N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中的作用及机制.pdf

第 45卷 第2期2024 年 3月Vol.45 No.2March 2024中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YATSEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中的作用及机制杨晨，万文辉（中国人民解放军东部战区总医院干部病房一科，江苏 南京 210002）摘要：缺血性脑卒中（CIS）是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，其发病率在脑血管病中占据首位。氧气和营养供应的减少会导致神经元的严重丧失，并导致中风患者脑功能的缺陷。开发缺血性脑卒中的治疗方法仍然是临床医学的重要挑战。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）是谷胱甘肽前体物质，缺血性脑卒中动物模型及一些临床研究的证据表明，NAC可以有效地保护大脑免受缺血损伤。本文从抗氧化、抑制炎症、保护脑神经和线粒体功能、稳定动脉斑块及溶栓功能等多方面阐述NAC在CIS中的作用机制，旨在从基础层面深入探究NAC与CIS的关系，为NAC进一步应用于缺血性脑卒中患者的防治提供理论依据。关键词：N-乙酰半胱氨酸；缺血性脑卒中；氧化应激；炎症；溶栓中图分类号：R743.33 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2024）02-0190-06DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2024.0203Effect and Mechanism of N-acetylcysteine in Ischemic StrokeYANG Chen，WAN Wenhui（Department of Geriatrics，Jinling Hospital，Affiliated Hospital of Medical School of Nanjing University，Nanjing 210002，China）Correspondence to：WAN Wenhui；E-mail：Abstract：Ischemic stroke（CIS）refers to ischemic necrosis or softening of localized brain tissue caused by cerebral blood circulation disorders，ischemia and hypoxia.The incidence of CIS is the highest among cerebrovascular diseases.Reduced supply of oxygen and nutrients leads to severe loss of neurons and deficits in brain function in stroke patients.Developing treatments for ischemic stroke remains an important challenge in clinical medicine.The antioxidant N-acetylcysteine（NAC）is a precursor of glutathione，and evidence from animal models of ischemic stroke and some clinical studies suggest that NAC can effectively protect the brain from ischemic damage.In this paper，the mechanism of NAC in CIS is described from various aspects，such as anti-oxidation，inhibition of inflammation，protection of cerebral nerve and mitochondrial function，stabilization of arterial plaque and thrombolytic function，aiming to explore the relationship between NAC and CIS in depth from the basic level，and to provide a theoretical basis for the further application of NAC in the prevention and treatment of patients with ischemic stroke.Key words：N-acetylcysteine；ischemic stroke；oxidative stress；inflammation；thrombolysisJ SUN Yatsen Univ（Med Sci），2024，45（2）：190-195缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是由于脑动脉血流中断或严重减少，从而剥夺神经元所需的葡萄糖和氧气，有限的燃料储备和高能量需求使得大脑特别容易受到缺氧的影响，在几秒到 综述 收稿日期：2023-12-13 录用日期：2024-03-08基金项目：江苏省老年健康科研项目（LD2022001）作者简介：杨晨，第一作者，研究方向：缺血性血管疾病的基础及临床研究，E-mail：；万文辉，通信作者，主任医师，研究方向：老年共病、冠心病、心肌病的基础及临床研究，E-mail：第2期杨晨，等.N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中的作用及机制几分钟内，脑缺血激活一系列事件，包括兴奋性毒性、氧化应激和炎症，被认为可以解释缺血引起的脑损伤 1。从治疗的角度来看，虽然溶栓药物、抗血小板/抗血栓药物以及神经保护剂是目前治疗急性缺血性卒中最有效的药物，但目前对缺血性卒中的治疗通常效果有限，仍有提高疗效和改善卒中相关预后的空间。已研究表明，N-乙酰半胱氨酸（n-acetylcysteine，NAC）是改善缺血性脑卒中病变程度及预后的十分具有潜力的药物2。研究该药物作用机制可以为NAC应用于临床治疗提供更充足的依据。1 N-乙酰半胱氨酸的临床应用N-乙酰半胱氨酸（NAC，C5H9NO3S）是内源性氨基酸L-半胱氨酸的合成衍生物，是经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）认可的基本药物。NAC以自由形式进入细胞后，被迅速水解以释放半胱氨酸，半胱氨酸是谷胱甘肽的前体。继而，通过-谷氨酰半胱氨酸合成酶（-glutamylcysteine synthetase，-GCS）和谷胱甘肽合成酶（glutathione synthetase，GSS）的共同作用，最终合成谷胱甘肽。因此，其治疗潜力涉及一系列将氧化应激与其病因和进展联系起来的疾病。NAC不仅可以调节氧化应激，还可以调节与疾病相关的其他病理生理过程，包括线粒体功能障碍、细胞凋亡和炎症，以及对谷氨酸和多巴胺等神经递质的间接影响3。NAC的治疗活性已经在体外和体内实验中得到了广泛的证实，最早于20世纪60年代NAC作为黏液溶解剂的临床益处在囊性纤维化 患者中被报道4。20世纪70年代，NAC被用于对乙酰氨基酚（paracetamol）使用过量导致的肝损伤的治疗5。近年来，NAC 在呼吸系统疾病6-7、心血管疾病8、肾脏疾病9、胃肠疾病10、感染性疾病11、神经退行性疾病12中的治疗潜力不断被报道。2 N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑血管病中的保护作用开发缺血性脑卒中的治疗方法仍然是临床医学的重要挑战，鉴于NAC的抗氧化、抗炎等药物机制及有效穿透血脑屏障的能力13-14，目前，已有大量NAC在缺血性脑卒中中的实验及临床研究。研究显示缺血前用NAC治疗的啮齿动物神经元细胞死亡减少15。Turkmen等16观察到了 NAC和丙酮酸乙酯（ethyl pyruvate，EP）在缺血性脑卒中模型中的作用，他们将大鼠颈动脉夹闭1.5 h，再灌注2.5 h（I/R组），干预组缺血后腹腔注射NAC和EP。与I/R组相比，NAC或EP组大鼠的退行性神经元百分比降低，且NAC组退行性神经元的百分比低于丙酮酸乙酯组，这表明NAC在脑缺血再灌注损伤中具有神经保护作用。Sekhon等17研究表明，在大鼠局灶性脑缺血造成的脑组织缺血再灌注损伤模型中，NAC治疗的大鼠脑梗死面积减少了约50%，神经系统损伤评分减少了约50%。Sabetghadam等2的临床研究表明，与安慰剂治疗的患者相比，NAC治疗在中风后第90天NIHSS评分明显下降，神经功能预后良好。另一项前瞻性临床研究中，40例急性缺血性卒中的患者在发病后4.5 h内被随机分为两组：21例仅接受重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）、19例接受 NAC 和 rtPA，干预组 24 h 时 NIHSS 评分中位数显著低于对照组（P=0.03）18。这些基础及临床试验提示，NAC是治疗缺血性脑卒中改善脑卒中预后极其具有潜力的药物，进一步研究该药物作用机制可以为 NAC 应用于临床治疗提供更充足的依据。3 N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中保护作用的机制3.1抗氧化能力任何导致氧气突然或长期过度消耗的情况都可能导致活性氧（reactive oxide species，ROS）的产生。缺血引起的血管阻塞会产生过多的活性氧，而氧化应激会加剧神经元损伤，导致严重的神经功能缺陷19，NAC作为一种抗氧化剂，含有乙酰化半胱氨酸残基，通过补充L-半胱氨酸和促进谷胱甘肽的生物合成而发挥强大的抗氧作用20。研究表明，NAC能够稳定损伤脑组织中的谷胱甘肽浓度，减少退行性神经元及海马区域的氧化损伤21-22。一项临床研究显示，口服NAC治疗可显著升高发作时191第45卷中山大学学报（医学科学版）间小于24 h的急性缺血性卒中患者血清中抗氧化生物标志物的水平，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶 和总硫醇群 2。也有研究针对NAC抗氧化的下游通路进行探索，结果显示NAC升高谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值，诱导梗死周围缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）显著表达23，而 HIF-1 诱导可减少位于梗死周围区的神经元的细胞死亡24。3.2抑制炎症反应缺血引起的炎症是导致卒中后神经元进一步损伤的另一个机制。一些研究报道了急性缺血性卒中后血清促炎细胞因子水平，如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可以预测脑梗死体积、卒中严重程度和长期预后25-27。NAC作为一种抗炎物质，在免疫增殖早期能够限制细胞因子的释放28，啮齿动物创伤性脑损伤或局灶性脑缺血后的NAC 治疗已证明对促炎分子如 TNF-、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6的升高有改善作用29-30。Sekhon等17的研究表明，在大鼠局灶性脑缺血造成的脑组织缺血再灌注损伤模型中，NAC治疗可以明显减少大鼠脑梗死面积及神经功能缺损评分，可阻断缺血再灌注诱导的TNF-和诱生型一氧化氮合酶（inductible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，NAC保护作用可能是抑制TNF-和iNOS的结果。在细胞因子和炎性介质释放的过程中，细胞信号转导通路的作用十分重要，尤其以蛋白激酶C信号转导通路的作用最引人注目。Wang等31在局灶性脑缺血大鼠模型中研究了ROS和蛋白激酶C在远程缺血后适应 引起的神经保护中的作用。他们观察到，NAC预处理保护了远程缺血后适应诱导的神经保护的各个方面，并逆转了其诱导的再灌注后蛋白激酶C活化的抑制。抑制核因子-B（nuclear factor-kappaB，NF-B）活性旨在控制炎症级联反应，Khan等29的研究表明NAC的神经保护作用还与其抑制NF-B的抗炎活性有关。NF-B在炎症和氧化条件下对应激反应基因的调控和表达起重要作用。事实上，由于氧化应激是NF-B的重要诱导剂，NAC通过调节氧化应激可以抑制 NF-B 的激活和随后的细胞因子的产生3。在兔脑卒中模型中，NAC 通过维持GSH水平调节白三烯和前列腺素代谢，减少了血管成形术引起的血管炎症32。这些结果说明NAC的部分抗炎作用往往得益于其抗氧化作用。3.3神经保护作用缺血和梗死引起的神经元丢失是神经元损伤最直接的原因之一33。梗死周围区存活的神经元直接有助于脑卒中后的行为功能恢复。NAC具有铜、镁和锌等微量金属的结合位点，研究表明NAC可以中和神经病变中毒性积累的微量金属34-35。TRPM2（transient receptor potential melastatin 2）是一种非选择性阳离子通道，高度分布于中枢神经系统，对氧化损伤具有极高敏感性。在几种脑部疾病中，TRPM2 被激活，有助于细胞死亡机制36-37。Hong等38证明全脑缺血可以诱导游离锌积累，从而促进ROS的产生和TRPM2的过度激活，ROS的增多也会促进TRPM2的进一步激活，TRPM2的激活增加会促进锌离子的进一步内流，由此形成恶性循环，而NAC可以通过提供谷胱甘肽减少ROS的生成，抑制TRPM2的激活从而减轻脑神经元死亡。3.4线粒体保护线粒体保护作用是NAC在脑缺血时保护脑组织免受氧化损伤的另一机制39。NAC可能通过保护线粒体呼吸链蛋白免受氧化损伤从而维持线粒体标记酶的活性/水平40。这一发现与NAC治疗能有效恢复脑组织线粒体功能障碍的实验研究一致41。Ali等42发现NAC可以通过调控磷酸化-糖原合成酶激酶-3（phospho-glycogen synthase kinase-3，p-GSK-3）介导的动力相关蛋白 1（dynamin-related protein 1，Drp-1）转位，减弱线粒体自噬从而改善缺血再灌注损伤后线粒体功能障碍和细胞死亡。3.5稳定斑块缺血性卒中发作时，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的过度激活和表达与各种并发症相关，包括兴奋性毒性、神经元损伤、细胞凋亡、血脑屏障开放导致脑水肿和出血性转化43-44。因此，MMP抑制剂也被认为可能是治疗急性缺血性卒中的潜在治疗策略。Galis等45在高胆固醇血症的动脉粥样硬化兔模型中的研究显示，NAC可以抑制MMP-9（明胶酶B）活性和在脂质巨噬细胞衍生泡沫细胞中表达，表明抗氧化剂有稳定易损斑块的潜力。这一机制与Dwir等46提出NAC结构中含有丰富的半胱氨酸残基，可能对MMP-9的产生和激活有抑制作用的研究结论相一致。Galis等45的研究中将NAC作为ROS清除剂使用，证192第2期杨晨，等.N-乙酰半胱氨酸在缺血性脑卒中的作用及机制明泡沫细胞明胶溶解活性依赖于ROS 的存在，但鉴于NAC除了具有强抗氧化性外，还有强大的抗炎作用，因此NAC具有稳定粥样斑块的这一作用是否仅依赖于其清除活性氧的作用有待进一步证实。3.6溶栓作用在体外，NAC通过增加血小板内谷胱甘肽水平达到治疗相关浓度（10100 mol/L），对凝血酶和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集具有抑制作用47。NAC可以减少大型聚合蛋白的链内二硫键，具有促进动脉血栓溶解的作用，其作用的分子靶点主要是在动脉血栓中交联血小板的血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF）上，NAC与非肽类 Gpb/a抑制剂联合使用进一步提高了其溶栓效果以及可以防止再次血栓形成，在小鼠大血管血栓栓塞性中风模型中，这种联合治疗显著改善了缺血性病变的大小和神经预后48。在应用原位注射凝血酶（混合血栓与大量VWF）或局部应用FeCl3（富血小板血栓）分别诱导两种小鼠缺血性脑卒中模型，20 min后通过尾静脉注射 NAC，在脑卒中后 24 h，利用磁共振成像 评估，NAC可显著降低凝血酶诱导（-39%，P0.05）和 FeCl3诱导（-57%，P0.05）脑卒中模型的缺血性病变大小及神经损伤。相比之下，NAC在电凝模型中（永久性缺血）未能减小缺血损伤大小（-10%，P=0.57）。NAC在三种缺血性卒中模型中效果的差异，表明在此实验条件下，其脑保护作用与动脉再通有关，而不是直接的神经保护，进一步证实了 N-乙酰半胱氨酸具有溶栓效果。4 结 语缺血性卒中发病率高、病死率高、致残率高，是目前我国亟待解决的公共健康卫生难题。已有临床前期及临床研究证实NAC是改善缺血性脑卒中病变程度及预后的十分具有潜力的药物，其作用机制涉及提高抗氧化能力、抑制炎症反应、保护脑神经及线粒体功能，还具有稳定动脉斑块、溶栓效果，本文总结分析该药物的作用机制可以为NAC应用于临床治疗提供更充足的依据。参考文献1 Moskowitz MA，Lo EH，Iadecola C.The science of stroke：mechanisms in search of treatmentsJ.Neuron，2010，67：181-198.2 Sabetghadam M，Mazdeh M，Abolfathi P，et al.Evidence for a beneficial effect of oral N-acetylcysteine on functional outcomes and inflammatory biomarkers in patients with acute ischemic stroke J.Neuropsychiatr 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