基因位点检测在老年常见复杂疾病风险评估及个体化干预中的应用.pdf

综述D O I:1 0.1 2 0 3 7/Y X Q Y.2 0 2 4.0 1-1 4基因位点检测在老年常见复杂疾病风险评估及个体化干预中的应用和昱辰,刘家云(空军军医大学第一附属西京医院 检验科;陕西 西安 7 1 0 0 3 2)【摘要】在步入老龄化社会的今天,早期筛查和诊断老年人常见的复杂疾病变得愈发重要。因此,本文旨在总结临床上与老年常见复杂疾病相关的几种常见基因位点检测项目,例如血栓高危风险评估、脑卒中风险评估、痴呆风险评估和2型糖尿病风险评估,并以氯吡格雷、阿司匹林、华法林及二甲双胍为例,针对不同基因型提出了个体化用药方案及相应的用药建议。最后,我们还列举了常见的个体化用药基因位点检测方法。通过本文的介绍,希望能为老年常见复杂疾病的早期发现和个体化干预提供参考依据。【关键词】老年人;常见复杂疾病;基因位点检测;疾病风险评估;个体化干预A p p l i c a t i o n o f g e n e l o c u s d e t e c t i o n f o r r i s k a s s e s s m e n t a n d i n d i v i d u a l i z e d i n t e r v e n t i o n o f c o mm o n c o m p l e x d i s e a s e s i n t h e e l d e r l yH e Y u n c h e n,L i u J i a y u n(D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,X i j i n g H o s p i t a l,A i r f o r c e M i l i t a r y M e d i c a l U n i v e r s i t y,X i a n 7 1 0 0 3 2,S h a n n x i,C h i n a)C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:L i u J i a y u n,E-m a i l:j i a y u n f mm u.e d u.c n【A b s t r a c t】W t i h a r a p i d l y i n c r e a s e o f a g i n g p o p u l a t i o n,e a r l y d e t e c t i o n a n d d i a g n o s i s o f c o mm o n a g e-r e l a t e d c o m p l e x d i s e a s e s b e c o m e m o r e i m p o r t a n t.A s s u c h,t h i s r e v i e w a i m s t o c o m p r e h e n s i v e l y s u mm a r i z e s e v e r a l g e n e l o c i t e s t i n g p r o j e c t s t h a t a r e c o mm o n l y u t i l i z e d i n c l i n i c a l s e t t i n g s f o r a s s e s s i n g h i g h-r i s k t h r o m b o s i s,s t r o k e,d e m e n t i a,a n d t y p e 2 d i a b e t e s i n e l d e r l y p a t i e n t s.F u r t h e r m o r e,w e p r o p o s e i n d i v i d u a l i z e d m e d i c a t i o n p l a n s a n d c o r r e s p o n d i n g d r u g r e c o mm e n d a t i o n s b a s e d u p o n d i v e r s e g e n o t y p e s,t a k i n g c l o p i d o g r e l a s p i r i n,w a l f a r i n a n d m e t f o r m i n a s e x a m p l e s.U l t i m a t e l y,t h i s a r t i c l e i s h e l p f u l t o p r o v i d e r e f e r e n c e s a n d t o o l s t o e f f e c t i v e l y s c r e e n,t r e a t,a n d m a n a g e e l d e r l y p a t i e n t s w i t h c o m p l e x d i s e a s e s.【K e y w o r d s】T h e e l d e r l y;C o mm o n c o m p l e x d i s e a s e s;G e n e l o c u s d e t e c t i o n;D i s e a s e r i s k a s s e s s m e n t;I n d i v i d u a l i z e d i n t e r-v e n t i o n 遗传学领域中,多基因疾病(p o l y g e n i c d i s e a-s e s)又称复杂疾病(c o m p l e x t r a i t s),受遗传因素与环境因素的共同影响,遗传模式不遵循孟德尔遗传定律1。复杂疾病多为发病率较高,严重影响人类身心健康的常见病,如脑卒中、血栓形成、糖尿病、痴呆等2。我国老年人口不断增加,多数老年人罹患多种复杂疾病,对个人、家庭和社会造成沉重负担,已成为我国经济发展、人民健康的重要制约因素3-4。早期发现,积极治疗以及主动预防老年复杂疾病对于解决这一问题具有重要意义。基因检测是一种通过检测D NA的技术,可用于疾病风险评估及诊断。该技术通过提取受试者的血液、其他体液或细胞样本,并通过专用设备分析其中的D NA分子信息,以了解基因情况并揭示疾病的原因或预测(发病)风险5-6。基因检测具有高特异度、高敏感度、早期诊断性和广泛应用性7。基因位点检测属于基因检测的一种方法,它利用荧光原位杂交测序原理,并结合荧光检测设备或核酸分子杂交仪来完成测序过程并获取样本序列信息8。杂交测序可用于筛选和构建人类基因组D NA文库,辅助诊断例如染色体核型分析、高危新生儿筛查、遗传性疾病的诊断以及基因药物检测用于指导个体化用药剂量、选择和药物反应等。基因位点检测在老年常见复杂疾病中有广泛8 4 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期通信作者:刘家云 E-m a i l:j i a y u n f mm u.e d u.c n综述应用。它可以用于预测个体患上老年常见复杂疾病的风险,并提供早期诊断的帮助5。通过检测特定的基因位点,可以确定个体某种老年常见复杂疾病的遗传易感性。此外,基因位点检测还可以指导老年常见复杂疾病的治疗。一些药物的疗效和副作用可能受个体基因的影响,通过检测与药物代谢和反应相关的基因位点,可以为老年常见复杂疾病患者提供个体化的治疗指导。此外,基因位点检测还可以提供遗传咨询和家族规划的信息,帮助人们做出更明智的生育决策,并提供家族成员的遗传咨询和筛查建议。综上所述,基因位点检测在老年常见复杂疾病中的应用对于疾病风险评估、早期诊断、指导治疗和提供遗传咨询和家族规划建议具有重要意义。2 常见的老年复杂疾病相关的基因检测位点2.1 MTH F R位点检测与脑卒中风险评估及预防5,1 0-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,1 0-m e t h-y l e n e t e t r a h y d r o f o l a t e r e d u c t a s e,MTH F R)是 一种关键酶,参与甲基转移反应以及D NA、蛋白质和神经递质的合成9。MTHF R基因位于1号染色体 上 的1 p 3 6.2 2位 置,由1 1个 外 显 子 组 成。MTHF R基因存在几种常见的多态性,其中最常见的是C 6 7 7 T和A 1 2 9 8 C。研究表明,MTHF R的C 6 7 7 T位点T T型突变与脑卒中的风险增加有关。这主要是因为T T型突变导致5-甲基四氢叶酸的合成减少,同型半胱氨酸水平增加,进而影响血管功能、凝血系统和氧化应激等因素,增加脑血管 事 件 的 发 生 风 险。然 而,需 要 注 意 的 是,MTHF R的C 6 7 7 T位点突变对脑卒中风险的影响是多因素性的,受到遗传和环境因素的相互作用。另外,其 他MTHF R基 因 多 态 性(如A 1 2 9 8 C)也可能与脑卒中风险评估有一定关联,这些基因多态性所造成的酶活性降低可能导致同样的影响。此外,一些研究还发现MTHF R基因多态性与特 定 类 型 的 脑 卒 中 发 病 风 险 相 关1 0。例 如,MTHF R的C 6 7 7 T位点突变与腔隙性脑梗死风险增加相关。而其他类型的脑卒中,如动脉粥样硬化性脑卒中或出血性脑卒中,与MTHF R基因多态性之间的相关性可能较弱或不存在。需要强调的是,MTHF R基因多态性的影响可能在不同人群中存在差异,地理和种族差异、其他遗传变异以及环境因素都可能对这种关系产生影响。对于MTHF R杂合子突变,增加叶酸剂量可以有效改善致病情况1 1。但对于MTHF R纯合子突变,增加叶酸剂量无效,此时可以直接补充5-甲基四氢叶酸,或摄入富含5-甲基四氢叶酸的食物,如菠菜和橙子。对于MTHF R的C 6 7 7 T位点的T T型突变,通常建议采取措施以减少可能的后果,包括增加叶酸的摄入,如摄取富含叶酸的食物,即绿叶 蔬 菜、豆 类、坚 果、酵 母 等 来 实 现,或使用叶酸补充剂,但最好在专业医生或遗传咨询师的指导下进行。综上所述,MTHF R基因的多态性与脑卒中(发病)风险有一定关系,特别是C 6 7 7 T位点突变与脑卒中风险增加相关1 2。然而,脑卒中的发生是多种因素共同作用的结果,综合考虑其他遗传、生活方式和环境因素是进行准确评估的关键。MTHF R位点检测也可以指导脑卒中的预防。以MTHF R的C 6 7 7 T位点检测为T T型为例,该类型患者的脑卒中风险较正常人群有所增加,同时该类患者脑卒中后病情严重程度也高于其他基因型患者,再发风险也显著提升。针对这一基因变异,以下是一些指标控制以及预防策略:补充叶酸,由于C 6 7 7 T突变可能导致MTHF R活性下降,叶酸的转化效率降低。因此,适量增加叶酸摄入对预防脑卒中至关重要。建议通过日常饮食或叶酸补充剂摄入4 0 08 0 0 g/d的叶酸。控制同型半胱氨酸水平,T T型突变可能增加同型半胱氨酸水平,在脑卒中的发病机制中发挥一定作用。因此,降低同型半胱氨酸水平是预防脑卒中的重要措施。这可以通过维持健康的生活方式、饮食改变、限制高胱氨酸含量的食物摄入等来实现。心血管风险管理,心血管疾病是脑卒中的主要危险因素之一。有效地管理心血管风险也能预防脑卒中的发生。这包括保持理想的体重、控制高血压、良好的血糖血脂控制、适度的锻炼、戒烟和限制饮酒等。抗血小板治疗,根据个体风险评估,对高风险个体可以考虑抗血小板治疗,如使用阿司匹林、氯吡格雷等药物来预防脑卒中。需要注意的是,每个人的情况和风险是独特的,8 5 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述预防脑卒中的策略应该根据个体的具体情况进行定制。因此,建议在制定预防脑卒中策略时,与专业医生或遗传咨询师合作,根据个体的遗传和非遗传因素综合评估,制定个性化的预防计划。2.2 P A I-1基因位点检测与血栓形成风险评估及预防P A I-1基 因 是 编 码 纤 溶 酶 原 激 活 抑 制 物-1(p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r i n h i b i t o r-1)的基因,位于人类基因组7号染色体上的7 q 2 1.3位置。P A I-1是一种主要由内皮细胞和血小板释放的蛋白质,是体内最重要的纤溶抑制物之一。P A I-1能够抑制纤溶系统中的蛋白酶活性,导致纤维蛋白溶解的能力降低,促进血栓形成1 3。P A I-1基因呈现多态性,其中最常见的是一个位于基因的启动子区域的插入/缺失多态性,称为4 G/5 G。插入/缺失序列的长度变化会影响P A I-1基因的表达水平。4 G等于4个G核苷酸的插入,而5 G是指5个G核苷酸的插入。4 G等位基因型与高P A I-1表达和增加血浆P A I-1水平相关,而5 G等位基因型则与P A I-1表 达 较 低 和 血 浆P A I-1水 平 较 低 相 关。P A I-1基因的多态性与多种疾病的风险密切相关,包括心血管疾病、血栓性疾病(如深静脉血栓形成和肺栓塞)、炎症性疾病以及肿瘤的侵袭和转移等。因此,对于研究这些疾病的遗传风险和预后,P A I-1基因的多态性研究具有重要的意义。P A I-1基因的4 G和5 G基因型在血栓形成过程中涉及多个相关的生物学过程和分子机制1 4。以下是其中一些可能的作用机制:4 G和5 G基因型在P A I-1基因启动子区域中的插入/缺失多态性可能影响基因的表达水平。研究发现,4 G基因型与高表达的P A I-1以及血浆中P A I-1水平的增加相关,而5 G基因型与低表达的P A I-1和较低的血浆P A I-1水平相关。这表明4 G基因型可能增加血栓形成的风险,而5 G基因型可能降低风险。纤溶系统的调节:P A I-1是纤溶系统的关键调节分子之一。4 G和5 G基因型的差异可能影响P A I-1的结构和功能,从而影响纤溶过程。4 G基因型被认为与纤溶系统的失衡和纤溶能力的降低相关,增加了血栓形成的风险。4 G和5 G基因型也可能影响凝血系统的功能。4 G基因型的高P A I-1表达可能引起凝血系统的激活,促进血栓形成。而5 G基因型的低P A I-1表达可能降低凝血系统的激活,减少 血 栓 形 成 风 险。细 胞 外 基 质 重 塑:P A I-1也 参 与 细 胞 外 基 质 的 重 塑 过 程。过 度 的P A I-1表达可以导致纤维蛋白沉积和细胞外基质的重塑,该机制涉及P A I-1对基质金属蛋白酶(m a-t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e,MMP s)的调节以及纤维蛋白的沉积和降解过程。P A I-1的高表达(如4 G基因型)可以抑制MMP s的活性和产生,并减少纤维蛋白基质的降解,这增加了血栓形成和血栓稳定性的风险。P A I-1基因的另一个常见多态性突变是指位于基因的第6 7 5位置的单核苷酸多态性,其中A和G表示2种不同的碱基。因此,P A I-1基因的3种基因型分别是AG、AA和G G。AG和AA基因型是由于P A I-1基因中对应位置的核苷酸发生了变异,AG基因型表示在该位置上的1个核苷酸由A变为G,AA基因型则是2个核苷酸都变为A。G G基因型则表示该位置上的2个核苷酸仍保持野生型的G。这些基因型的差异可能对P A I-1基因的表达和功能产生影响。研究表明,AG和AA基因型个体相对于G G基因型个体可能表现出P A I-1的表达水平较高,导致血栓形成的风险增加1 5。G G基因型则被认为与较低的P A I-1表达水平和较低的血栓形成风险相关。该多态性所导致的血栓形成风险的差异机制同上。P A I-1基因与老年血栓形成高风险之间的关系备受关注1 6。由于年龄的增长,老年人常伴随着许多生理变化,这些变化可能会影响P A I-1基因的表达 和 纤 溶 系 统 的 功 能。通 过 对 老 年 患 者P A I-1基因型的检测,评估其血液高凝风险及血栓形成风险,并以此为依据提供个体化建议与预防措施。若患者经P A I-1基因位点检测,判定为高风险基因型(4 G、AG、AA型),则其静脉血栓等发生风险较正常人群高,需提倡健康的生活方式,包括保持适当的体重、均衡的饮食、定期锻炼、戒烟和限制饮酒。这些健康习惯可帮助降低P A I-1表达和纤溶系统的失衡,从而降低血栓形成的风险。此外,对于高风险基因型的老年个体,适量叶酸补充可能有益。一些研究表明,叶8 6 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述酸的摄入可以调节血浆P A I-1水平,降低其过度表达。老年人面临着多种血栓性疾病的危险因素,如高血压、高胆固醇、糖尿病等,控制这些危险因素对预防血栓形成和纤溶系统的平衡至关重要。除此之外,定期监测和控制血压、胆固醇和血糖水平也需强调。老年人,特别是高风险基因型的个体,出现血栓形成前期表现时,应及时就医,需要遵循医生的建议进行药物抗血栓治疗,对于高风险个体,根据医生的建议,可能需要使用抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷等)或抗凝药物(如华法林)以预防血栓形成。同时建议围手术期或血栓治疗期间可根据C a p r i n i量表结果采取主动措施,预防深静脉血栓及肺栓塞发生。2.3 MTHF R位点检测与痴呆风险评估及预防MTHF R基因的C 6 7 7 T和A 1 2 9 8 C突变与痴呆之间 的 关 联 一 直 备 受 关 注。MTHF R基 因 的C 6 7 7 T和A 1 2 9 8 C突变与同型半胱氨酸水平的升高有关。正常的D NA甲基化对于维持正常的细胞分化、基因表达和染色体稳定性非常重要,而异常的甲基化可能导致神经元的功能和连通性改变,进而影响痴呆的发展,而MTHF R基因位点突变可能导致D NA甲基化过程的紊乱,导致大脑组织中全局D NA甲基化水平的下降和特定基因的异常甲基化,这些异常甲基化可能导致部分关键基因的过度或不足表达,进而影响大脑细胞的功能和存活。另外,MTHF R基因突变可以增加炎症反应的风险。慢性炎症反应被认为是痴呆发展的重要驱动力之一,与神经退行性变,以及神经元损伤和死亡有关。需要指出的是,虽然A 1 2 9 8 C突变也可能对MTH F R酶的功能产生影响,一些研究发现A 1 2 9 8 C突变与痴呆的风险增加有关,但其他研究未能确认这种关联。因此,对于A 1 2 9 8 C突变与痴呆之间的关系,尚需要进一步的研究来厘清这一关联。与MTHF R基因的C 6 7 7 T和A 1 2 9 8 C突变相关的痴呆的治疗和预防措施仍在进一步研究。然而,一些研究提出了可能具有参考意义的治疗和预防策略。例如叶酸补充C 6 7 7 T和A 1 2 9 8 C突变可导致甲基供体的降低,可能影响D NA甲基化。叶酸补充有助于补充甲基供体,调节D NA甲基化过程。然而,对于特定剂量和补充时间的推荐仍需要进一步探索。健康的生活方式以及控制心血管疾病,如高血压、糖尿病等痴呆相关的危险因素对预防痴呆也非常重要。需要强调的是,痴呆是一种复杂的疾病,多种遗传和环境因素相互作用。MTHF R基因的突变只是其中之一,并且其作用和影响可能因个体而异。因此,建议在制定治疗和预防策略时,依据个体的状况,进行综合评估和个性化的方案。2.4 基因位点检测与2型糖尿病风险评估及预防由儿茶酚氧位甲基转移酶(c a t e c h o l a m i n e o x-y g e n m e t h y l t r a n s f e r a s e,C OMT)基 因 编 码 的C OMT主要参与儿茶酚类化合物(如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素等)的代谢。C OMT基因位于2 2号染色体q 1 1.2染色体区域,包含多个外显子和内含子,并存在一些功能性单核苷酸多态性。其中,最具研究兴趣的是C OMT V a l 1 5 8 M e t(r s 4 6 8 0)位点。C OMT V a l 1 5 8 M e t突变导致儿茶酚酶活性的差异。在这个突变中,C OMT基因的r s 4 6 8 0位点G可以取代A。在正常情况下,编码为基因A的形式具有较高的酶活性,而编码为基因G的形式则具有较低的酶活性。C OMT对多巴胺的代谢具有重要作用,而多巴胺是一种胰岛素分泌的调节因子。C OMT基因r s 4 6 8 0位点突变可能导致C OMT酶活性的改变,从而影响多巴胺水平的调节1 7。这可能导致胰岛素分泌的异常,进而增加2型糖尿病的风险。另外,r s 4 6 8 0位点突变可能影响儿茶酚类神经递质(如多巴胺)的浓度,从 而 影 响 神 经 系 统 对 胰 岛 素 的 敏 感 性。C OMT基因突变可能影响胰岛素敏感性,导致胰岛素抵抗和血糖控制异常,进而增加2型糖尿病的风险。还有,C OMT基因突变影响多巴胺水平,进而影响炎症和氧化应激反应。炎症和氧化应激与2型糖尿病的发病机制密切相关。HT R2C基 因 编 码5-羟 色 胺(5-h y d r o x y t r y p-t a m i n,5-HT)2 C受体在中枢神经系统中发挥重要的调节作用。该受体参与许多神经递质的信号转导,如5-HT的调节。5-HT信号被认为与能量代谢、胰岛素分泌和葡萄糖代谢有关,因此与2型糖尿病的发 生 可 能 存 在 关 联。还 有 一 些 研 究 发 现,8 7 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述HT R2C基因的变异与2型糖尿病的发生风险相关1 8。例 如,HT R2C基 因 中 的 多 态 性 位 点r s 5 1 8 1 4 7和r s 3 8 1 3 9 2 9与2型糖尿病的风险增加之间存在关联1 9。这些突变可能影响HT R 2 C受体的功能和表达,从而影响胰岛素分泌和能量代谢。r s5 1 8 1 4 7是HT R2C基因的一个多态性位点,也被称为C y s2 3S e r。研究表明,在C y s/C y s基因型(C y s2 3C y s)的个体中,2型糖尿病的风险较低。相比之下,在S e r/S e r基因型(S e r2 3S e r)的个体中,2型糖尿病的风险较高。C y s/S e r基因型(C y s2 3S e r)的 个 体 通 常 处 于 中 间 风 险 水 平。r s3 8 1 3 9 2 9是HT R2C基因的另一个多态性位点,在这个位点上,C可以被T所取代。T/T基因型的个体与2型糖尿病的风险相关较高,而C/C基因型的个体与较低的糖尿病风险相关。C/T基因型的个体通常显示中间的风险水平。这一关联可能与HT R2C基因在胰岛素分泌和胰岛素抵抗调节中的作用有关。对于以上与2型糖尿病相关的位点,目前尚无特定的预防和治疗措施。这些位点的作用机制和影响仍在研究中,尚未建立起确切的因果关系。3 根据基因位点检测结果进行老年常见复杂疾病防治用药老年常见复杂疾病种类繁多,病程长,并且许多疾病需要终身用药来控制病情。因此,个体化的药物治疗方案对于老年常见复杂疾病的治疗至关重要。基因位点检测为个体化用药提供了新的可能性,以下将探讨一些常用药物的个体化用药策略。3.1 根据基因位点检测使用氯吡格雷氯吡格雷为前体药,主要依赖于C Y P2C1 9代谢生成活性代谢产物发挥抗血小板作用,常用于预防血栓形成2 0。个体对氯吡格雷的反应会受到C Y P2C1 9基 因 的 多 态 性 位 点 影 响。具 体 来 说,C Y P2C1 9 2和C Y P2C1 9 3等 突 变 型 位 点 会 导 致C Y P 2 C 1 9酶活性减弱,从而影响对氯吡格雷的代谢和药效。C Y P2C1 9基因存在多态性,其酶有4种不同的代谢类型:快代谢型(RM,*1/*1)、超快代谢型(UM,*1/*1 7,*1 7/*1 7)、中间代谢型(I M,*1/*2,*1/*3,*1 7/*2,*1 7/*3)、慢 代 谢 型(PM,*2/*2,*2/*3,*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少,抑制血小板聚集作用下降,形成血栓风险增加;在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加,抑制血小板聚集作用增强,出血风险增加。2 0 1 0年美国食品药品监督管理 局 修 改 的 氯 吡 格 雷 说 明 书 中 黑 框 警 示:C Y P2C1 9基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。若经检测患者C Y P2C1 9为超快代谢型,从理论上认为该患者使用常规剂量(7 5 m g/d)的氯吡格雷可有效转化为其活性代谢产物,理论上应建议该患者采用氯吡格雷(7 5 m g,q.d.)联合使用阿司匹林(0.1 g,q.d.)双重抗血小板治疗,但应关注出血风险2 1。另外,应用氯吡格雷时,应避免使用C Y P 2 C 1 9酶抑制药,如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等,因其可抑制C Y P 2 C 1 9酶,导致C Y P 2 C 1 9酶活性进一步减弱,使得氯吡格雷生物转化进一步下降,而降低氯吡格雷疗效。如必须使用,可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H 2受体阻断剂如雷尼替丁等。若患者C Y P2C1 9为中间代谢型,则理论上认为该患者使用常规剂量(7 5 m g/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险,应关注血小板等指标根据实际情况调整方案。若患者C Y P2C1 9为慢代谢型,其代谢能力较差,可能会导致血小板抑制效果减弱,增加血栓形成的风险。因此,对于这类慢代谢型个体,可能需要考虑增加氯吡格雷的剂量或选择替代药物 如 替 格 瑞 洛 或 坎 地 沙 坦。这 些 药 物 在C Y P2C1 9慢 代 谢 型 个 体 中 的 代 谢 不 依 赖 于C Y P 2 C 1 9酶,因此可能提供更可靠的血小板抑制效果。3.2 根据基因位点检测使用阿司匹林血小板糖蛋白G P a P I A 2是与血小板相关的基 因 变 异,常 见 的 位 点 为r s5 9 1 8,也 被 称 为P I A2。G P a是血小板表面的一种糖蛋白,与其他血小板表面蛋白相互作用以促进血小板聚集和血栓形成2 2。P I A 2位点的变异导致G P a蛋白的亚型差异。具体来说,变异导致G P a蛋白上的亮基酸(L e u 3 3)被一种亚氨基酸(P r o 3 3)所8 8 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述替代。这种基因变异可能会影响G P a蛋白的功能和与其他分子的相互作用。一些研究表明,携带G P a P I A 2突变(如r s5 9 1 8)的纯合子个体可能具有更高的血小板活性和血栓形成倾向。行支架术后,其亚急性血栓事件发生率是野生纯合子型的5倍,需要更高剂量阿司匹林才能达到抗凝效果。此基因也涉及氯吡格雷抵抗,基因型的作用效果意义等同阿司匹林。血管内皮凝聚因子1(p l a t e l e t e n d o t h e l i a l a g-g r e g a t i o n r e c e p t o r 1,P E A R 1)基因与阿司匹林的关系是血小板聚集和阿司匹林抗血小板治疗研究领域的一个方面。P E A R1基因编码的蛋白是血小板表面的一种受体,参与血小板聚集和血栓形成过程。有研究表明,P E A R1基因在阿司匹林抗血小板治疗的效果方面可能起到一定的角色。特别是P E A R1基因中的r s1 2 0 4 1 3 3 1多态性位点,也被称为r s2 7 6 8 7 5 9或r s1 2 5 6 6 8 8 8,已被认为与阿司匹 林 疗 效 相 关2 3。具 体 来 说,携 带P E A R1 r s1 2 0 4 1 3 3 1位点的突变型(如AA或AG)的患者很可能产生较低的阿司匹林抗血小板治疗反应。前列腺素过氧化物内合酶1(p r o s t a g l a n d i n-e n d o p e r o x i d e s y n t h a s e 1,P T G S 1),也称 为 环 氧化酶-1(c y c l o o x y g e n a s e-1,C O X-1),是一个参与血小板聚集和血栓形成的生理过程的关键酶。阿司匹林通过不可逆地抑制C O X-1酶,从而抑制了前列腺素和血栓素的合成,减少了血小板聚集和血栓形成的倾向。在阿司匹林的使用中,P T G S1基因的多态性位点可能会对个体的阿司匹林反应产生一定的影响。然而,与其他一些基因位点相比,P T G S1基因的多态性在阿司匹林抗血小板治疗效果方面的具体作用仍未被广泛研究和确认。但已有临床证据表明,其8 4 2位A突变为G后,G G的基因型患者阿司匹林抵抗风险较野生型患者升高1 0倍,心血管事件发生风险升高2.5倍2 4。另外还有G P1B A、L T C4S、G S T P1等基因多态性位点均被报道与阿司匹林治疗反应相关,这里不做赘述。3.3 根据基因位点检测使用华法林华法林是一种口服抗凝药物,用于预防和治疗静脉血栓栓塞症、肺栓塞和心房颤动等疾病。个体对华法林的反应受到基因的影响,因此基因位点检测可以指导个体化的华法林治疗。以下是与华法林用药相关的常见基因位点2 5。VKO R C1基因:环氧化物还原酶复合物亚基1(v i t a m i n K e p o x i d e r e d u c t a s e c o m p l e x s u b u n i t 1,VKO R C1)基 因 编 码 了 华 法 林 的 靶 标 酶VKO R C 1。VKO R C 1的r s9 9 2 3 2 3 1多态性位点被广泛研究,并与华法林剂量的个体差异有关。携带r s9 9 2 3 2 3 1位点的A等位基因(AA或AG)需要较低剂量华法林即可达到疗效,而携带G等位基因(G G)则需要较高剂量。C Y P2C9基因:细胞色素P 4 5 0 2 C 9(C y t o c h r o m e P 4 5 0 2 C 9,C Y P2C9)基因编码了华法林代谢的酶C Y P 2 C 9。C Y P 2 C 9的r s1 7 9 9 8 5 3和r s1 0 5 7 9 1 0等多态性位点与华法林的代谢能力有关。携带这些位点的变异等位基因,如C Y P2C9 2和C Y P2C9 3,可能导致华法林的代谢速度减慢。C Y P4F2基 因:细 胞 色 素P 4 5 0 4 F 2(c y t o-c h r o m e P 4 5 0 4 F 2,C Y P4F2)基因编码了华法林的另一个代谢酶C Y P 4 F 2。其r s2 1 0 8 6 2 2位点与华法林的代谢能力有关。携带r s2 1 0 8 6 2 2位点的变异等位基因可能导致华法林的代谢速度减慢。通过基因位点检测,可以评估个体对华法林的代谢和剂量反应的预测。医生可以根据标准化的基因型算法,制定个体化的华法林剂量和治疗方案,以达到目标的抗凝效果。3.4 根据基因位点检测使用二甲双胍二甲 双 胍(m e t f o r m i n)是 一 种 口 服 降 糖 药物,用于治疗2型糖尿病。个体对二甲双胍的反应可能受基因的影响,基因位点检测可以帮助指导个体化的二甲双胍治疗。有机阳离子转运体1(o r-g a n i c c a t i o n t r a n s p o r t e r 1,O C T1)基因编码二甲双胍在肝脏中的转运蛋白O C T 1。O C T1基因的r s6 2 8 0 3 1位点与O C T 1的功能和表达水平有关。携带r s6 2 8 0 3 1位点的变异等位基因(G G)可能导致O C T 1蛋白的功能降低,从而影响二甲双胍的转运效果2 6。S L C2 2A1和S L C2 2A2基因分别编码了肝脏中另外2个二甲双胍转运蛋白,这2个基因的多态性位点也与二甲双胍的药物代谢动力学和药物效应动力学反应有关。8 9 中国医学前沿杂志(电子版)2 0 2 4年第1 6卷第1期综述4 基因多态性位点检测在老年常见复杂疾病中的发展方向及思考4.1 基因检测技术日新月异基因检测是通过特定设备对被检测者细胞中染色体、基因以及其基因产物进行分析,以确定与特定疾病或性状相关的基因是否发生变化。其检测内容包含突变位点检测,甲基化检测以及基因表达检测等。目前针对复杂疾病的易感性检测,主要是提取被检测者血液或口腔黏膜等细胞D NA,重点围绕与疾病发生相关的常见单核苷酸多态性(s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s,S N P s)位点和拷贝数变异(c o p y n u m b e r v a r i a n t s,C NV s)进行检测。S N P s是人类表型变异与疾病的2个重要潜在来源。传统经典的S N P s检测技术包括以凝胶电泳为基础的检测技术有限制性片段长度多态性,单链构象多态性,变性梯度凝胶电泳,等位基因特异性P C R等。近年来的高通量检测技术有D X A测序 法,D NA芯 片 检 测,飞 行 质 谱 仪 及M a s s A R R AY检测,变性高效液相色谱法,实时荧光定量P C R等2 7。C NV s指 在 人 类 基 因 组 中 广 泛 存 在 的,从1 0 0 0 b p到数百万b p范围内的缺失、插入、重复和复杂 多 位 点 的 变 异,属 于 第 四 代 遗 传 标 记。C NV s范围广、组成形式多样、可遗传性、相对稳定性和高度异质性的特点。近年来C NV s检测日益受到重视。全基因组C NV s检测技术有基于大插入片段的比较基因组杂交,代表性寡核苷酸微阵列分析,基于长的等温寡核苷酸探针的比较基因组杂交,S N P芯片等。靶向的C NV s检测技术有荧光原位杂交与实时定量P C R。随着新一代高通量测序技术的日渐成熟和成本的迅速下降,外显子测序和全基因组测序在发现罕见基因变异和C NV检测方面将发挥更大作用2 8。4.2 基因检测技术导向下的健康管理方式基因多态性位点检测在老年常见的复杂疾病中具有重要的临床意义。其一,遗传风险评估:基因多态性位点检测可以帮助评估老年疾病的遗传风险。识别与老年常见复杂疾病相关的遗传变异,可以帮助识别高风险个体,为早期发现、干预和预防措施提供指导。其二,个体化治疗:基因位点检测可以为老年患者的个体化治疗提供指导。通过了解个体的基因变异情况,医生可以根据个体的药物代谢动力学特征、药物效应动力学反应和药物不良反应风险,制定个体化的治疗方案,提高治疗的安全性和有效性。其三,老年疾病风险评估:除了遗传风险评估外,基因位点检测可以结合其他临床和生活方式因素,评估老年常见复杂疾病的综合风险。这有助于指导老年人采取适当的预防措施和生活方式干预,以降低疾病的风险。其四,基因组学研究:随着高通量测序技术的发展,基因多态性位点检测在老年常见复杂疾病的基因组学研究中扮演着重要角色。这有助于发现新的与老年疾病相关的基因变异,深入理解其作用机制,为未来的治疗和干预提供新的靶点。其五,持续性监测:基因位点检测不仅可以用于疾病风险评估和治疗方案制定,还可以用于持续性的基因监测。随着技术的进步,我们可以通过多次检测观察个体基因的变化,及时调整治疗方案,并了解基因变异与疾病进展之间的关系。另外,具体到临床疾病或临床管理上,我们可以发现在老年人的心血管疾病中,通过基因位点检测,我们可以了解个体对心血管药物(如受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等)的代谢和反应,指导合理的治疗方案。在老年人的疼痛管理中,基因位点检测可以帮助了解个体对疼痛药物如阿片类药物、非甾体抗炎药等的代谢和反应,为个体化的疼痛管理方案提供指导。在痴呆方面,基因位点检测可用于检测与痴呆风险相关的基因变异,如A P O E基因的 4等,从而帮助评估个体遗传风险,并进行早期干预和治疗规划。在药物不良反应风险检测中,通过基因位点检测,可以识别个体对某些药物(如抗凝药物、抗抑郁药物等)的代谢能力和敏感性,以预测和