pMBRT：先进质子放射治疗技术基础与设计.pdf

Chinese Journal of Medical Instrumentation文章编号：16 7 1-7 10 4(2 0 2 4)0 1-0 0 10-0 52024年48 卷第1期中国医疗器械杂志研究与论著pMBRT：先进质子放射治疗技术基础与设计【作【摘【关键词】质子微束放射治疗，磁共振成像；剂量；质子阵列【中图分类号】R730.55【文献标志码】1A Authors WANG Xiaowa2,U Ning.122,WANG Lan1231 Shanghai Proton and Heavy lon Center,Shanghai,2013212 Shanghai Key Laboratory of Radiation Oncology,Shanghai,2013213 Shanghai Engineering Research Center of Proton and Heavy lon Radiation Therapy,Shanghai,201321【A b s t r a c t 】T h e d e v e l o p m e n t h i s t o r y o f p M BR T,t h e b i o l o g i c a l r o l e o f m i n i b e a m,t h e m e c h a n i s m o f m i n i b e a mprotection of tissues,the generation of minibeam(collimator method and magnetic focusing method),andthe analysis of advantages and disadvantages of proton minibeam matrix arrays is introduced withadvanced proton minibeam arrays(pMBRT).It is proposed that the combination of proton minibeamarrays and magnetic resonance fields can help to exploit the normal tissue protective function of pMBRT,and improve the precision of proton therapy.Key words pMBRT,MRl,dose,proton array者】王孝娃1-2 3，杜宁12 3，王岚1.31上海市质子重离子医院，上海市，2 0 132 12上海市放射肿瘤学重点实验室，上海市，2 0 132 13上海质子重离子放射治疗工程技术研究中心，上海市，2 0 132 1要】该研究以先进的质子微束放射治疗（proton minibeam radiation therapyp M BR T）为对象，介绍了pMBRT的发展历程、微束的生物学作用、微束保护组织的机理、微束的产生技术（准直器方法与磁聚焦方法）、质子微束矩阵阵列优缺点等，对pMBRT进行了综合的评价。提出将质子微束阵列与磁共振磁场结合，一方面有助于发挥pMBRT的正常组织保护功能，另一方面有助于提高质子治疗的精准性。doi:10.3969/j.issn.1671-7104.230208pMBRT:PrinciplesandDesign ofAdvancedProtonRadiotherapyTechniques0引信质子微束放射治疗（proton minibeamradiationtherapy,pMBRT）是一种质子治疗的前沿技术方法，它把质子具有的布拉格峰剂量沉积特性和微束对正常组织保护的特性进行了整合。微束的照射野由多个窄的束径束流组成，通常束径的半峰全宽(full width at half maximum,FWHM)为 0.1 1.0 mm,束间距一般在1 4mm，以形成高剂量区（峰值）和低剂量区（谷值）交替的区域且易于调整的组合模式。常规质子治疗和质子微束矩阵治疗对皮肤的保护作用比较，如图1所示。这种空间分割的治疗模式完全不同于一般的放射治疗模式，由图1可知：常规质子治疗在布拉格峰（在质子射程范围末端剂量收稿日期：2 0 2 3-0 4-11作者简介：王孝娃，E-mail:陡增，图中红区域）前端正常皮肤组织会受到一定剂量照射；但在pMBRT中，由于质子剂量在空间上进行了分割，使得布拉格峰前端的正常皮肤组织受到更少的剂量照射，从而起到保护组织的作用。常规PT常规束流(FWHM1 cm)皮肤正常组织肿瘤图1常规质子治疗和质子微束放射治疗对皮肤的保护作用比较间Fig.1Comparisonoftheprotectiveeffectof standard PT and pMBRT on the skin 10pMBRTFWHMKImm束间距：4mm正常组织中的靶体积内空间分割剂量剂量均匀性Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械杂志研究与论著pMBRT发展历程1909年，德国医生AlbanKohler首次提出了空间分割放射治疗（spatially fractionated radiation therapy,SFRT）的概念4，设想在深部肿瘤治疗时能保护表层皮肤不受损伤。2 0 世纪50 年代，研究者发现使用SFRT疗法可以降低皮肤的坏死风险5。7 0 年代随着钻-6 0 放射治疗的兴起，SFRT疗法重新被重视，20年后，兆伏级医用直线加速器的出现，再次把SFRT疗法推向重要地位，彼时的SFRT疗法主要包括厘米级笔形束的格栅放疗（grid therapy,GRID）【7和微米级（2 5 10 0 m）的微束放射治疗8。随后亚毫米束径宽度（40 0 10 0 0 m）的微束放射治疗(minibeam radiation therapy,MBRT）被证明是GRID治疗的宽束径束流和MRT的窄束径束流之间的一种很好的折中方案，它更容易满足剂量测定和定位要求，具有比MRT使用更高能量的可能性9。与MRT相比，MBRT束径稍大但仍为亚毫米束，对束作者时间所在地区MevDAARTZ等2009麻省总院185105PREZADO等2013奥赛DOLLINGER等2013慕尼黑GIRST等2015慕尼黑DILMANIAN等2015MD安德森109PEUCELLE等2015奥赛LEE等2016西雅图MEYER等2017西雅图GUARDIOLA等2017奥赛PREZADO等2017奥赛MOSSAHEBI等2017马里兰州123DEMARZI2018奥赛2微束的生物学效应微束对正常大鼠的全脑照射不但可以减少给神经系统带来的毒副作用16，还能保持大鼠认知功能的正常水平17 ，人体体外皮肤实验18 和小鼠体内耳朵模型实验 的研究结果也证实了微束对皮肤毒副作用的减少；质子微束对患有胶质瘤的大鼠进行的实验表明，pMBRT不仅可以很好地控制胶质瘤2 0 ，且能让患有胶质瘤的大鼠存活率提高3倍2 1。这些不同机构的研究结果表明，pMBRT对皮肤和大脑中正11野剂量的模糊化/勾化效应不敏感10，技术上更容易实施，且在更高能量下也可行。在动物实验中，MBRT在均匀照射下还可显著增加正常组织抵抗力2，同时延缓肿瘤生长3。质子固有的剂量沉积特性及对正常组织较小的副作用使得质子放射治疗技术的发展突飞猛进，ZLOBINSKAYA等14 与PREZADO等 首先于2 0 13年提出质子微束放射治疗（protonminibeamradiationtherapy,pMBRT)，且通过蒙特卡罗进行了模拟研究分析，获得了理论上的证据。与基于X射线的MBRT相比，pMBRT提供了几个内在的剂量学优势，包括质子的独特放射生物学特性，以及在深度上产生均匀剂量的可能性，同时保持微束入口侧的调制。组成pMBRT的微束类似于棋盘上的围棋，以各种阵列形式排列而成，从而将原来的质子束流在空间上进行分割，减少入射口处的受照剂量。不同机构使用（实验用）质子微束的参数设置情况如表1所示。表1不同机构质子微束参数设置情况115Tab.1 Overview of the proton minibeam parameters used by different groupslis束流能量/准直器材料/厚度钨/7 3 mm铜/5cm&磁场7001000铅/7 0 cm&磁场70020PBS20PBS钨/5cm100铜/5cm50.5钢/2.5cm50.5钢/2.5cm100铜钨，镍，铁100铜/5cm80140钨/5cmPBS150近似剂量率东径/um东间距/um前端2 2 2 5300后端：2 5171400,2800,35001400,2800,350010505002605201800300100040032007003500300100030010004003200400(1100inrat)300400(1100 in rat)常组织有保护作用。与一般的标准束流相比，微束对肿瘤控制水平相当或优于传统的放射治疗2 。3微束保护组织的机理分析研究者对观察到微束的皮肤组织保护作用和肿瘤控制效果的生物学机制尚未完全清楚。由初步的研究结果判断，其中涉及的机制可能包括：剂量-体积效应（组织受照射体积越小，组织的剂量耐受性越高）2 3、阵列分布影响2 4、细胞信号传导效应2 5、细胞旁效应2 或微观快速组织修复效应，(Gy/min)40100401009021020102063200210009010006Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志研究与论著这会导致血管损伤快速修复2 7 ，即所谓的微观上组织快速修复效应，该效应描述了微束路径中高剂量区受损的毛细血管要借助低剂量区未受损的血管生成细胞从而快速地恢复再生。BERTHO等2 的研究表明，免疫系统对pMBRT的疗效起着核心作用：与患有胶质瘤的大鼠的对比研究发现，只有免疫能力强的动物对MBRT治疗有反应，而免疫缺陷的裸大鼠没有反应。与传统的质子治疗相反，pMBRT在靶区组织前部位形成了非均匀剂量的沉积模式，观察到交替出现的低剂量和高剂量区域，这种模式会随着质子入射深度的增加逐渐变得模糊。在质子束流到达靶区组织时，交替出现的低剂量和高剂量区域完全融合形成均匀的剂量分布模式，质子微束矩阵对正常组织保护的原理如图2 所示。其中，质子微束是图中高剂量区（峰值)，微束间隙是低剂量区（谷值)，各微束经过多次库仑散射后，各单个微束会在人体组织的靶点处融合展宽。这个过程是pMBRT通过质子在组织中自身的散射特性和多重库仑散射来完成的2 8 即质子微束随着入射深度的加深而变得越来越宽，在达到靶区时形成均匀的靶剂量覆盖，而在质子入口处的正常组织受益于剂量的空间分割而受到更少的剂量照射，质子微束在不同深度处的融合程度（库伦散射结果）如图3所示。但目前本方法可能不适用于浅部肿瘤或靠近皮肤延伸的大肿瘤，因为位置较浅，不足以让各束间获得足够展宽。PVDR）以及潜在的次级粒子污染（以中子为主）。4.1准直器方法一般是质子束流通过准直器后形成minibeams进人靶体积中。质子微束矩阵阵列产生示意（准直器方法）如图4所示2 9。这种准直器方法的优点：准直器结构简单，易在任何质子设备上实现。缺点：生物效率降低、不灵活（每种情况下可能需要制造一个定制的准直器），并且在治疗靶区附近还引入了二次中子源。后期也出现了各种改良的准直器设计，甚至准直器搭配其他设备，如动态准直器的设计30 、准直器+散射体31、准直器+磁体3 等，这些都对单独的机械式准直器改良起到一定作用，如提高生物效率或者准直器的灵活性等。1cm深3cm深1.01.0(ne)0.80.60.40.20-10-5050 10横向分布/mm图3质子微束在不同深度处的融合程度（库伦散射结果）2 9Fig.3Level of fusion of proton microbeams at different depths(Coulomb scattering results)29模体帽子布拉格峰1.00.8(ne)吾0.60.40.20-10-505010横向分布/mm准直器(ne)喜0.80.60.40.20-10-50 50 10横向分布/mm质子束流峰100(%)鲁8898200一2-1012x/cm图2 质子微束矩阵对正常组织保护的原理Fig.2Principle of normal tissue protectionby proton minibeam matrix(3微束的产生因为pMBRT生成的束径在毫米级（0.1 1mm),所以关键问题之一是其技术的实现，即minibeams的生成。当前质子微束产生的方法仍然以机械式准直器为主，即使出现了其他生成途径，如磁聚焦的方式。pMBRT的产生方法会影响微束的形状、束径大小、峰谷剂量比（peak-to-valleydoseratio,12(%)喜谷0高剂量低剂量246810z/cmc-t-c图4质子微束矩阵阵列产生示意（准直器方法）12Fig.4 Schematic diagram of the generation of the proton minibeam4.2磁聚焦方法针对质子束流通过机械式准直器来产生pMBRT的缺点，一种可能的解决方案是使用磁聚焦方法生成pMBRT3。这种方法主要基于不同磁体之间性能的差异来形成质子微束。SCHNEIDER等34 设计的磁聚焦体是由一对聚焦四极磁体、一对扫描偶极磁体和一个电离室组成的，所有这些都置于真空环境。德国慕尼黑研究机构是利用SNAKE35微探针来产生质子微束的，但该装置的最大束能量被限制在2 0 MeV，这对大多数临床应用来说太低。matrix(collimatingtechnique)Chinese Journal of Medical Instrumentation2024年48 卷第1期中国医疗器械朵志研究与论著5质子微束矩阵阵列优缺点分析因为有些正常组织的剂量耐受性差，所以有些抗辐射肿瘤（如脑肿瘤或某些儿童癌症）的质子治疗就受到限制。质子微束因具有明显的正常组织保护作用，可以扩大质子治疗的优越性。评价质子微束治疗优越性的主要因素是峰谷剂量比（PVDR)。而与形成pMBRT直接相关的因素包括：束间距（center-to-center distance，c-t-c)、束径大小(leafwidth)、准直器厚度和材质、束流形状等。质子微束PVDR的大小直接取决于束间距。质子布拉格峰处剂量的横向均勾分布除与束流初始入射能量大小有关外，还与束间距密切相关。所以可以通过增加准直器各缝间距来增加束间距，达到提高PVDR的目的。但是不能一味地增加PVDR，因为随着PVDR的增加，质子束注入靶体积内的量会减少，随之降低生物效应，影响治疗效果。微束的优势是pMBRT吸纳了质子的剂量，显示了微束对组织的保护作用。微束的缺点主要包括：束流输出的减少增加了治疗时间，对于多缝准直器(multi-slit collimator，M SC）+散射器（scatter）组合，在质子展宽的布拉格峰（spread-outBraggpeak,SOBP）处的平均输出仅仅是宽束的一半左右，即治疗时间需要增加一倍；当MSC的缝宽带仅为1mm时，治疗时间是正常束流的5倍3。次级粒子的产生问题，次级粒子（主要包括中子和低能电子）主要由散射器与MSC产生。虽然在患者体内产生的中子剂量非常有限，小于1%30，但是由于中子具有相对高的生物学效应，会增加次级肿瘤患病的可能性，所以要尽可能减少中子，尤其是低能中子（小于1MeV）的产生。对于机械准直器而言，这种技术相当不灵活，需要为不同的患者或患者组定制新的准直器。磁聚焦产生微束技术还在探索阶段，虽然实现了可因人而异地调节控制束流大小与束流间距且可提高治疗效率，但主要缺陷是结构设计较复杂，且只能用到较低的质子能量（不超过7 0 MeV）B37。PMBRT-MRI技术6为了更充分发挥质子治疗的作用，提出“质子+微束矩阵阵列+图像引导”，即质子微束阵列与MRI结合技术。这种组合不是简单的机械式叠加，而是三者各自特性的一种有机整合。这种整合的主要理论基础分析如下：质子治疗过程中的图像引导技术之一MRI因成像图像软组织对比度强，无额外辐射剂量等优势，已被放射治疗学专家认可，pMBRT技术可为束流人射路径的皮肤肌肉组织等浅表组织提供进一步的保护效应。pMBRT技术与先13进的图像引导MRI方法有机整合后可形成pMBRT-MRI技术，可以在很大程度上降低正常组织的受照剂量（尤其是皮肤组织的剂量），并更好地降低质子治疗过程中的不确定性。分两步完成：pMBRT技术和MRI技术机械式地组合，积累到一定临床经验后，把质子微束矩阵阵列与磁场结合，磁场方式对束流的阵列布置进行调整；把pMBRT技术和MRI技术进行有机整合，即利用一套磁场既可以实现MRI成像，又可以以磁聚焦的方式实现质子微束阵列，实现磁场“一拖二”的模式。通过理论模拟，笔者分析了pMBRT-MRI技术纵向和横向磁场对质子微束的影响，沿入射方向的纵向强磁对质子微束有一定的约束作用。横向强磁场导致质子微束径迹发生偏转，但微束射野内剂量均匀性及保护深度等变化都不明显。7小结与展望在普通微束放射治疗技术基础上，对pMBRT技术发展现状进行了分析和展望。阐述总结了微束治疗技术的发展历程、生物学作用、保护组织的机理、产生技术和质子微束阵列优缺点，结合MRI成像技术提出了pMBRT-MRI技术。这种微束阵列和磁场的有效结合，未来不但可以提供成像，还可以改善质子微束矩阵阵列的空间分布，甚至可在成像的同时产生质子微束矩阵阵列。pMBRT-MRI技术主要优势在于同时发挥质子治疗过程中微束和MRI图像引导功能：在更大程度上降低正常组织的剂量，尤其是皮肤组织的剂量，更好地降低质子治疗过程中的不确定性，提高治疗的精准性。参考文献1PREZADO Y,FOIS G R.Proton-minibeam radiationtherapy:a proof of conceptJJ.Med Phys,2013,40(3):1-8.2 BERTHO A,BRISEBARD E,JUCHAUX M,et al.Pd-0763 role of the immune system in 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