循证医学课件-循证临床预后实践.pdf

第一节概述 循证临床预后实践(evidencebasedclinicalprogNOsis)是指临床医生 在考虑患者疾病预后的过程中，要有真实可靠的证据，不能仅仅凭借个人 临床经验妄下结论。预后(progNOsis)是指某种疾病发生后，其可能的发展过程或转归(痊 愈.复发.恶化、伤残、并发症、死亡等)以及这些转归发生的可能性大 小，包括自然转归(nat-uralprogressofdisease)和临床病程(clinicalcourse)。(一)自然转归自然转归，又称自然病史(naturalhisTOry)，是指在没有任何医疗干预 时疾病从发生、发展到结局的全部过程。疾病的自然史包括四个时期，即 生物学发病期(biologiconset).亚临床期(subclinicalstage).临 床期(clinicalstage)和结局(outcome)。口 1.生物学发病期是指病原体或致病因素作用于人体引起有关生物学反应造 成的病理生理学改变。2.亚临床期是指病变的脏器损害加重，但患者没有临床表现，采用灵敏度 较高的诊断方法可以发现疾病已经存在。3.临床期是指临床上出现了症状、体征和实验室检直结果的异常。4.结局是指疾病发展到终末阶段的结局，如痊愈、复发、恶化、伤残、并 发症、死亡等。了解疾病的自然病史，对疾病早期诊断和预防，判断治疗效果等都有重要 意义。Ill(二)临床病程临床病程是指从疾病的临床期首次出现症状、体征和实验室检查结果异常，直到最后结局 所经历的全部过程，在此期间临床医师可以采取医疗干预措施改变其病程。治疗的目的是 向有利的方向改变疾病的自然转归，因此在病程早期，甚至在生物学发病期和亚临床期就 应开始给予干预措施(包括治疗措施)，从而改善疾病预后。预后情况通常用率表示，如治愈率(curerate)、复发率(recurrencerate)、致残率(disabilityrate)、病死率(casefatality rate)、生存率(survival rate)等,这些率是通过应用临床流行病学疾病预后研究的科研设计方案，经过长期研究所获得的。掌握这 些预后证据可以在疾病诊断后，对预后进行科学的判断，同时应用有关影响预后的证据，作出改善患者预后的循证医疗决策。贰不同设计方案对预后证据质量的影响对于疾病预后的研究，一般采用观察性研究，又以分析性研究为常用方法,如队列研究(cohortstudy)和病例对照研究(casecontrolstudy)。(-)队列研究队列研究又称定群研究，是经典的前瞻性研究(prospectivestudy)，可 以比较两组或两组以上的预后研究因素。预后研究结果以前瞻性队列研究可靠性最高，它是将研究对象按自然分组，并有同期对照，进行长期随访,纵向调查获得研究资料。队列研究用于预后研究有以下特点：1.可以观测一个或多个队列。比如关绍晨等进行的一项有关北京市社区卒 中后老年人生存率的研究，根据是否患有卒中为研究因素，分为卒中组和 非卒中组，随访近5年时间，研究表明社区卒中后老年人的生存率明显降低,卒中是老年人死亡的重要因素之一。口2.要有明确的疾病诊断标准、纳入标准和排除标准。研究要求患者样本具 有一定的代表性，能够代表所研究的患者群。3.要有明确的起始点即零点时间(zerotime)。根据不同的研究目的，明确在病程的哪一点进行观察，如起病日、确诊日、手术日或治疗开始时间 算起。如果研究对象选择的是疾病早期的病例，即集合时间接近疾病的初 发日期的队列类型称为起始队列(inceptioncohort)。4.研究对象入组时，不应该已经有临床关注的结局和并发症。如研究冠状 动脉粥样硬化性心脏病预后因素时，以心力衰竭、心房纤颤为重点观察指 标，患者在入组时不应该有心力衰竭、心房纤颤或此类并发症的既往史。5.研究采用客观明确的结果测试标准。统一判定标准，必要时采用盲法进 行判定。6.研究的随访时间(follow-uptime)要足够长。以研究疾病的病情特征 和临床预后的需求进行设计随访时间。如很多慢性疾病，如果随访时间不 够长，很容易出现假阴性结果。(二)病例对照研究根据疾病的不同结局，将病例分别作为病例对照研究的病例组和对照组,进行回顾性分析(retrospectiveanalysis)，追溯产生该种结局的影响因叁影响预后证据的相关因素在临床中，不但同一种疾病预后常常不同，而且不同文献对于同一种疾病 的预后评价差异也较大，如何分析这些差异，这就需要我们掌握影响疾病 预后的因素及影响疾病预后证据质量的因素。Ill（一）影响疾病预后的因素口1.早期诊断、及时治疗任何疾病早期正确的诊断、及时合理的治疗都是影响疾病预后的重 要因素。口 2.疾病特点疾病性质、临床类型；患者病情轻重、病程长短等。口 3.人口学年龄、性别等。口4.体质与心理体质强弱、营养状态、免疫功能、个人心理因素等差异将影响疾病预后。5.医疗条件医疗条件的优劣直接影响疾病预后。口 6.社会经济社会和家庭的关心、医疗保健制度、家庭经济条件等都是预后的影响因素。口 7.依从性许多慢性病的防治，需要长期的医患配合，如果患者能够遵循医嘱，则预后较好,反之，预后较差。(二)预后研究常见的偏倚常见的偏倚有以下几类：1.集中性偏倚(assemblybias)又称集合偏倚、分组偏倚、就诊偏倚，属于选择性偏倚(selectivebias)。它是指进入研究队列的患者存在一些 除研究因素以外的其他因素不一致，而这些因素本身会对疾病的结局产生 影响，如疾病的严重程度、病程的长短、是否发生合并症及有无治疗或治 疗措施不同的影响。由于各级医院的性质与分工不同，收治患者的病情、病程、临床类型不同，往往级别越高的医院，患者病情越重，这就容易发 生集中性偏倚。2.测量性偏倚(measurementbias)某些预后指标测量的准确性和可重 复性较好，如死亡、存活等。对于一些需要主观判断的指标，如疼痛、生 活质量等，如果缺少明确的判断标准，判定容易出现错误，发生偏倚，即 为测量性偏倚。口3.失访偏倚(lostTOfollowupbias)对于预后研究，一般要有足够的随访 时间随着时间延长，失访率会逐渐增加，因此对于预后研究证据的分析与 评价，要高度重视失访偏倚。失访率越低，证据可靠性越高。失访率不能 超过20%,否则证据不可靠。4.迁移偏倚(migrationbias)属于选择性偏倚。指患者在观察随访期间，由一个队列移至另一个队列，或者退出、失访引起的偏倚，也会影响预后 证据的质量。5.回忆性偏倚(recallbias)在进行回顾性的队列研究和病例-对照研究时,往往需要患者或家属回忆相关病情资料，这种回忆一般情况下会丢失一定 的信息，影响证口据的真实性。6.存活队列偏倚（survivalcohortsbias）在医院进行预后研究的病例，都是存活的病例，而院外死亡病例并未包括在内，这就会导致过高估计预 后证据，从而导致存活队列偏倚。此外，还有零时不当偏倚（研究对象被观察的起始时刻不在该疾病病程的 同一起始时刻）、疑诊偏倚（检查者尽力寻找证据来证实假定因素对预后 的影响）、期望偏倚（受主观印象影响对预后的判断发生偏倚）等。上述偏倚常对预后证据质量产生影响，在分析评价时应该给予足够重视。(三)偏倚控制方法1.随机化(randomization)在预后研究中，仅在某些特殊情况下使用，如在治疗对预后影响的研究中被采用。2.限制(restriction)为排除其他因素对预后研究的影响，根据排除标准,将存在已知混杂因素的患者排除在研究之外。如研究缺血性脑卒中急性期 的血压及其预后价值，要求年龄250岁，发病至就诊时间24小时，排除 出血性脑卒中.短暂性脑缺血发作和严重感染患者，这样就控制了年龄、病程、其他疾病和并发症的混杂作用，增加了研究对象的一致性，但又由 于将研究限制在较窄范围，使预后研究证据应用有了较大的局限性。3.配对(matching)为消除混杂因素的影响，将观察组的每个研究对象 匹配一个或几分具有相同特征的对照，使两组除研究因素外，其他因素尽 量相同。性别、年龄等作为常见的混杂因素，常作为配对条件。配对条件 不可过多，一般不超过3个，不能将研究因素作为配对条件，否则无法比较 出两组之间的差异。4.分层(stratification)在对临床科研资料进行分析时，为排除潜在的混 杂偏倚时，常采用分层分析。它是将研究资料分成数层(亚组)进行分析,观察研究因素是否在各组间每层内有差异，以明确该因素是否为独立的预 后因素。5.标准化(standardization)当比较两个率时，如果两组对象内部构成 存在差异足以影响结论时，可以用率的标准化加以校正，也就是使可能影 响结果的因素受到同等的加权，则这两个率可比，这种方法称为标准化(或校正)。6.多因素分析(multivariableanalysis)临床预后研究可有多个预后因 素相互作用，影响结局，应用单因素分析只能考虑几个因素，多因素分析 可以全面考虑各因素之间的关系，从中筛选出与结局有关的主要预后因素,及这些因素在决定预后中的相对比重。肆研究疾病预后的常用指标1.病死率病死率是指在患某病患者总人数中，死于该病的患者所占的比例,常用于病程短且易引起死亡的疾病。病死率（）死于该病的患者人数 患某病的患者总数（公式9-1）口2.治愈率治愈率是指患某病治愈的患者人数占该病接受治疗患者总数的比 例，常用于病程短而不易引起死亡的疾病。治愈率（）患某病治愈的患者人数患该病接受治疗的总患者人数（公式9-2）3.缓解率缓解率(remissionrate)是指给予某种治疗后，进入疾病临床 消失期的病例数占总治疗例数的百分比，包括完全缓解率、部分缓解率和刍发缓解率，常用于长病程、低死亡率的疾病。缓解率()=治疗后进入疾病临床消失的病例数 接受治疗的总病例数（公式9-3）4.复发率复发率是指疾病经过一定的缓解或痊愈后又重复发作的患者数占 观察患者总数的百分比，常用于长病程、低死亡率的疾病。复发率（）复发的患者数 接受观察的患者总数（公式9-4）5.致残率致残率是指发生肢体或器官功能丧失者占观察患者总数的百分比,常用于长病程、低死亡率的疾病。致残率（）致残的患者数 接受观察的患者总数（公式9-5）6.生存率生存率是指从疾病临床过程的某一点开始，一段时间后存活的病 例数占总观察例数的百分比。八年生存率（）活满几年的病例数 几年内观察的总例数（公式9-6）伍预后研究证据评价原则(-)真实性评价1.研究对象是否具有代表性，是否在病程相同起点开始随访(1)研究对象是否具有代表性：分析文献研究对象的定义是否严格，是 否有明确的诊断标准、纳入标准、排除标准，以此判断有无选择性偏倚。(2)是否在病程相同起点开始随访：预后研究要有定义明确、相似的观 察起始点，即全部研究对象应处在临床病程相同的阶段，这样结果才能真 实地反映出在这个病程阶段的预后情况。对于疾病的预后研究，一般情况 下以起始队列研究价值最高。2.随访时间是否足够长，随访是否完整，失访的原因是什么(1)随访时间是否足够长：理想情况下，所有患者进入起始队列进行观察，直到完全恢复或是发生死亡或是发生其他疾病。但在临床实际中，这 不可能实现，为保证预后结果的真实性，就要求随访时间要足够长，否则 会导致研究结果出现假阴性的可能性。所说的“足够长”应以疾病的病情 特征和临床预后需求为着眼点来确定随访时间。(2)随访是否完整，失访的原因是什么：即使随访时间足够长，其他因 素也可以影响研究结果的真实性，那就是要分析随访是否完整。对于预后 研究，要高度重视其追踪率，追踪率越高，其失访率越低，证据真实性越 强。在分析失访率时，要具体分析失访原因，有的原因可能与预后无关，如工作单位调动、住址迁移、电话号码改动等，对预后结果影响不大，但 有一些失访原因，比如因为疾病好转、死亡、病情加重或发生其他疾病而 未进行随访，这些失访会对预后研究证据的真实性带来很大影响。判断随访的“完整性”，可以参照以下两种方法。第一种方法是“5和“20”，即失访率5%,则预后证据受到偏倚的影响较小，证据可信；如果失访率20%,则预后证据的真实性受到严重影响；如果失访率在5%20%之间，证据真实性影响介于以上二者之间。另一种处理失访患者证据的方法是敏感性分析，与第一种方法相比较为严 格，假如一项预后研究共纳入100例患者，其中4例死亡，16例失访。如果 仅计算追踪完全的84例患者计算，病死率为4/(100-16)4.8%;对于失 访的16例患者，可能部分或全部死亡，以最好情况考虑，16例患者没有一 例死亡，以100例计算最低病死率为4/100=4%;以最差情况考虑，16例患 者全部死亡，则最高病死率为(4+16)/100=20%。本例中，失访率为 16%,病死率在4%20%之间。由上可见，随访是否完整对预后证据影响 很大。3.预后指标的定义是否明确，测量有无偏倚对于预后指标应该明确定义和 判定标准，以防产生偏倚。一些指标如死亡、痊愈，准确性较好，有一些 指标受患者和预后判断者主观偏倚影响较大，如疼痛程度、生活质量、病 残程度等，为确保研究证据的真实性，在设计之初就对重要结果的特异性 标准给予定义，并在评价中贯彻执行，同时应采用盲法评价。4.是否对重要的预后因素进行了统计学的校正疾病结局可受多种预后因素 的影响，在研究疾病某一预后因素时，必须排除其他影响疾病预后的因素,也就是在比较两组患者预后时，除了研究因素外，要控制其他因素差异的 影响，控制的方法是进行统计学校正。在研究设计和分析阶段可以采用不 同的方法，如限制、配对、分层、标准化、多因素分析等，应用最多的是 多因素分析。Ill（二）重要性评价口 1.在一定时间内，所研究结果发生的可能性有多大确定预后证据的真实性之后需 要对它的重要性进行分析。预后结局的指标通常有3种：某一时间点的生存百分 率（1年生存率、5年生存率）:中位生存时间（mediansurvival）:研究中观察 到50%研究对象死亡所需随访的时间；生存率曲线：在不同时点上，研究样本 没有发生该结果（死亡）的比例（通常以百分数表示），绘制成Kaplan-Meier生 存率曲线，生存曲线横坐标是随访时间，纵坐标是预后事件没有发生的概率。与 以上两个指标相比，生存曲线包括了随访时间内不同时间段的生存率，特别适用 于描述预后事件发生率比较高的生存过程。以下模拟4种生存率曲线，说明不同疾 病在不同时点的生存率以及中位生存时间，见图9-1。A生存率曲线：从始至终没有发生死亡，说明该病预后良好（临床有意义）或随访时间太短，还没有发现死亡患者（临床无意义）。B生存率曲线：中位生存时间为3个月，12个月生存率20%。该病早期预 后差，3个月后，生存率稳步下降。C生存率曲线：中位生存时间为9个月，12个月生存率20%。该病早期预 后好，5个月后迅速恶化。IllD生存率曲线：中位生存时间为8个 月，12个月生存率20%。随时间推 移，该病的生存率呈稳步下降趋势。口由以上可见，B、C、D三种疾病在不同时点的预后：第12个月的生存率（预后）均相同，但中位生存时间不 同，表明C病预后要优于B和D。生存率（%）（随访月数）Ill口2.预后事件发生率估算是否精确，是否报告了预后结局概率的95%可信区间预匚后研究的证据，均来源于所抽样的代表样本而非患者群总体，从“机遇”角度看,预后结局指标难免受抽样误差的影响。为精确估算由“机遇”所产生的预后结局 指标变化范围，一般用率的95%可信区间表示，代表着患有该病的患者的预后9 5%可能所在的范围。区间越窄，则精度越高，结果越可靠，反之，则估计精度 差。匚综上所述，在评价预后证据的精确度时，需要计算95%Q,以明确研究结果的精确 范围，同时要注意预后证据来源样本量与机遇因素所影响的程度。（三）适用性评价1.文献中的患者和我们的患者相似么对于预后研究证据，要仔细分析文献 描述的与预后相关的因素，如人口学因素、疾病特点、文献所掌握的诊断 标准、纳入标准、排除标准等。文献患者和我们患者相似度越高，则研究 证据越能指导我们临床实践。2.文献中报道的研究环境和我们的临床工作条件接近么在应用预后证据做 出医疗决策时，还要分析文献描述的具体环境，包括医院的设备条件、人 员技术实力等。3.研究结果是否有助于做出临床决策，有助于向患者及家属解释预后研究结果有以下几种情况：研究结果提示，如果不进行治疗，预后将会很 差”，现有疗法有效时，我们应该向患者家属解释说明，采用这种治疗方法 以改善预后；研究结果提示，“如果不进行治疗，也会有良好预后“，我 们应该与患者讨论是否需要治疗；研究结果提示疾病预后不良，应与患者或家属讨论相关不良结局；对于前尚无有效治疗方法的疾病，应向患者或家属告知真实情况，使他们正确面对现实。肆临床预后实践EBM步骤有关预后的问题一般包括三方面因素：定性预测：该疾病会发生什么结 果?定量预测：这些结果发生的可能性有多大?时间预测：这些结果大 约过多长时间发生?要想解决这些问题需要杳找证据、确定证据、遵循证据,步骤见表9-1所示。Ill表91临床预后实践EBM步骤EBM步骤(一)提出临床预后问题(二)根据问题检索相关预后研究文献(证据)(三)评价证据1.真实性评价(1)研究对象是否具有代表性？是否在病程相同起点开始随访？(2)随访时间是否足够长？随访是否完整？失访的原因是什么？(3)预后指标的定义是否明确？测最有无偏倚？(4)是否对重要的预后因素进行了统计学的校正？2.重要性评价(1)在一定时间内，所研究结果发生的可能性有多大？(2)预后事件发生率估算是否精确？是否报告了预后结局概率的95%可信区间?Ill表91临床预后实践EBM步骤3.适用性评价(1)文献中的患者和我们白己患者相似么？(2)文献中报道的研究环境和我们的临床工作条件相接近么？(3)研究结果是否有助于做出临床决策，有助于向患者及家属解释?(四)应用证据(五)后效评价Ill 一.案例一位37岁的中国上海籍男性，既往有慢性乙型肝炎病史近10年，实验室检 查：HBsAg(+)fHBeAb(+)fHBcAb(+)，一年前肝肾功能、甲胎蛋白(AFP)检查结果正常，血常规(包括血红蛋白、血小板、白细胞)正常，本次例行检查中，AFP800|ig/L,肝脏彩超检查未发现占位性改变。患者来门诊就诊，经增强CT检查，发现肝右后叶近膈顶发现2cm占位，诊G为肝癌，建议住院手术治疗。患者和家属提出的问题是手术后复发的机会有多大?存活期能够有多长时间?还需要采取哪些措施来减少复发或是推 迟复发?若是不手术还能够活多长时间？实际上他们提出的是一个有关肝癌预后的问题。二、背景知识(一)肝癌分期 月干癌分期主要有TNM分期(UICC/AJCC2010)和巴塞罗那分期(BCLC2010)。1.TNM分期主要根据肿瘤的大小、数目、血管侵犯、淋巴结侵犯和有无远处转移而分为1 IV期，由低到高反映了肿瘤的严重程度。其优点是对肝癌的发展情况做 了详细的描述，最为规范，然而TNM分期在国际上被认可程度却较低，原因在于:多数肝癌患者合并有严重的肝硬化，该分期没有对肝功能进行描述，而治疗肝 细胞癌时非常强调肝功能代偿，肝功能显著地影响治疔方法的选择和预后的判断；对于肝细胞癌的治疔和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前(特别是手术前)一般难以准确判断；各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。UICC/AJCC(2010)TNM分期包括:d)T原发病灶Tx:原发肿瘤不能测定。T0:无原发肿瘤的证据。T1:孤立肿瘤，没有血管受侵。T2:孤立肿瘤，有血管受侵，或多发肿瘤直径v 5cm。T3a:多发肿瘤径 5cm。T3b:孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静脉主要分支。T4:肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊或脏器穿孔。(2)N区域淋巴结Nx:区域内淋巴结不能测定。NO:无淋巴结转移。N1:区域淋巴结转移。(3)M远处转移Mx:远处转移不能测定。M0:无远处转移。Ml:有远处转移。(4)分期I期:TlN0M0o 口期:T2N0M0,JHA期:T3aN0M0oIBB期:T3bN0M0oIBC期：T4N0M0,IVA期:任何T,N1MO。口IVB期：任何T,任何N,Ml。2.巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC2010）BCLC分期与治疗策略，比较全面 地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，与治疗原则联系起来，并且具有循证医学高级别证据的支持,前已在全球范围被广泛采用，但是亚洲（不包括日本和印尼）与西方国家的肝细胞癌具有高度异质性，在病因学、分期.生物学恶性行为、诊治（治疗观念和临床实践指南）以及预后等方面都存在显著差异，同时我国有许多外科医师认为BCLC分期与治疗策略对于手术 指征控制过严，不太适合中国的国情和临床实际，仅作为重要参考，见表92Ill表9-2肝细胞癌巴塞罗那临床分期（BCLC2010）期别肿瘤状态PS评分-肝功能状态数目 大小。期（极早期）0 单个 2cm 无门静脉高压A期（早期）单个 任何 Child-Pugh A或B3 个以内 3cm Child-Pugh A 或 BB期（中期）0 多结节肿瘤 任何 Child-Pugh A或BC期（进展期）1-2 门静脉侵犯或N1M1 任何 Child-Pugh A或BD期（终末期）34 任何 任何 Child-Pugh C口（二）一般健康状态评分0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动。3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4分：卧床不起，生活不能自理。5分：死亡。Ill(=)肝脏储备功能评估通常采用ChildPugh分级等综合评价肝实质功能，见表93。注：按积分法，56分为八级，79分为8级，1015分为(2级Child-Pugh 评分项目1 2 3总胆红素(rtioI/L)血清白蛋白(g/L)凝血酶原时间延长(s)5135 28 35 6腹水量无 轻度 中等肝性脑病(级)无 1 2 3 4Ill口（四）肝癌治疗匚1.手术治疗手术治疗是早期肝癌首选治疗方法，包括肝切除和肝移植。（1）下列情况可行根治性肝切除（手术适应证）匚1）患者的一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变。匚2）肝功能正常或仅有轻度损害（Child-PughA级）；或肝功能分级属B级，经短匚期护肝治疗后恢复到A级；或肝储备功能（如ICGR15）基本在正常范围以内。3）无明确 肝外转移性肿瘤。匚4）单发肝癌，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%,或虽然受肿 瘤破坏的肝组织30%,但无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的50%以上。匚5）多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或一叶内。2.非手术治疗中晚期肝癌患者，失去了手术机会，采用非手术治疗方法改 善生活质量延长生存期。（1）原发性肝癌经动脉介入治疗（TAIT）:适用于下列人群：不能手术切 除的中晚期原发性肝癌患者；能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者。对于上述患者，介入治疗可 以作为非手术治疗中的首选方法。国内临床经验证实，介入治疗对于包膜 比较完整的巨块型肝癌、大肝癌最为有效，可作为手术切除患者术后预防性治疗。(2)肝癌的消融治疗：适用于下列人群；单发肿瘤直径45cm,或多发肿瘤，肿瘤数目少于3个，肿瘤最大直径43cm;无血管、胆管侵犯；患者身 体情况不能耐受手术或者是拒绝手术的小肝癌或中央型肝癌；复发肿瘤或 中晚期肿瘤因各种原因无法手术切除者。(3)肝癌的放射治疗：放射治疗是若性肿瘤治疗的基本手段之一。适用 于下列人群：不适合手术或不愿接受手术的局限性肝癌；手术后肿瘤残留；肝细胞癌伴肝静脉、门静脉、下腔静脉瘤栓或腹腔、腹膜后淋巴结转移；肝癌远处转移尤其是骨转移和肾上腺转移的姑息治疗。在治疗技术上推荐 采用三维适形或调强放射治疗技术。口（4）肝癌的系统全身治疗：肝细胞肝癌的内科药物治疗较为棘手的原因 在于同一器官两种并存的疾病：癌症和肝脏疾患。多数情况下，肝细胞肝 癌确诊时已伴有不同程度的肝功能不全，对于严重肝功能不全（ChildPughC级）,最佳支持治疗是常用和唯一的治疗选择。对于肝功能 基本正常或接近正常（ChildPughA级或ChildPughB级）无外科手术治 疗指征者，可行系统全身治疗（分子靶向药物治疗）或化学治疗。（五）肝癌术后预后相关因素肝癌术后预后较差,前尚无统一的评价预后的标准，很多因素都会影响肝癌术后情况，包括性别、年龄、甲胎蛋白水平、有无包膜、肿瘤分期、肿瘤分布、血管侵犯.手术切缘、围术期输血等。Ill三、病例分析(-)本例患者临床特点 1.男性患者，37岁，中国上海籍；既往有慢性乙型肝炎病史近10年。2.实验室检查:HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)；一年前肝肾功 能、甲胎蛋白(AFP)检查结果正常，血常规(包括血红蛋白、血小板、白细胞)正常。3.本次例行检查中，AFP800|ig/L,肝脏彩超检查未发现占位性改变，增 强CT检查发现肝右后叶近膈顶发现2cm占位。初步可以诊断为原发性肝癌。4.结合诊断标准，参考指南，考虑为肝癌极早期或早期，手术治疗是首选。（二）患者疾病治疗和预后根据背景知识结合患者特点，医生建议患者应手术治疗。前需要对患者和家属交代的问题有：手术技术的成熟程度?术后可以存活多长时间?非手 术治疗可行吗?影响术后生存时间的有关因素是什么?带着这些问题，我们 讨论循证临床预后实践过程。1-一-一一1一 第二!循证临床预后实践过程 ,.:一、提出问题1.在循证实践过程中，首先需要将一般性问题转换为可以回答的特定性问 题。本案例中患者诊断为肝癌，考虑首先进行手术治疗，向患者及其家属 交代病情，认识到疾病的严重性后，患者家属表示担忧，并询问了肝癌的 治疗和预后状况。肝癌的预后如何?是否会进一步发展?患者可能出现的最 差状况和最好的状况是什么?预后与哪些因素有关?这些是患者关心的问题。因此，提出的特定性问题是：在患者初步诊断为肝癌，需要手术治疗的前 提下，其手术治疗后5年生存率大约是多少？Ill2.PIC0原则分解问题按PICO原则特定性问题分解如下，见表9-4:表9-4PICO格式特定性问题患者特征（P）研究措施（I）对照措施（C）结局（0）问题类型 设计类型37岁男性，AFP阳性，手术治疗 非手术治疗 5年生存率 预后研究 前瞻性队列研究既往肝炎病史，增强CT 检查示肝右后叶近膈顶 2cm占位二、检索证据根据证据检索“5S”模型，应首先检索有关肝癌治疗（含预后）指南文献,其次检索肝癌治疗预后的系统综述文献，再次检索肝癌治疗预后的原始研 究文献。（-）指南证据检索1.确定检索词根据本例临床问题，确定以下检索词，包括：HCC（肝细胞 癌）.guidelines,consensusstatement.肝癌、指南、治疗（含预 后）,共识。2.选择数据库MedLine（2006年 1 月 2012年）.EMBASE（2006年 1月 2012年）、中国知网（2006年1月 2012年）。3.检索结果共检索出最新英文相关指南3篇，中文5篇。(1)中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版).临床肿瘤学杂志，2011,16(10):929-946.(2)中华医学会外科学分会肝脏外科学组.肝细胞癌诊断与治疗路线图(修订版)中华外科杂志，2012,50(6):505-506.(3)中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会、中 华医学会肝病学会分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家共识.临床肿瘤学杂志,2009f14(3):259-269.(4)徐贵升，王育盛，王沐廷翻译.NCCN肝胆癌临床指南(2010版).循证医 学,2010J0(5):294-320.Ill(5)王莉琳译，张永宏，陈新月审校.2010年美国肝病年会(AASLD)肝细胞癌诊疗指 南.北京医学，2011f33(3):236-247.(6JordiBruixrM0rrisSherman.ManagemenT0fHepaT0cellularCarciN0ma:AnUp date.HepaT0logyf2011f53(3):1020-1022.(7EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver;EuropeaN0rganizationforResea rchandTreatmenTOfCancer.EASL-EORTCCIinicalPracticeGuidelines:ManagemenTOfHepa-T0cellularCarciN0maJHepaT0lf2012f56(4):908-943.(8OmataM,LesmanaLAfTateishiRfetal.AsianPacificAssociationfortheStudyofth eLiverConsensusRecommendationsonHepaT0cellularCarciN0ma.HepaT0IIntr2 010f4(2):439-474.（二）系统综述证据检索1.确定检索词包括HCC、肝癌、预后、系统评价、Meta分析、survival。2.选择数据库CochraneLibrary(2006年 1月2012年).MedLine(2006年 1月2012年八EMBASE（2006年1月2012年）、中国知网（2006年1月 2012年）。3.检索结果共检索出英文相关文献6篇，中文1篇。(lChenJ,HuangKfWuJ,ZhuH,ShiYfWangXZhaoG.SurvivalafterAnaTOmi cResectionVersusNOnanaTOmicResectionforHepaTOcellularCarciNOma:AMeta-analy-sis.DigestiveDiseasesandSciences,2011,56(6):1626-1633.(2CabibboG,EneaM,AttanasioM,BruixJ,CraxiA,CammaC.AMeta analysisofSurvivalRatesofUntreatedPatientsinRandomizedClinicalTrials ofHepaT0cellularCarciN0-ma.HepaT0logy,2010,51(4):1274-1283.(3TiongL,MaddernGJ.SystematicReviewandMeta-analysisofSurvivalandDiseaseRecurrenceafterRadiofrequencyAblationf orHepaT0cellularCarciN0ma.BritishJournalofSur-geryf2011,98(9):1210-1224.(7)韩双喜，吴德全.解剖性和非解剖性切除治疔小肝细胞癌疔效的Meta分析.匚肝胆胰外科杂志，2011,23(3):198-201.Ill(=)原始研究证据检索匚案例中患者是中国上海籍男性，为了提高证据检索效率，仅检索国内有关肝癌生存分析的 文献。匚1.确定检索词包括原发性肝癌、生存分析、队列研究、复发。匚2.选择数据库中国知网(2006年1月2012年)。匚3.检索结果检索出密切相关文献2篇。(1)李申生，顾海雁，倪红伟，等.上海市徐汇区原发性肝癌患者随访队列生存分匚析.中国慢性病预防与控制，2008,16(5):468-470.口(2)张博恒，郑莹，吴春晓，等.上海市人群肝癌的发病和时间趋势及生存分析匚全国肿瘤流行病学和肿瘤病因学学术会议论文集.2007:3三、评价证据原始研究证据的质量是系统综述以及临床指南证据质量的基石，评价原始 研究证据的真实性、重要性和适用性至关重要。下面介绍一篇原始研究证 据的质量评价实例。原始文献：李申生，顾海雁，倪红伟，等.上海市徐汇区原发性肝癌患者随 访队列生存分析.中国慢性病预防与控制，2008,16(5):468-470.(-)真实性评价1.研究对象是否具有代表性，是否在病程相同起点开始随访(1)诊断标准：未说明具体使用的新发原发性肝癌的诊断标准。疾病分类参照国际疾病分类(ICD-10)编码。(2)纳入标准：按照上海市肿瘤发病报告统一标准，自2001年1月1日起,上海市徐汇区户籍居民中，监测登记报告的新发原发性肝癌，并由社区卫 生服务中心医护人员进行上门初访核实无误，根据病人KaMOfsky评分开 展随访管理的患者。(3)排除标准：未说明具体的排除标准。口(4)样本量:652例。(5)随访起点：采用患者原发性肝癌的确诊日期作为随访观察起点。口纳入研究对象按照上海市统一的肿瘤报告制度收集，肿瘤监测报告信息规 范可靠，样本量足够大，使研究对象具有代表性。但由于未说明明确的诊 断标准和排除标准，且患者病理、分期等信息缺失较多，对资料全面分析 会带来影响。研究对象观察原发性肝癌预后的起始点明确、统一，属于同 一起始队列。Ill2.随访时间是否足够长，随访是否完整，失访的原因是什么(1)随访时间：2001年1月1日2006年12月31日。(2)失访率：未说明。随访时间足够长(最长为6年)，由于是前瞻性队列研究，随访时间相对有保证，死亡日期作为随访观察终点(结局)，随访时间段内未出现结果事件的均视为截尾 值，每6个月做一次生存率分析，可以观察到新发原发性肝癌患者的1年、2年,3 年.5年生存率。但由于病例报告的时间不同，随访时间长短不一，按本文提及的 随访终止时间2006年12月31日计算，有的病例随访时间可能不足1年，作为2年、3年.5年生存率分析，随访时间显然不够。对于是否有失访病例以及失访原因并 未说明。口 3.预后指标的定义是否明确，测量有无偏倚口（1）预后指标：生存率。口（2）测量：人口资料由徐汇区公安分局提供，户口所在地社区卫生服务 中心医护人员对确诊病例开展随访管理，以患者死亡作为随访终点，并与 死亡登记报告资料核对。可见，生存率作为研究疾病预后的常用指标本身有公认的明确定义，其判 断结局的标准是存活或死亡，即使不采用盲法判断，亦能客观判断结局。人口资料由徐汇区公安分局提供，是否死亡的信息可靠。Ill匚4.是否对重要的预后因素进行了统计学的校正(1)建立数据库：采用上海市疾病预防控制中心肿瘤系统软件建立数据库，由社区卫生 服务中心进行患者随访信息录入，由上海市徐汇区疾病预防控制中心开展二次录入质量控 制，逻辑纠错由系统控制。(2)统计分析方法：用Stata8.0统计软件完成。分析方法采用随访资料的生存分析，将 结局和结局出现的时间以及截尾数据同时考虑；单因素分析用Logrank检验；多因素的 生存分析采用Cox比例风险模型。采用非参数的Kaplan-Meier法估计生存率，Log-rank 检验用于两组生存率的比较，t检验用于两组年龄的比较。匚文中除对预后因素进行了单因素分析、生存率曲线分析外，还以性别、年龄、家族史、手 术史为协变量引入Cox比例风险模型，可以矫正多个混杂因素的影响。(二)重要性评价1.在一定时间内所研究结果发生的可能性有多大(1)原发性肝癌患者的发病和死亡情况：2001 2004年徐汇区共发生原 发性肝癌652例，其中男性485例，女性167例，平均发病率18.50/10万，男、女性发病率分别为27.26/10万、9.57/10万。病例的发病年龄构成分 布呈双峰，第一个发病高峰在455。岁，第二个发病高峰在70 75岁。Ill(2)原发性肝癌患者的生存率分析：队列研究中的652名患者，中位生存时间为 6.9个月，无论男女性患者，多数患者均在1年以内死亡。以性别、年龄、家族史.手术史为协变量引入Cox比例风险模型，性别、年龄、家族史对生存率影响未见 统计学意义，而手术过的患者较未手术患者死亡风险降低。接受手术治疔患者6个 月、1年、2年,3年、5年的生存率分别为86.52%.70.65%、51.77%、42.85%和40.90%;未接受手术治疗患者6个月、1年.2年、3