心胶囊

内包装

内包装材料

外包装
外包装材料 入库
8．5所用设备
中试试验中所用设备见表2-3

表2-3
设备名称
规格型号
生产厂家
漩涡振动筛
SXZ515
成全部永康制药化工机械厂
多向运动混合机
HDJ180
成全部永康制药化工机械厂
沸腾制粒机
FL-120
江苏常州一步干燥设备厂
摇摆式颗粒机
YK160
常州创宏设备
全自动硬胶囊充填机
CFM1200
辽宁省丹东市胶囊机厂
药品抛光机
YPJ-C
瑞安市鑫隆包装机械厂
自动颗粒包装机
DXDK40II
天津市轻工包装机械厂-
铝塑泡罩包装机
DPP170
北京双鹤制药装备有限责任企业
喷码机
LINX6200
广州领新达嘉包装机械工业企业

试验单位：******
试验责任人：****
试验者：***
试验起止日期：200X.X.XX～200X.X.X