苯磺酸氨氯地平片说明指导书.doc

核准日期：-11-29
苯磺酸氨氯地平片阐明书
请仔细阅读阐明书并在医师指引下使用
【药物名称】
通用名称：苯磺酸氨氯地平片
英文名称：Amlodipine Besylate Tablets
汉语拼音：Benhuangsuan Anlüdiping Pian
【成分】
本品重要成分为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。
化学构造式：
C6H6O3S
分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S
分子量：567.1
【性状】本品为浅绿色片。
【适应症】
1、 高血压
本品合用于高血压治疗。可单独应用或与其她抗高血压药物联合应用。
2、 冠心病（CAD）
慢性稳定性心绞痛
本品合用于慢性稳定性心绞痛对症治疗。可单独应用或与其她抗心绞痛药物联合应用。
血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异型心绞痛）
本品合用于确诊或可疑血管痉挛性心绞痛治疗。可单独应用也可与其她抗心绞痛药物联合应用。
经血管造影证明冠心病
经血管造影证明为冠心病，但射血分数≧40%且无心衰患者，本品可减少因心绞痛住院风险以及减少冠状动脉重建术风险。
【规格】5mg。
【用法用量】
成人：普通本品治疗高血压起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其他抗高血压药物治疗剂量。
剂量调节应依照患者个体反映进行，普通剂量调节应在7-14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测状况下，可更快地进行剂量调节。
治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛推荐剂量是5-10mg，每日一次，老年及肝功能不全患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者有效剂量为10mg，每日一次。
治疗冠心病推荐剂量是5-10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日剂量。
与其她抗高血压药物和/或抗心绞痛药物联合应用：氨氯地平与噻嗪类利尿剂、ACEI、β-受体阻滞剂、长效硝酸盐和/或舌下硝酸甘油合用是安全。
【不良反映】
患者使用本品每日剂量达10mg范畴内均有较好耐受性。本品治疗过程中报道不良反映，多为轻到中度。本品在10mg（N=1730）直接与安慰剂（N=1250）对照临床研究中，氨氯地平组由于不良反映停药仅有1.5%，对比安慰剂组（约1%）没有明显性差别。最常用副作用为头疼和水肿。
在临床对照研究、开放研究或上市后应用中，患者下列事件发生率<1%但是>0.1%，其有关性尚不拟定，在此列出以提示医生关注：
心血管系统：心律失常（涉及室性心动过速以及房颤），心动过缓，胸痛，低血压，外周局部缺血，晕厥，心动过速，体位性头晕，体位性低血压，血管炎。
中枢及外周神经系统：感觉迟钝，周边神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。
胃肠系统：食欲减退，便秘，消化不良，吞咽困难，腹泻，肠胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生。
全身：过敏反映，乏力，背痛，热潮红，全身不适，疼痛，僵直，体重增长，体重下降。
肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛，肌痛。
精神病学：性功能障碍（男性和女性），失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦急，人格障碍。
呼吸系统：呼吸困难，鼻衄。
皮肤及附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒，皮疹，红斑疹，斑丘疹。
在安慰剂对照研究中，这些事件发生率不大于1%，但是在所有多剂量研究中，这些副反映发生率在1%至2%。
感觉异常：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。
泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿。
自主神经系统：口干，多汗。
营养代谢：高血糖，口渴。
造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少。
下列事件发生率0.1%：心衰，心律不齐，早搏，皮肤变色，荨麻疹，皮肤干燥，脱发，皮炎，肌无力，颤搐，共济失调，肌张力过强，偏头痛，皮肤发凉，情感淡漠，兴奋，健忘，胃炎，食欲增长，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉障碍，味觉障碍，视觉调解异常以及眼干。
其她偶发不良反映很难与合用药物作用或随着疾病相区别，如心肌梗死或心绞痛。
常规实验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床明显性变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床有关变化。
在CAMELOT及PREVENT研究中，其不良反映与前面报告相似。外周性水肿是最常用不良事件。如下上市后应用中发生事件罕有报道，与药物有关性尚未拟定：男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高（多与胆道梗阻或肝炎体现相一致）而需要住院治疗。
在如下患者中使用氨氯地平是安全：慢性阻塞性肺气肿，代偿良好充血性心力衰竭，冠心病，外周血管性疾病，糖尿病以及血脂异常。
【禁忌】
对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏病人禁用。
【注意事项】
1. 警告：很少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增长剂量时，浮现心绞痛频率增长、时间延长和/或限度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制当前尚不清晰。
2. 因本品扩血管作用是逐渐产生，服用本品后发生急性低血压状况罕有报道。然而在严重积极脉狭窄患者，当与其他外周血管扩张剂合用时，应引起注意。
3. 心衰患者使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在对非缺血引起心衰病人（NYHA III-IV级）进行长期、安慰剂对照研究（PRAISE-2）中,虽然心衰加重发生率与安慰剂相比无明显差别，但与氨氯地平关于肺水肿报道有增长。
4. 肝功能受损病人使用：与其他所有钙拮抗剂相似，本品半衰期在肝功能受损时延长，但尚未拟定本品在此类患者中推荐剂量。因而，此类患者使用本品应谨慎。
5. 肾功能衰竭病人使用：氨氯地平血药浓度变化与肾功能损害限度无有关性，因而，可以采用正常剂量。本品不能被透析。
6. β受体阻滞剂停药：氨氯地平不是β受体阻滞剂，因而对β受体阻滞剂突然停药而浮现危险不能予以保护；任何一种β受体阻滞剂均应逐渐停药。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
对孕妇用药缺少相应研究资料，妊娠期间，如果对胎儿潜在益处不不大于潜在危险时，方可使用本品。依照动物实验成果，本品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知本品能否通过乳汁分泌，服药哺乳期妇女应中断哺乳。
【小朋友用药】
6-17岁小朋友高血压患者应用本品推荐剂量为2.5mg至5mg，每日一次。尚无小朋友患者每日应用本品5mg以上剂量研究。尚无本品对6岁如下小朋友患者血压影响资料。
【老年用药】
当前尚没有充分临床研究以拟定老年患者（65岁以上）与年轻患者对本品反映与否不同。其她临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反映上差别。普通来说，考虑到多数状况下老年人有肝、肾或心功能减退及并发其她疾病或合用其她药物也许更大，老年患者剂量选取要谨慎，普通开始宜用剂量范畴内低剂量。老年患者对本品清除率减少，导致曲线下面积（AUC）增长约40-60%，因而宜从小剂量起始。
【药物互相作用】
体外研究数据显示：氨氯地平不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白结合。
其他药物对本品作用
西咪替丁：与西咪替丁合用时不变化氨氯地平药代动力学。
葡萄柚汁：20名健康志愿者同步服用240ml葡萄柚汁和一剂10mg氨氯地平，未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。
铝/镁（抗酸剂）：同步服用铝/镁抗酸剂和单剂量氨氯地平，未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。
西地那非：单剂量100mg西地那非（万艾可®）不影响原发性高血压患者中氨氯地平药代动力学。二药合用，每种药物都能独立地发挥其降压效果。
本品对其他药物作用
阿托伐她汀：10mg本品多次给药合并使用80mg阿托伐她汀，阿托伐她汀稳态药代动力学参数无明显变化。
地高辛：合用氨氯地平和地高辛，正常志愿者血浆地高辛浓度或肾脏清除率无变化。
乙醇（酒精）：10mg本品单次或多次给药，对乙醇药代动力学无明显影响。
华法林：本品与华法林合用不变化华法林凝血酶原反映时间。
临床研究证明，本品与噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换抑制剂、长效硝酸盐、舌下硝酸甘油、地高辛、华法林、非甾体抗炎药、抗生素以及口服降糖药合用是安全。
与药物/实验室检查互相作用：尚不清晰。
【药物过量】
单剂口服氨氯地平40mg/kg和100mg/kg分别可以引起小鼠及大鼠死亡。单剂口服氨氯地平多于4mg/kg可以引起狗明显外周血管性扩张和低血压（按mg/m2换算，高于11倍人体最大推荐剂量）。
严重过量也许导致外周血管过度扩张伴有明显低血压以及反射性心动过速。人体研究中，氨氯地平故意过量应用资料有限。关于故意过量应用报道显示，一种摄入250mg氨氯地平患者，无症状，没有入院治疗；此外一种（120mg）被送入医院，进行了洗胃，血压维持正常；第三个（105mg）被送入医院，并伴有低血压（90/50mmHg）,在血浆扩容治疗后恢复正常。有一种意外药物过量记录，一种19个月男婴摄入30mg氨氯地平(约合2mg/kg)。在急诊就诊时，生命体征平稳，无低血压，但是心率为180次/分。在误服3.5小时应用吐药物，在日后观测中（整晚）没有后遗症记录。如果有超大量服药，应积极进行心肺监测。频繁血压测量十分必要。如果发生低血压，应开始心血管支持治疗，涉及将四肢抬高以及精确补液。如果应用这些保守治疗，低血压依然不缓和，可考虑予以血管收缩剂(如:苯肾上腺素)，注意循环液体量和尿量。静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂效应也是有益。由于本品与血浆蛋白结合率高，因此透析治疗是无益。
【药理毒理】
临床药理学
作用机理：
氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，它可以抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表白氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完毕。氨氯地平可选取性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌作用要比心肌细胞作用强。体外实验可观测到该药存在负性肌力作用，但临床治疗量在活体动物实验中未观测到这一作用。氨氯地平不影响血清钙浓度。在生理酸碱度范畴内，氨氯地平是一种离子化复合物（pKa=8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐渐起效作用。
氨氯地平是一种外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而减少外周血管阻力和血压。
氨氯地平可以缓和心绞痛详细机制尚未完全拟定，但考虑与如下因素关于：
劳累性心绞痛：氨氯地平通过减少外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积减少，实现不同运动量级别心肌需氧量下降。
血管痉挛性心绞痛：氨氯地平在动物实验以及体外人冠状血管实验中已经被证明：可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉血流灌注，从而适应钙，肾上腺素钾，血清素以及血栓素A2异构体变化。在血管痉挛性（Prinzmetal’s或变异型）心绞痛中，氨氯地平作用重要来自于其对冠状动脉痉挛抑制。
药效学
血液动力学：高血压患者服用治疗剂量氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降。长期给药，血压下降并不随着心率或血浆儿茶酚胺浓度明显变化。在慢性稳定性心绞痛患者血液动力学研究中发现，迅速静脉内予以氨氯地平可减少动脉血压并增长心率，但是在血压正常心绞痛患者临床研究中长期口服氨氯地平，对心率或血压并没有明显影响。
长期口服氨氯地平每日一次，对血压控制效果至少维持24小时。年轻及老年患者降压效果均与血浆浓度有关。应用氨氯地平血压下降限度也与治疗前血压升高限度有关；因而，中度高血压（舒张压105-114mmHg）患者降压效果要比轻度高血压（舒张压90-104mmHg）患者强50%。正常血压受试者血压并没有明显临床变化（+1/-2mmHg）。肾功能正常高血压患者，氨氯地平治疗量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增长，以及有效肾血流增长，不影响滤过度数和蛋白尿。
与其她钙离子通道拮抗剂同样，在正常心功能患者应用氨氯地平治疗后，心脏功能血液动力学检测在静止和运动（或踏步）时均显示心脏指数有小幅度增长，且不伴有dP/dt或左心室舒张末期压或体积变化。在血液动力学研究中，动物或人体应用治疗剂量范畴内氨氯地平，即便是在人体中与β受体阻滞剂联合应用，也均没有浮现负性肌力作用。在正常健康人及代偿良好心衰患者中使用其她具备明显负性肌力作用药物也有相似发现。
电生理学作用：活体动物实验和临床实验中，络活喜不影响窦房结或房室传导功能。慢性稳定性心绞痛患者，静脉给药10mg，A-H、H-V传导以及起搏后窦房结恢复时间并没有明显性变化。β-阻滞剂与络活喜联合用药患者亦可观测到类似成果。在高血压或心绞痛患者中联合应用氨氯地平以及β受体阻滞剂临床研究中，未观测到对心电图参数不良影响。仅有心绞痛患者，应用氨氯地平没有变化心电图传导间期，亦没有增长AV传导阻滞。
致癌作用，致畸作用，生殖毒性：大鼠和小鼠经食物予以氨氯地平0.5、1.25和2.5mg/kg/日，持续2年，未见致癌作用。对小鼠使用最大剂量按mg/m2换算相称于人体最大推荐剂*10mg。大鼠最大用药剂量按mg/m2换算，为人体最大推荐剂量*10mg两倍。
氨氯地平致畸研究显示无论是在基因还是染色体水平均未见与药物有关至畸作用。
大鼠（雄性大鼠交配前64天起，雌性大鼠交配前14天起）予以剂量达10mg/kg/日氨氯地平（按mg/m2换算，8倍于人体最大推荐量*），对生殖力未见影响。
【药代动力学】
予以口服氨氯地平治疗剂量后，6～12小时血药浓度达至高峰，绝对生物运用度约为64～90%，氨氯地平生物运用度不受摄入食物影响。
氨氯地平通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性代谢产物，其她10%以原药形式排出，60%代谢物经尿液排出，体外研究表白，在高血压患者中，血浆蛋白结合率约为93%。其血浆清除率为双相性，终末消除半衰期约为35～50小时。持续每日给药7～8天后，氨氯地平血药浓度达至稳态。
氨氯地平药代动力学不受肾功能损害影响。因而肾功能衰竭患者仍应接受常规初始剂量治疗。
老年患者以及肝功能衰退患者，氨氯地平药物清除率减慢，从而导致曲线下面积（AUC）增长约40～60%，因而也许需要选用较低起始剂量。在中重度心衰患者中也观测到了相似AUC增长。
小朋友患者：在62名年龄6岁至17岁小朋友高血压患者中进行了1.25mg至20mg氨氯地平治疗，体重校正后药物清除率和分布容积与成年人相似。
【贮藏】遮光、密封保存
【包装】铝塑包装，每板7片，每盒1板。铝塑包装，每板14片，每盒2板。
【有效期】36个月