德曲妥珠单抗治疗晚期多线治疗失败的乳腺癌的安全性观察.pdf

中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 21 2020 年最新数据显示乳腺癌已成为全球第一大癌症，发生率为11.7%1。尽管通过化学治疗、手术治疗及内分泌治疗等综合治疗手段可以提高乳腺癌患者的治愈率，延长总生存期，仍有部分患者会出现复发与转移2。抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）是一类由单克隆抗体经由连接子与细胞毒性化疗药物相结合的药物，ADCs具有靶向性，与传统化疗药物相比，具有更高的抗肿瘤活性及更低的毒副作用3。德曲妥珠单抗（ENHERTU，DS-8201）是人表皮生长因子受体-2（human epidermal 德曲妥珠单抗治疗晚期多线治疗失败的乳腺癌的安全性观察杨爱玲，白丽晓，李佳怡，苏璇，王燕解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科，北京 100071通信作者：白丽晓，Email： 摘要目的 分析新型抗HER2药物德曲妥珠单抗（ENHERTU，DS-8201）治疗晚期乳腺癌患者的不良反应和生活质量情况。方法 回顾性分析2020年1月2023年1月在解放军总医院第五医学中心接受DS-8201治疗的31例乳腺癌患者，对患者用药后的药品不良反应及患者的生活质量进行统计分析。结果 31例患者均出现不同程度的不良反应，其中级血液学毒性反应7例次，级血液学毒性反应3例次，发生率最高的不良反应为食欲下降和恶心，不良反应出现的时间为用药后的第2天，不良反应症状在第5天时最严重，第10天症状消失；用药后，患者的生命质量测定量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast，FACT-B）总分及生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注等维度均高于治疗前，差异具有统计学意义（P 0.05）。结论 DS-8201对患者的生活质量有积极影响，但也存在一些不良反应，应加强用药期间的不良反应监测。关键词乳腺癌；抗体偶联药物；德曲妥珠单抗；药品不良反应DOI 10.3969/j.issn.1672-8157.2024.01.006Safety of transtuzumab deruxtecan in the treatment for late-stage breast cancer after multimodal therapies failYang Ai-ling,Bai Li-xiao,Li Jia-yi,Su Xuan,Wang YanDepartment of Oncology,Fifth Medical Center,PLA General Hospital,Beijing 100071,ChinaCorrespongding author:Bai Li-xiao,Email:AbstractObjective To analyze the adverse reactions and the life quality of patients with advanced breast cancer treated with a new type of anti-HER2 drugs,transtuzumab deruxtecan(ENHERTU,DS-8201).Methods 31 patients with breast cancer who had been treated with DS-8201 in the Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital from January 2020 to January 2023 were retrospectively analyzed.Results All 31 patients experienced varying degrees of adverse reactions,including 7 cases of grade III hematological toxicity and 3 cases of grade IV hematological toxicity.Most adverse reactions were loss of appetite and nausea,which occurred on the second day after medication,were the severest on the fifth day and disappeared on the tenth day.The physiological status,social/family status,emotional state,functional status and additional concern of patients as well as total score in the functional assessment of cancer therapy-breast(FACT-B)were higher than before administration,and the differences were statistically significant(P 0.05).Conclusion The use of DS-8201 had a positive impact on the life quality of patients,but there were also some adverse reactions.The monitoring of adverse reactions during medication should be strengthened in clinical practices.Key WordsBreast cancer;Antibody-drug conjugate;Transtuzumab deruxtecan;Adverse drug reactiongrowth factor receptor-2，HER-2）靶向抗体药物偶联物4。临床研究5-6表明DS-8201为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗策略。关于DS-8201在我国乳腺癌患者临床使用中的副作用及生命质量的相关研究还较少。不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。为了探究该药物在晚期乳腺癌患者中的不良反应及其对晚期乳腺癌患者生活质量的影响，本研究通过回顾性分析解放军总医院第五医学中心肿瘤内科应用德曲妥珠单抗治疗后患者的不良反应及生活质量情况，为临床实践提供参考。中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 22 1对象与方法1.1研究对象 回顾性纳入2020年1月 2023年1 月于解放军总医院第五医学中心肿瘤内科应用DS-8201治疗的乳腺癌患者。纳入标准：年龄 18 周岁的女性；病理诊断明确为晚期乳腺癌；组织学证实为HER2低表达或HER2阳性；首次接受DS-8201治疗；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分3分；病历资料完整，有完整的治疗期间血常规和肝肾功能检验结果。本研究方案通过解放军总医院第五医学中心医学伦理委员会审查批准（文件编号为2021-6-11-2），所有入组患者均签署了知情同意书。1.2方法 1.2.1毒性评价参照美国国立癌症研究院通用不良事件术语标准5.0（the Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0，CTCAE v5.0）7评价纳入患者在用药期间不良反应的程度（1级：轻度；无症状或有轻度症状；仅临床或诊断可发现；无需治疗。2 级：中度；最小的、局部的或非侵入性治疗指征；年龄相关工具性日常生活活动受限。3 级：重度或重要医学意义，但不会立即危及生命；住院治疗或延长住院时间指征；致残；自理性日常生活活动受限。4级：危及生命，需紧急治疗。5级：与不良反应有关的死亡）。1.2.2生活质量评价采用乳腺癌患者生命质量测定量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast，FACT-B）中文版（Ver4.0）于DS-8201治疗后，对患者进行生活质量的评价，该量表共有5个维度，即生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况和附加关注，共计36个条目，具有良好的信度。各条目得分采用Likert 5级评分法，一点也不为0分、有一点为1分、有些为2分、相当为3分、非常为4分。在正向条目中正向计分，而在逆向条目中则需要反向计分，量表总分为上述条目得分总和，生活质量与分值呈正相关。1.3随访 采用微信、门诊及电话等方式对患者进行随访，随访的内容包括患者的症状、复查时间、复查内容、复查结果、生命质量情况等。1.4统计学方法 采用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计数资料用百分比表示，计量资料用（xs）表示，P 0.05为差异具有统计学意义。2结果 2.1患者一般临床资料 共纳入31例患者，均为女性，年龄范围32 76岁，见表1。2.2治疗前后生命质量比较 治疗1周期后，患者的FACT-B总分及生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注等维度均高于治疗前，差异具有统计学意义（P 0.05），见表2。表131例乳腺癌患者的临床资料n（%）变量分布年龄（岁）607（22.5）ECOG评分（分）0 28（91.3）1 2（6.6）21（2.2）转移部位肝 16（51.6）肺15（48.3）脑7（22.5）骨16（51.6）其他15（48.3）HER2状态HER2低表达 6（19.4）HER2阳性 25（80.6）用药剂量（mg）95（16.1）是否因为不良反应停药是4（12.9）否27（87.0）是否因为不良反应减量是4（12.9）否27（87.0）停药原因疾病进展9经济原因2不良反应4表2治疗前后乳腺癌患者生命质量得分比较（分，xs）项目治疗前治疗后t值P值生理状况3.472.80 6.532.615.3640.000社会/家庭状况21.615.27 22.694.465.6380.000情感状况6.784.19 8.943.745.5780.000功能状况18.446.8119.586.305.6510.000附加关注9.895.2012.334.655.3330.000总分60.1910.8070.089.735.5940.000中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 23 2.3DS-8201的不良反应 31例患者用药后主要的不良反应为：食欲下降（80.7%）、恶心（77.4%）、疲劳（74.1%）、中性粒细胞减少（51.7%）、呕吐（48.3%）、白细胞减少（40.7%）、贫血（35.5%）等，见表3。2.4不良反应出现时间 患者多在使用DS-8201治疗后2 d出现不良反应，5 d症状最严重，8 10 d症状消失，见表4。3讨论对于晚期乳腺癌患者，治疗的主要目标是延长生存期、提高生活质量、控制肿瘤进展。目前，晚期乳腺癌的治疗手段主要包括化学治疗、内分泌治疗和靶向治疗等。虽然现有的治疗手段已经取得了一定的疗效，但仍然存在一定的局限性。DS-8201作为一种新型的ADC药物，通过将抗肿瘤药物与靶向抗体结合，能够更精准地杀伤肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤。DS-8201对晚期乳腺癌患者具有较好的疗效，特别是在传统治疗手段效果不佳的患者中8-9。ADC的设计原理是通过抗体的靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时，降低细胞毒药物的不良反应，但仍然存在一定的副作用和不良反应，需要在治疗过程中密切监测并及时处理10。接受DS-8201治疗的31例乳腺癌患者中，主要的不良反应包括食欲下降、恶心、疲劳、中性粒细胞减少、呕吐和白细胞减少。发生率最高的不良反应为食欲下降和恶心。在输注DS-8201前30 min，所有患者均被给予NK-1受体拮抗剂及地塞米松，预防恶心呕吐等消化道反应，并接受正确的饮食方式指导以及出现不良反应时的自我处理教育。31例患者中，出现级血液学毒性反应7例，级血液学毒性反应3例，期间指导患者定期进行血液学检查，当出现骨髓抑制时，遵医嘱给予相应药物对症支持治疗，同时采取相应的保护性护理措施：（1）白细胞及中性粒细胞减少：预防感染，注意保暖，预防感冒；（2）血小板下降：注意观察鼻腔及牙龈出血、皮肤黏膜瘀点瘀斑；避免磕碰、剧烈运动；必要时使用升高血小板药物；（3）贫血：注意休息，适当运动；加强营养，多食用含铁丰富的食物。本文结果显示，31例晚期乳腺癌患者接受DS-8201治疗后，可以改善患者的生活质量，但也存在一些不良反应。有4例患者因药品不良反应停药，还有4例因不良反应调整用药剂量，未发生药物相关性死亡，建议临床密切关注患者用药后的不良反应，监测治疗期间患者各项症状和指标变化，及时采取合理有效的治疗措施，尽可能维持DS-8201的连续应用，最大限度地保障其抗肿瘤效应。鉴于乳腺癌晚期患者的身体状况相对较弱，医护人员应当更加重视治疗期间药品不良反应的观察与护理，并提前进行宣教，向患者说明可能出现的不良反应以及预防措施。本研究存在局限性，只调查了31例患者用药后的不良反应，样本量较小，结果可能存在一定程度的偏倚。表331例患者不良反应情况n（%）不良反应毒性分级血液学毒性白细胞减少4（12.9）8（25.8）2（6.5）0中性粒细胞减少3（9.7）8（25.8）3（9.7）2（6.5）血小板减少2（6.5）5（16.1）00贫血7（22.6）2（6.5）1（3.2）1（3.2）非血液学毒性恶心16（51.6）8（25.8）00呕吐11（35.4）4（12.9）00食欲下降18（58.1）6（19.4）1（3.2）0消化不良14（45.1）7（22.6）00便秘9（29.0）000腹泻4（12.9）000口腔炎7（22.6）000咳嗽5（16.1）3（9.7）00呼吸困难5（16.1）01（3.2）0心悸5（16.1）1（3.2）00疲劳19（61.2）4（12.9）00脱发症6（19.4）3（9.7）00头痛8（25.8）000头晕11（35.5）1（3.2）00皮疹3（9.7）000鼻出血7（22.6）000干眼症8（25.8）1（3.2）00手足麻木3（9.6）000流泪2（6.4）000丙氨酸氨基转移酶升高6（19.4）1（3.2）00天冬氨酸转氨酶升高5（16.1）1（3.2）00总胆红素升高5（16.1）000表431例患者给药后不良反应出现时间（中位时间，d）症状出现时间最严重时间消失时间恶心2510呕吐258食欲下降2510消化不良2510便秘378腹泻5.57.59.5口腔炎6710疲劳2.5510咳嗽3712呼吸困难37.510中国药物应用与监测 2024 年2月 第21卷第1期 Chin J Drug Appl&Monit，Feb 2024,Vol.21,No.1 24 参考文献1 Cao W，Chen HD，Yu YW，et al.Changing profiles of cancer burden worldwide and in China:a secondary analysis of the global cancer statistics 2020J.Chin Med J（Engl），2021，134（7）:783-791.2 Medford AJ，Moy B，Spring LM，et al.Molecular residual dis-ease in breast cancer:detection and therapeutic interceptionJ.Clin Cancer Res，2023，29（22）:4540-4548.3 王紫晶，李俏，徐兵河.抗体偶联药物在乳腺癌治疗中的研究进展J.中国癌症防治杂志，2021，13（3）：305-310.4段海明，吴昊，刘娟，等.抗体药物偶联物DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究进展J.中国肿瘤临床，2021，48（12）：640-643.5Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trialJ.Lancet，2023，401（10371）:105-117.6Makhlin I，DeMichele A.Trastuzumab deruxtecan:an anti-body-drug conjugate embracing its destiny in breast cancerJ.Cell Rep Med，2022，3（6）:100668.7 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中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2023版）J.中华肿瘤杂志，2023，45（9）：741-762.（收稿日期：2023-08-18）本刊指示性摘要与关键词的写作规范一、指示性摘要适用范围指示性摘要为介绍论文主题范围与内容梗概的一种摘要，指示性摘要如同阅读文章的“简要地图”“段落形式的目录”，用于概括论文的主要内容，指出（说明）论文的主要议题和结果（结论）。自2024年本刊理论类研究论文或非研究原著类论文，如专题述评、研究与思考、学术讨论类文稿，使用指示性摘要。即中英文摘要不分目的、方法、结果、结论，直接写成一个段落，但应包括以下几个主要内容：1.所研究（或讨论）问题的研究背景、目的、意义；2.本次研究（或讨论）的主体内容；3.本次研究（讨论）得出的主要结果和论点。二、指示性摘要写作要求1.指示性摘要重点反映研究观点和结论，或取得成果的性质和水平。指示性摘要不同于报道性摘要，可以省略相关的研究对象、方法、过程等（以论述方法为主题者除外）。2.字数以300字左右为宜，不分段，非公知公认的符号或者术语第1次出现时应写全称。3.摘要要求结构严谨，表达简明，语义确切，符合逻辑顺序。注意以下“八不”内容：不写常识、不重复题名、不重复前言、不诠释文章内容、不自我评价水平、不写长句子、不用引文、不用非公知公用符号及缩略语。4.用第三人称书写，省去（禁用）“本文”、“本研究”、“笔者”、“作者”、“我们”、“作者”等作主语。5.英文摘要内容需与中文摘要对应。英文摘要需包括文题、作者姓名、单位名称、所在城市、邮政编码及国别。作者姓名全部列出，用汉语拼音拼写，姓在前，首字母大写，其余小写；名连成一词且不加英文连字符，首字母大写，其余小写，其他格式同中文要求。三、关键词要求指示性摘要关键词要求同报道性摘要一样，需要有中英文关键词。中英对应关键词3 5个。关键词宜选自 MeSH词表，其中文译名可参照中国医学科学院信息研究所编译的 医学主题词注释字顺表。主要的自由词和未被词表收录的新学科、新技术中的重要术语，也可作为关键词标出。中医药关键词应从中国中医科学院中医药信息研究所编写的 中医药主题词表 中选取。关键词之间以分号分隔，未被词表收录的新的专业术语（自由词）可直接作为关键词使用，排在最后。读者作者编者