钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对射血分数保留心力衰竭中冠状动脉微血管功能障碍的影响.pdf

重点号专题D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 2-0 5钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对射血分数保留心力衰竭中冠状动脉微血管功能障碍的影响闫梦雯,周颖,任景怡(中日友好医院 心脏科,北京 1 0 0 0 2 9)【摘要】射血分数保留的心力衰竭(h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n,HF p E F)约占心力衰竭的5 0%,且呈增长趋势。H F p E F的发病机制目前仍不完全清楚,临床上缺乏有效的治疗方法。近年来的研究证据表明,冠状动脉微血管功能障碍在H F p E F的 发 生 发 展 中 发 挥 关 键 作 用。钠-葡 萄 糖 共 转 运 蛋 白2(s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2,S G L T 2)抑制剂显著改善射血分数减低的心力衰竭(h e a r t f a i l u r e w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n,HF r E F)患者的临床预后且独立于血糖控制,其已被推荐为H F r E F患者的基础治疗药物。S G L T 2抑制剂具有广泛的生物学功能。S G L T 2抑制剂通过抑制炎症和氧化应激、减轻胰岛素抵抗、维持内皮功能等作用改善冠状动脉微血管功能。目前,尽管仍缺少足够的循证医学证据,S G L T 2抑制剂仍被认为是治疗HF p E F的理想方案。【关键词】钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;冠状动脉微血管功能障碍;射血分数保留的心力衰竭T h e e f f e c t o f s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2 i n h i b i t o r s o n c o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n i n h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nY a n M e n g w e n,Z h o u Y i n g,R e n J i n g y i(D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y,C h i n a-J a p a n F r i e n d s h i p H o s p i t a l,B e i j i n g 1 0 0 0 2 9,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:J i n g y i R e n,E-m a i l:r e n j i n g y i 1 2 1 3h o t m a i l.c o m【A b s t r a c t】H e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n(HF p E F)a c c o u n t s f o r a p p r o x i m a t e l y 5 0%o f h e a r t f a i l u r e a n d s h o w s a n i n c r e a s i n g t r e n d.T h e p a t h o g e n e s i s o f H F p E F i s s t i l l n o t f u l l y u n d e r s t o o d,a n d t h e r e i s a l a c k o f e f f e c t i v e c l i n i c a l t r e a t m e n t.R e c e n t r e s e a r c h e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t c o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n p l a y s a c r u c i a l r o l e i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f H F p E F.N u m e r o u s c l i n i c a l t r i a l s h a v e c o n f i r m e d t h a t s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2(S G L T 2)i n h i b i t o r s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h e c l i n i c a l p r o g n o s i s o f h e a r t f a i l u r e w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n(H F r E F)p a t i e n t s a n d a r e i n d e p e n d e n t o f b l o o d g l u c o s e c o n t r o l.T h e y h a v e b e e n r e c o mm e n d e d a s t h e b a s i c t r e a t m e n t f o r H F r E F p a t i e n t s.S G L T 2 i n h i b i t o r s h a v e a w i d e r a n g e o f b i o l o g i c a l f u n c t i o n s.S t u d i e s h a v e c o n f i r m e d t h a t S G L T 2 i n h i b i t o r s c a n i m p r o v e c o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r f u n c t i o n b y i n h i b i t i n g i n f l a mm a t i o n a n d o x i d a t i v e s t r e s s,r e d u c i n g i n s u l i n r e s i s t a n c e,a n d m a i n t a i n i n g e n d o t h e l i a l f u n c t i o n.A t p r e s e n t,S G L T 2 i n h i b i t o r s a r e c o n s i d e r e d t o b e t h e i d e a l r e g i m e n f o r t h e t r e a t m e n t o f H F p E F,a l t h o u g h s u f f i c i e n t e v i d e n c e-b a s e d m e d i c a l e v i d e n c e i s s t i l l l a c k i n g.【K e y w o r d s】S o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2 i n h i b i t o r s;C o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n;H e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nF u n d P r o g r a m s:N a t i o n a l H i g h L e v e l H o s p i t a l C l i n i c a l R e s e a r c h F u n d i n g(2 0 2 3-NHLHC R F-Y Y P P L C-Z R-0 5),C h i n a-J a p a n F r i e n d s h i p H o s p i t a l“E l i t e P r o g r a m”T a l e n t C u l t i v a t i o n P r o j e c t(Z R J Y 2 0 2 1-B J 0 1)心力衰竭(简称心衰)在普通人群中的患病率为1%2%1,射 血 分 数 保 留 的 心 力 衰 竭(h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n,H F p E F)约占心衰人数的5 0%2。传统观念认为,H F p E F继发于系统性高血压引起的后负荷超载。然而,越来越多的结果表明,尽管血压得到了充分控制,H F p E F仍在继 续恶化。几项前瞻性、观察性队列研究表明,冠状动脉微血管功能障碍会显著增加H F p E F患者住院事件风险。此外,与射 血 分 数 减 低 的 心 力 衰 竭(h e a r t f a i l u r e w i t h r e d u c e d e j e c t i o n f r a c t i o n,H F r E F)患 者 相比,HF p E F与冠状动脉微血管功能障碍患者特2 7 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第2期基金项目:中 央 高 水 平 医 院 临 床 科 研 业 务 费 资 助(2 0 2 3-NHL HC R F-Y Y P P L C-Z R-0 5);中 日 医 院 菁 英 项 目(Z R-J Y 2 0 2 1-B J 0 1)通信作者:任景怡 E-m a i l:r e n j i n g y i 1 2 1 3h o t m a i l.c o m重点号专题点相似,通常 年 龄 较 大,且 高 血 压、糖 尿 病 和肥胖的发病率显著较高,这些共病是HF p E F患者血管生物 学改变的 原 因3。伴 有 内 皮 功 能 障碍的冠状动脉微血管炎症是HF p E F、肥胖和糖尿病的共同特征,这解释了HF p E F的病因及其与肥胖和糖 尿病的协同 关系。基于 共 同 的 冠 状动脉微 血 管 功 能 障 碍 确 定 的 新 药 物 治 疗 靶 点,可能 改 善HF p E F患 者 的 生 活 质 量,延 长 其 寿命,甚至可以防止其发生。1 冠状动脉微血管功能障碍在H F p E F中发挥重要作用1 9 6 7年,L i k o f f等4首次提出冠状动脉微血管功能障碍可能发生在冠状动脉造影无明显异常的患者中。随后的研究表明,冠状动脉微血管功能障碍是缺血性心脏病的重要原因,许多系统性疾病通过冠状动脉微血管功能障碍影响心脏,包括H F p E F5。冠状动脉微血管功能障碍导致的缺血、内皮功能障碍进而导致心肌血流储备(m y o-c a r d i a l f l o w r e s e r v e,MF R)下降可能是左心室舒张功能障碍的重要原因6-9。既往的一项研究纳入3 7 8例射血分数5 0%且无阻塞性冠状动脉疾病史的患者,根据确诊心衰诊断与无心衰进行分组,并根据是否有高血压进行进一步分层。结果显示,与无心衰相比,无论患者有无高血压,H F p E F与MF R的降低密切相关。H F p E F患者MF R减低(2.0)的风险增加2.6倍,并且在校正共病后仍然是MF R降低的重要预测因子1 0。一项前瞻性研究,纳入2 0 1例无明显冠状动脉疾病的患者,研究假设冠状动脉微血管功能障碍可能是H F p E F前兆。结果发现,其中1 0 8例患者的MF R受损(2.0);在4.1年的中位随访期间,MF R受损与舒张功能不全和因H F p E F住院风险独立相关1 1。在迄今为止最大规模的H F p E F冠状动脉微血管疾病的前瞻性多国家研究中,在没有阻塞性冠状动脉疾病的情况下,H F p E F患者冠状动脉微血管功能障碍的患病率高达7 5%1 2。2 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂改善心衰患者临床获益肾脏葡萄糖重吸收主要由钠-葡萄糖共转运蛋白(s o d i u m-d e p e n d e n t g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r s,S G L T s)介导。S G L T 2是 一 种 高 容 量、低 亲 和力的 转 运 体,主 要 分 布 在 肾 近 曲 小 管,介 导8 0%9 0%的滤过葡萄糖重吸收。S G L T 2抑制剂作为一类新 型口服降糖 药,通过 阻 断 近 曲 小管中钠依 赖 性 的 葡 萄 糖 吸 收,增 加 尿 糖 排 泄,降低血糖水平、降低血清糖化 血红 蛋 白 水 平 和改善血糖控制。近年 来,几 项 大 规 模 随 机 临 床 试 验 表 明,S G L T 2抑制剂对2型糖尿病(t y p e 2 d i a b e t e s m e l-l i t u s,T 2 DM)的 有 益 作 用 似 乎 超 出 了 血 糖 控制1 3。S G L T 2抑制剂可显著降低T 2 DM患者的心血管死亡率 及预 后,并 降 低 心 衰 住 院 治 疗 风险,无论其是否合并心血管疾病1 4-1 9。S G L T 2抑制剂被证明对心衰患者的预后存在有益影响,甚至独立于血糖控制,因此迅速受到心衰专家的关注。目前为止,主要是卡格列净、达格列净和恩格列净3种S G L T 2抑制剂 已被广泛研 究。EM-P A-R E G OUT C OME试 验 显 示T 2 DM患 者 的 主要心血管事件、心血管死亡率、全因死亡率和心衰住院治疗风险明显降低,尤其是心血管死亡、非致命性心肌梗死(简称心梗)、非致命性脑卒中和心血管及全因死亡率降低1 4%。与安慰剂组相比,使用恩格列净治疗的患者在短暂的随访期内因心衰住院治疗的比例减少3 5%。这种效应不能仅仅归因于血糖降低,因为H b A 1 C的早期变化很小1 4。卡格列净将心血管死亡、非致命性心梗和非致命性脑卒中的主要心血管不良事件降低了1 4%,并降低因心衰住院治疗的风险1 6。D E-C L A R E T I M I 5 8研究表明,与安慰剂相比,达格列净进一步降低心衰住院治疗率1 8。3 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂改善H F p E F中冠状动脉微血管功能障碍3.1 S G L T 2抑制剂改善冠状动脉微血管功能障碍S G L T 2抑制剂通过抑制细胞因子和炎症介质、氧化应激诱导的内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖发挥作用,这些都是冠状动脉微血管功能障碍的病因学特征2 0。A d i n g u p u等2 1在糖尿病前期小鼠模型中研究了S G L T 2抑制剂对冠状动脉微血管功能和心脏舒缩功能的影响,结果显示冠状动脉血流储备速度和面积分数变化有所改善。O t t2 8 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第2期重点号专题等2 2发现,使用达格列净治疗6周,可改善视网膜毛细血管的过度灌注和小动脉重塑,对T 2 DM患者微血管功能和结构有保护作用。此外,有研究表明,恩格列净能够保护心脏微血管内皮细胞对心肌细胞功能的有益作用,并改善冠状动脉微血管功能障碍2 3。最新研究发现,恩格列净通过AK T/e NO S/NO通路抑制内皮细胞凋亡、维持冠状动脉微血管功能,改善心脏舒缩功能2 4。3.2 S G L T 2抑制剂改善冠状动脉微血管功能障碍的机制3.2.1 血流动力学 一系列临床试验表明,在开始使用S G L T 2抑制剂后不久,因心衰再住院的患者明显减少,这提示它可能改善血流动力学状态。S G L T 2抑制剂通过抑制近曲小管对钠离子(N a+)的重吸收,促进N a+排出,减少细胞外液和血浆容量2 5-2 7。服用S G L T 2抑制剂后,早期表现为尿量增加,然后在几周内尿量逐渐恢复到基线水平,1 2周时观察到血浆量容量减少7.3%2 8。有趣的是,与袢利尿剂相比,S G L T 2抑制剂倾向于从间隙中排出更多液体,保持有效循环容量,从而产生更多的无电解质水清除率2 9。考虑心衰患者的容量负荷增加、心脏功能受损导致动脉灌注不足,间质 容 量 的 减 少 可 能 对 心 衰 患 者 更 有 利1 9。S G L T 2抑制剂可诱导渗透性利尿,在不显著影响组织灌注的情况下减少容量超负荷,降低心脏氧需求,改善心脏舒缩功能,维持心肌灌注,从而改善冠状动脉微血管功能3 0。3.2.2 炎症与代谢机制3.2.2.1 炎症反应 慢性炎症在心衰的发展中起着重要作用3 1-3 2。实验研究表明,S G L T 2抑制剂降低了炎症因子的浓度,如C反应蛋白(C-r e a c-t i v e p r o t e i n,C R P)、肿瘤坏死因子-(t u m o r n e c-r o s i s f a c t o r-a l p h a,T N F-)和白介素-6(i n t e r l e u-k i n 6,I L-6)3 3。随后的临床试验证实了S G L T 2抑制剂的抗炎作用3 4。最近,一项涉及2 3项临床试验的荟萃分析显示,使用S G L T 2抑制剂治疗可显著降低C R P、I L-6、T N F-水平,并显著提高脂联素水平3 5。这些结果表明S G L T 2抑制剂可以抑制炎症,但确切机制尚不清楚。实验研究表明,S G L T 2抑制剂可能通过不同的信号途径发挥抗炎作用,如核因子-B(n u c l e a r f a c t o r k a p p a-B,N F-B)信号途径3 6。其他信号通路,包括丝裂原活化蛋 白 激 酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,MA P K)通路 和T o l l样 受 体4(T o l l-l i k e r e c e p-t o r s-4,T L R 4)通路,也可能参与S G L T 2抑制剂的抗炎作用。这些影响需要在进一步的研究中确定。炎症在心衰的病理生理过程中发挥重要作用,S G L T 2抑制剂可通过抑制炎症缓解冠状动脉微血管功能障碍,为H F p E F患者的治疗带来获益。3.2.2.2 氧化应激 氧化应激的特点是活性氧生成过多,内源性抗氧化剂不足3 7。实验研究表明,S G L T 2抑制剂具有抗氧化应激的潜力,因为它们可以降低自由基的产生、增加抗氧化剂的表达,如锰超氧化物歧化酶和过氧化氢酶3 8。由于高血糖与氧化应激之间的密切关系,S G L T 2抑制剂的降糖作用被认为是抗氧化应激的一个重要机制。S G L T 2抑制剂还可能通过改善肾素-血管紧张素-醛 固 酮 系 统(r e n i n-a n g i o t e n s i n-a l d o s t e r o n e s y s-t e m,R AA S)活性、减少促炎细胞因子的表达和改善线粒体功能发挥抗氧化作用3 9-4 0。新近的临床研究中,S G L T 2抑制剂降低了氧化应激的生物标志物8-异前列腺素和8-羟基-2 -脱氧鸟苷表达水平4 1。该结果为S G L T 2抑制剂在T 2 DM患者中的抗氧化应激作用提供了证据。3.2.2.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是以T 2 DM为代表的一系列代谢性疾病的共同病理机制。胰岛素抵抗和心衰之间的密切关系已经得到认可4 2。相当大比例的心衰患者中存在胰岛素抵抗,并进一步加剧心衰恶化;相关,心衰或心梗也可能显著增加胰岛素抵抗或T 2 DM的风险。既往研究显示,S G L T 2抑制剂能够缓解胰岛素抵抗。S G L T 2抑制剂通过促进尿葡萄糖排泄降低血糖水平,降糖机制与胰岛素无关。据报道,S G L T 2抑制剂可降低高血糖毒性并保护胰腺功能4 3-4 4。一些研究表明,S G L T 2抑制剂可以防止线粒体功能障碍,提高心肌细胞和内皮细胞活力4 5。S G L T 2抑制剂的这些作用有助于提高胰岛素敏感性和降低胰岛素抵抗,保护内皮细胞功能和心脏舒缩功能,改善冠状动脉微血管功能障碍。3.2.2.4 肥胖和心外膜脂肪 肥胖增加会促进高血压全身炎症、胰岛素抵抗等,所有这些都可能2 9 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第2期重点号专题与H F p E F发病相关4 6。胰岛素和部分口服降糖药物可能会导致体重增加,这对心衰患者不利。相比之下,S G L T 2抑制剂由于葡萄糖排泄增加并显示出减轻体重的效果4 7。体重减轻主要是由于脂肪减少,尤 其 是 内 脏 和 皮 下 脂 肪 组 织 显 著 减少4 8。瘦素-醛固酮-脑啡肽酶轴被认为在肥胖的心衰患者中具有独特的作用4 9。已经观察到S G L T 2抑制剂可以减轻瘦素的有害影响。在一项小型临床研究中,使用S G L T 2抑制剂治疗可减少进食量并降低T N F-水平。有研究表明,S G L T 2抑制剂可以减少心外膜脂肪的积累并改变其分布5 0-5 2。这些数据表明,S G L T 2抑制剂通过减少脂肪积累和脂肪因子的生成、调节和分配心外膜脂肪组织,提高胰岛素敏感性,抑制R A A S系,抑制炎症反应和氧化应激,缓解微血管损伤和心肌纤维化,改善心肌舒张顺应性,在改善冠状动脉微血管功能中发挥保护作用。3.2.2.5 高 尿 酸 血 症 高 尿 酸 血 症 在 心 衰 或T 2 DM患者中普遍存在。血清尿酸水平是心衰预后不良的重要预测指标。尿酸水平升高被认为与R AA S激活、氧化应激、全身炎症和内皮功能障碍有关。常规利尿剂治疗通常会导致尿酸水平升高,这对心衰患者不利5 3-5 4。S G L T 2抑制剂已被证明可以改善能量代谢,增加三磷酸腺苷(a d e n o-s i n e t r i p h o s p h a t e,AT P)生成,这有利于减少嘌呤代谢产物,从而降低血清尿酸水平,并有助于降低心血管死亡风险5 5-5 6。此外,由于尿液中葡萄糖 的 排 泄 增 加,葡 萄 糖 转 运 蛋 白9(g l u c o s e t r a n s p o r t e r 9,G L UT 9)和尿酸转运蛋白-1的功能受到抑制,抑制尿酸的再吸收、增强尿酸的排泄,最终导致血清尿酸水平降低。3.2.2.6 晚期糖基化终产物 晚期糖基化终末产物(a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s,AG E s)已被证明与糖尿病肾病和心衰有关。在一项单中心观察性临床研究中,P a r a d e l a D o b a r r o等5 7提出AG E s及 其 受 体AG E s-R AG E(t h e r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s,R AG E)信号通路的激活可能促进心衰的发展,可溶性R AG E可能是心衰不良结局的关键预测因子。AG E s可以通过直接与细胞外基质相互作用增加动脉硬度5 8。通过与AG E s受体相互作用,AG E s可以诱导炎症反应、免疫反应、氧化应激和纤维化5 9-6 0。有实验研究表明,使用S G L T 2抑制剂治疗后,小鼠体内AG E s的产生减少,AG E-R AG E信号通路受到抑制3 9,6 1-6 2。然而,S G L T 2抑制剂是否通过AG E-R AG E信号通路改善冠状动脉微血管功能还有待进一步研究。3.2.3 心肾保护作用 众所周知,心肾相互作用对心衰的发生和进展至关重要。心功能受损导致灌注不足,随后肾功能下降。肾功能不全会进一步加重心衰的恶化,通常伴随着更糟糕的预后6 3。在高血糖状态下,由于肾脏中S G L T s的上调,肾脏对N a+的再吸收显著增加。此外,激活的N a+/H+交换体3(s o d i u m/h y d r o g e n i o n e x c h a n g e r-3,NHE 3)导致S G L T 2表 达 增 加,并 导 致 氧 化 应 激、酸 中 毒、R AA S激活、交感神经系统激活和N a+的重吸收增加。这种改变导致向致密斑输送的N a+显著减少,这可能被误认为是循环容量减少,从而导致入球小动脉舒张和随后的肾小球内压升高和超滤。肾小 球 内 压 升 高 和 超 滤 与 肾 脏 病 进 展 有 关。S G L T 2抑制剂能够抑制近曲小管对葡萄糖和N a+的再吸收,并增加近曲小管S 3段的N a+分泌,使致密斑远端的N a+浓度增加。因此,通过调节球管反馈,S G L T 2抑制剂可以使肾小球入球小动脉收缩,缓解异常的肾小球内压升高和超滤,实现肾功能保 护 作 用6 4。这 种 肾 脏 保 护 机 制 不 同 于R AA S抑制剂。R AA S抑制剂通过舒张出球小动脉,降低肾小球内压并缓解超滤。因此,联合使用这两种药物可能更有利于保护肾脏功能,这种效应已在临床和实验研究中得到证实6 5-6 6。在一项涉及4 8项随机对照试验的荟萃分析中,与安慰剂或其他降糖药物相比,S G L T 2抑制剂通过减少蛋白尿,减缓从微量蛋白尿到大量蛋白尿的进展,以及降低终末期肾病的风险,发挥显著的肾脏保护作用6 7。心衰和肾功能不全之间存在密切的相互作用,使用S G L T 2抑制剂可以打破这种“恶性循环”,提供肾保护,从而改善内皮功能障碍,保护冠状动脉微血管功能。H F p E F的发病机制仍不完全清楚且缺少确切有效的治疗方法。S G L T 2抑制剂通过改善血流动3 0 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第2期重点号专题力学、抑制炎症、减轻胰岛素抵抗、维持内皮功能等作用改善冠状动脉微血管功能,有望成为治疗H F p E F的理想药物。然而,S G L T 2用于H F-p E F患者(特别是未合并糖尿病的H F p E F患者)治疗仍缺少足够的循证医学证据。未来需专门设计高质量的临床和基础研究,明确S G L T 2对H F-p E F患者的安全性及有效性。参考文献1MO S T E R D A,HO E S AW.C l i n i c a l e p i d e m i o l o g y o f h e a r t f a i l u r eJ.H e a r t,2 0 0 7,9 3(9):1 1 3 7-1 1 4 6.2DH I N G R A A,GA R G A,KAUR S,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nJ.C u r r H e a r t F a i l R e p,2 0 1 4,1 1(4):3 5 4-3 6 5.3OWAN T E,HO D G E D O,HE R G E S RM,e t a l.T r e n d s i n p r e v a l e n c e a n d o u t c o m e o f h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e-j e c t i o n f r a c t i o nJ.N E J M,2 0 0 6,3 5 5(3):2 5 1-2 5 9.4L I KO F F W,S E GA L B L,KA S P A R I AN H.P a r a d o x o f n o r m a l s e l e c t i v e c o r o n a r y a r t e r i o g r a m s i n p a t i e n t s c o n s i d-e r e d t o h a v e u n m i s t a k a b l e c o r o n a r y h e a r t d i s e a s eJ.N E-J M,1 9 6 7,2 7 6(1 9):1 0 6 3-1 0 6 6.5VAN C HE R I F,L ON GO G,VAN C HE R I S,e t a l.C o r-o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o nJ.J C l i n M e d,2 0 2 0,9(9):2 8 8 0.6R E D F I E L D MM.H e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nJ.N E n g l J M e d,2 0 1 6,3 7 5(1 9):1 8 6 8-1 8 7 7.7MOHAMME D S F,HU S S A I N S,M I R Z OY E V S A,e t a l.C o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r r a r e f a c t i o n a n d m y o c a r d i a l f i-b r o s i s i n h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nJ.C i r c u l a t i o n,2 0 1 5,1 3 1(6):5 5 0-5 5 9.8U P A DHYA B,RO C C O M,L EW I S C E,e t a l.E f f e c t o f i n t e n s i v e b l o o d p r e s s u r e t r e a t m e n t o n h e a r t f a i l u r e e v e n t s i n t h e s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e r e d u c t i o n i n t e r v e n t i o n t r i a lJ.C i r c H e a r t F a i l,2 0 1 7,1 0(4):e 0 0 3 6 1 3.9VAN E V P,MA R I AN I J,B O R L AUG B A,e t a l.I m-p a i r e d m y o c a r d i a l o x y g e n a v a i l a b i l i t y c o n t r i b u t e s t o a b n o r-m a l e x e r c i s e h e m o d y n a m i c s i n h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nJ.J Am H e a r t A s s o c,2 0 1 4,3(6):e 0 0 1 2 9 3.1 0S R I VA R A THA R A J AH K,C OUT I NHO T,D E K EMP R,e t a l.R e d u c e d m y o c a r d i a l f l o w i n h e a r t f a i l u r e p a t i e n t s w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nJ.C i r c H e a r t F a i l,2 0 1 6,9(7):e 0 0 2 5 6 2.1 1T AQU E T I V R,S O L OMON S D,S HAH AM,e t a l.C o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n a n d f u t u r e r i s k o f h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o nJ.E u r H e a r t J,2 0 1 8,3 9(1 0):8 4 0-8 4 9.1 2S HAH S J,L AM C S P,S V E D L UN D S,e t a l.P r e v a l e n c e a n d c o r r e l a t e s o f c o r o n a r y m i c r o v a s c u l a r d y s f u n c t i o n i n h e a r t f a i l u r e w i t h p r e s e r v e d e j e c t i o n f r a c t i o n:P R OM I S-H F p E FJ.E u r H e a r t J,2 0 1 8,3 9(3 7):3 4 3 9-3 4 5 0.1 3MA R T E N S P,MA TH I E U C,V E R B RUG G E F H.P r o m i s e o f S G L T 2 I n h i b i t o r s i n h e a r t f a i l u r e:D i a b e t e s a n d b e y o n dJ.C u r r T r e a t O p t i o n s C a r d i o v a s c M e d,2 0 1 7,1 9(3):2 3.1 4Z I NMAN B,WANN E R C,L A C H I N J M,e t a l.E m p a-g l i f l o z i n,c a r d i o v a s c u l a r o u t c o m e s,a n d m o r t a l i t y i n t y p e 2 d i a b e t e sJ.N E n g l J M e d,2 0 1 5,3 7 3(2 2):2 1 1 7-2 1 2 8.1 5F I T CHE T T D,Z I NMAN B,WANN E R C,e t a l.H e a r t f a i l u r e o u t c o m e s w i t h e m p a g l i f l o z i n i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2 d i a b e t e s a t h i g h c a r d i o v a s c u l a r r i s k:R e s u l t s o f t h e EMP A-R E G OUT C OME(R)t r i a