达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征1例并文献复习.pdf

中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 94 1临床资料 患者，女性，69岁，于2019年4月因左足拇指根部红色肿物行“左足拇指根肿物切除术+左腹股沟淋巴结清扫术”。术后病理：黑色素瘤，淋巴结未见肿瘤转移（0/9）。诊断：左足黑色素瘤扩切术后（T4bN1M1 期）、左腹股沟淋巴结转移清扫术后（1/10）纵膈淋巴结转移。2019年6月3日行PD-1单抗辅助治疗（特瑞普利单抗240 mg，静脉滴注，每3周1次），2019年7月30日胸腹CT示肺内多发小结节较达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征1例并文献复习尹月，张艳华北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142通信作者：张艳华，Email：摘要1例69岁女性患者，因“左足恶性黑色素瘤”给予甲磺酸达拉非尼胶囊（150 mg，每天2次）联合曲美替尼片（2 mg，每天1次）。服药后第2天出现发热，体温最高达39，无畏寒、寒战等伴随症状，考虑为达拉非尼联合曲美替尼所致发热综合征。予患者布洛芬胶囊（400 mg，每6 h 1次）并暂停达拉非尼胶囊24 h，后体温降至正常；重启达拉非尼胶囊并减量（75 mg，每天2次）治疗后未出现明显发热。药师建议在患者可耐受的情况下，可将达拉非尼胶囊加量（150 mg，每天1次+75 mg，睡前），若体温超过40 或伴明显寒战，可通过中断给药或预防性使用类固醇（泼尼松7.5 25 mgd-1或地塞米松0.5 4 mgd-1）改善症状；若症状仍无法改善则需调整两药剂量，达拉非尼最终剂量不低于50 mg，每天2次，曲美替尼剂量不低于1.0 mg，每天1次。经院外随访，患者未再出现高热、寒战等发热综合征症状。关键词达拉非尼；曲美替尼；发热综合征；药品不良反应基金项目 2020年北京药学会临床药学研究项目（2020-04-28）DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.024A case report of pyrexia syndrome induced by darafenib combined with trametinib and literature reviewYin Yue,Zhang Yan-huaKey Laboratory of Pathogenesis and Transformation of Malignant Tumors,Ministry of Education,Peking University Cancer Hospital and Beijing Institute of Cancer Prevention and Treatment,Beijing 100142,ChinaCorrespongding author:Zhang Yan-hua,Email:AbstractA 69-year-old female patient received dabrafenib mesylate capsule(150 mg,po,bid)and trametinib tablets(2 mg,qd)for malignant melanoma on the left foot.On the second day after administration,she got a fever up to 39 without chills,which was considered as fever syndrome caused by drugs.Her body temperature returned to normal after being given ibuprofen capsule (400 mg,q 6 h)and stopping dabrafenib capsules for 24 h.Dalafenil capsules(75 mg,bid)was restarted and no obvious fever appeared.It is recommended to increase the dosage of dalafinil capsules to(150 mg,qd+75 mg,qn)if tolerable.If the body temperature increases to more than 40 or is accompanied by obvious chills,it is recommended to stop drugs or prophylactically use steroids such as prednisone(7.5 25 mgd-1)or dexamethasone(0.5 4 mgd-1).If the fever does not improve,the dose of both drugs should be adjusted.It is usually recommended to reduce a dose gradient of the two drugs and the final dose of daberfenib and trametinib should not be less than(50 mg,bid)and(1.0 mg,qd),respectively.She didnt develop fever syndrome including high fever and chills again in the out-of-hospital follow up.Key WordsDalafenib;Trametinib;Pyrexia syndrome;ADR前增大，纵隔多发肿大淋巴结，考虑转移，改用特瑞普利单抗240 mg静脉滴注，每2周1次治疗。2019年9月基因检测示BRAF L579Q突变，2019年10月8日胸CT示纵隔多发肿大淋巴结较前增大、增多。2019年10月25日开始维莫非尼片（960 mg，每天2次）治疗，服药1周出现发热，体温最高40，经对症治疗并调整给药剂量后仍出现高热、皮疹不良反应，遂停药。2021年3月8日复查胸部CT：双肺多发转移灶部分密度增高，部分增大；颈背部皮下小结节较前增大。中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 95 2021年3月10日给予达拉非尼胶囊（150 mg，每天2次）联合曲美替尼片（2 mg，每天1次）。3月11日患者发热，最高体温39，无畏寒、寒战等伴随症状，予以布洛芬胶囊（400 mg，每6 h 1次），未见明显皮疹形成，建议暂时停用达拉非尼；3月12日将达拉非尼减量至75 mg，每天2次，患者无明显发热、皮疹等不适，过程顺利，予以出院。若患者可耐受，建议将达拉非尼加量至150 mg，每天1次+75 mg，睡前，如体温超过40 或伴明显寒战，予停用达拉非尼，后续可考虑 75 mg，每天 2 次口服。经院外随访，患者将达拉非尼加量后未出现高热、头晕等不适症状。本研究项目符合 赫尔辛基宣言 的原则，患者知情同意。2讨论 达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案于2019年12月获国家食品药品监督管理局批准用于BRAFV600突变的黑色素瘤术后辅助或不可切除晚期黑色素瘤患者。随着该双靶治疗临床研究数据在2020 年ESMO大会上公布，患者客观缓解率、无进展生存期和总生存期均明显提高，从而肯定了达拉非尼联合曲美替尼对于中国黑色素瘤患者的疗效。随着双靶药物广泛应用于临床，其安全性管理引起关注，其中发热是双靶治疗中常见的不良反应，近50%患者会出现发热，也是导致给药中断（30%）及减量（14%）的最主要原因。因目前两药说明书及临床研究数据对于发热处理方式存在差异，仍缺少标准化的治疗策略，无疑是对临床治疗的挑战。本文通过报道1例达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征的病例并结合既往研究数据，对发热综合征管理流程进行归纳总结，以期为临床双靶治疗致发热的管理提供一定参考。2.1关联性评价 本患者为老年女性，临床药师结合病史及用药史，进行不良反应关联性评价：患者发热是达拉非尼及曲美替尼已知的不良反应；发热伴皮疹于用药后出现；减量/停药并对症治疗后，体温恢复正常水平；可以排除其他药物引起的发热、感染、肿瘤热等；再次使用2种药物又出现发热。因此判断患者发热与使用达拉非尼及曲美替尼“肯定”相关。2.2达拉非尼联合曲美替尼致发热的可能机制 目前达拉非尼和曲美替尼联合治疗与发热相关的潜在机制尚不明确，有假说认为发热的发生可能与达拉非尼的治疗以及促炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）1b和IL-6的分泌有关1。在新辅助治疗患者的生物标志物分析中，治疗早期发现IL-1b、IL-6水平升高。值得注意的是，达拉非尼联合曲美替尼治疗中断后，循环中的IL-1b和IL-6水平下降到与未发热患者相似的水平2。IL-1b和IL-6都是促炎细胞因子，被认为是内源性致热原，导致下丘脑体温调节设定值的增加。此外，这些促炎细胞因子与寒战和不适等症状有关，这些症状通常伴随发热。2.3达拉非尼和曲美替尼致发热的临床特点 与单纯发热（38.5）定义不同，达拉非尼联合曲美替尼致发热综合征定义为体温升高（38）并伴有1种或多种以下症状：畏寒、寒战、盗汗及流感样症状等。达拉非尼单药治疗致发热的概率为25%33%3-5，其联合曲美替尼所致发热发生率为52%71%。此外，在针对晚期恶性肿瘤患者的临床试验中，发热是导致两药联合治疗改变的最常见不良反应，包括剂量中断（30%32%），剂量减少（13%14%）和永久停药（2%3%）3。约一半发热患者有复发性发作4，6，首次发热的中位时间约为用药后4周，中位持续时间为39 d5，达拉非尼和曲美替尼联合辅助治疗时致发热的概率较转移性治疗高（63%vs 52%）7。本例患者用药后第2天即出现体温升高，考虑与既往有维莫非尼致发热不良反应史有关。一项达拉非尼联合曲美替尼用于黑色素瘤切除术后辅助治疗的临床研究8显示，约99%发热患者体温恢复正常，中位时间为3 d。经随访该患者体温于停药后4 d恢复正常。2.4发热综合征的处理2.4.1首次发热综合征需停药并按需服用退热药物。本例患者在出现发热后，当天通过停用达拉非尼后体温恢复正常，次日将达拉非尼减少一个梯度剂量，患者体温控制可。严重/复杂发热综合征是指需要住院治疗或伴有严重寒战、脱水或低血压、肾功能不全、意识不清及呕吐等症状且无特定原因（如感染）的发热。对于严重/复杂性发热，需进一步评估病情，完善血液检查（血常规、肌酐、电解质）及感染检查；在症状消退及停用退热药后24 h，重启两药并减量治疗；对于感染筛查阴性的患者若48 h症状无改善，可考虑加用激素进行退热处理，同时症状缓解及退热药停用后24 h，可按原剂量重启两药治疗9。对于非复杂性发热，中断给药并予退热药24 h后若改善则可按原剂量重启两药治疗；若已停药并予退热治疗48 h后无改善，应按照严重/复杂发热处理。2.4.2复发性发热综合征复发性发热综合征指在前一次发热症状消失后重启治疗再次发生的发热综合征。对于复发性发热综合征9：减少剂量后首次复发考虑加入类固醇。若患者对上述几种发热综合征的治疗无效或耐受性差，可考虑永久停用达拉非尼及曲美替尼，或换用其他BRAF+MEK抑制剂进行抗肿中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 96 瘤治疗。值得注意的是，发热综合征患者不宜常规使用抗菌药物，仅在确诊感染或3 4级中性粒细胞减少的情况下使用。对于非复杂性复发性发热综合征：若其出现时间距首次发作后3周及以上，建议中断治疗按需予退热药，并按照首次发作进行处理，若无并发症，可重启之前的剂量治疗。若发热距首次发热后3周内出现，需停药并按需予退热药；同时，也可考虑加用类固醇进行预防。本例患者采用停用达拉非尼来控制发热综合征。就现有研究结果6，10来看若同时停用两药，可以更好地控制发热综合征。2.4.3药物治疗时机及剂量选择建议临床按照加拿大发布的相关共识9进行治疗。退热：乙酰氨基酚（1 g，每4 6 h 1次），不超过4 gd-1；或布洛芬（400 mg，每4 6 h 1次，不超过1.2 gd-1，若在密切监测情况下可予3.2 gd-1。类固醇预防：泼尼松7.5 25 mgd-1或地塞米松0.5 4 mgd-1；治疗顽固性发热综合征推荐：泼尼松7.5 25 mg，疗程5 d以上。依据发热综合征的严重程度和时间及疾病相关因素，调整类固醇治疗的剂量和使用疗程。靶向药物：达拉非尼起始剂量为150 mg，每天2次，梯度调整剂量分别为100、75、50 mg，每天2次，曲美替尼起始剂量为2 mg，每天1次，梯度调整剂量分别为1.5、1.0 mg，每天1次。为确保临床疗效，目前认为达拉非尼给药剂量应不低于50 mg，每天2次，曲美替尼剂量不低于1.0 mg，每天1次。2.4.4间歇给药法及用药教育达拉非尼和曲美替尼间歇性给药策略是指在发热综合征预期发作前1 2 d开始2 5 d的短暂停药，然后以先前剂量继续进行治疗。目前研究1显示间歇给药为达拉非尼联合曲美替尼致发热的有效管理措施，可维持完整治疗剂量，较药物减量对原发病治疗的影响小。良好的用药依从性可有力保障患者治疗取得更佳疗效。药师建议患者自备体温计，在服药期间早晚各1次进行体温监测，并及时将体温记录信息及时反馈给医生，以便更好制定后续的治疗策略等。综上，发热在达拉非尼联合曲美替尼治疗中发生率较高，并可能影响患者的原发病治疗及生活质量。建议对于出现不同类型发热综合征的患者，临床医师按需调整治疗策略，药师应及时做好患者宣教工作，通过适当管理来提高患者的生活质量，避免不必要的药物治疗转换，确保患者用药安全有效。参考文献1 Menzies AM，Ashworth MT，Swann S，et al.Characteristics of pyrexia in BRAFV600E/K metastatic melanoma patients treated with combined dabrafenib and trametinib in a phase/clinical tri-alJ.Ann Oncol，2015，26:415-421.2 Kim HY，Duong JK，Gonzalez M，et al.Pharmacokinetic and cytokine profiles of melanoma patients with dabrafenib and trametinib-induced pyrexiaJ.Cancer Chemother Pharmacol，2019，83:693-704.3 Robert C，Karaszewska B，Schachter J，et al.Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trame-tinibJ.N Engl J Med，2015，372（1）:30-39.4 Lee CI，Menzies AM，Haydu LE，et al.Features and manage-ment of pyrexia with combined dabrafenib and trametinib in met-astatic melanomaJ.Melanoma Res，2014，24（5）:468-474.5 Long GV，Stroyakovskiy D，Gogas H，et al.Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in mela-nomaJ.N Engl J Med，2014，371:1877-1888.6 Tawbi HA，Robert C，Brase JC，et al.Spartalizumab or placebo in combination with dabrafenib and trametinib in patients with BRAF V600-mutant melanoma:exploratory biomarker analyses from a randomized phase 3 trial（COMBI-i）J.J Immuno Ther Cancer，2022，10:e004226.7 Long GV，Flaherty KT，Stroyakovskiy D，et al.Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma:long-term survival and safety analysis of a phase 3 studyJ.Ann Oncol，2017，28:1631-1639.8 Schadendorf D，Hauschil A，Santinami M，et al.Patient-report-ed outcomes in patients with resected，high-risk melanoma with BRAFV600E or BRAFV600K mutations treated with adjuvant dabrafenib plus trametinib（COMBI-AD）:a randomised，place-bo-controlled，phase 3 trialJ.Lancet Oncol，2019，20:701-710.9 Thawer A，Miller WH，Gregorio N，et al.Management of pyrex-ia associated with the combination of dabrafenib and trametinib:Canadian consensus statementsJ.Curr Oncol，2021，28（5）:3537-3553.10 Atkinson V，Robert C，Grob JJ，et al.Improved pyrexia-related outcomes associated with an adapted pyrexia adverse event man-agement algorithm in patients 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