侵袭性肺真菌病的治疗.ppt

陕西省人民医院药学部方志远2024/5/26 周日1.感染感染类型型侵犯部位侵犯部位危害程度危害程度常常见菌种菌种治治疗方式方式浅部真菌感染表皮角质层、毛发和甲板局部发病，无生命危险组织胞浆菌病、球孢子菌病、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等外用深部真菌感染内脏、血液、黏膜、皮肤深部组织常与其他全身感染伴发，可危及生命念珠菌、曲霉菌、新型隐球菌、毛霉菌、镰刀霉菌及肺孢子菌等口服或静脉给药2024/5/26 周日2.定义侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。2024/5/26 周日3.流行病学在接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，IFD的总体发生率为2.1，急性白血病骨髓增生异常综合征患者IFD发生率最高，尤其是在诱导化疗期间。接受同胞相合移植及单倍体移植患者IFD的1年累积发生率分别为3.8和7.1，接受异基因造血干细胞移植患者IFD明显高于接受自体造血干细胞移植患者。2024/5/26 周日4.2024/5/26 周日5.分分类菌种菌种侵犯侵犯对象象侵犯部位侵犯部位真性致病菌组织胞浆菌、球孢子菌侵入正常宿主、免疫功能低下患者条件致病菌念珠菌白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌侵犯免疫功能受损的宿主曲霉菌烟曲霉、黄曲霉和土曲霉肺和鼻窦最易受累隐球菌新生隐球菌：新生变种和格特变种中枢神经系统、肺部毛霉毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉肺与鼻窦2024/5/26 周日6.IFD最主要的两种致病菌：念珠菌和曲霉菌国外研究显示曲霉菌及接合菌的比例在升高，而念珠菌和白念珠菌的比例在下降国内CAESAR研究显示在化疗患者中病原菌仍以念珠菌为主2024/5/26 周日7.2024/5/26 周日8.标本霉菌酵母菌无菌部位标本镜检针吸标本或活检标本，组织病理学、细胞病理学或直接镜检显示菌丝或黑色酵母样菌，伴随相应组织损害证据显示酵母细胞，如隐球菌见荚膜芽生酵母，念珠菌见假菌丝或真菌丝培养无菌标本病灶部位取得的标本培养出霉菌或“黑色酵母”(不包括支气管肺泡灌洗液、头颅窦腔、尿液)无菌标本(包括24 h内的引流液)培养出酵母菌，并与临床及影像符合血液血培养霉菌（曲霉菌除外）酵母菌或酵母样菌血清学分析（脑脊液）不适用隐球菌抗原阳性2024/5/26 周日9.真菌血症血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。2024/5/26 周日10.2024/5/26 周日11.1.近期发生中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数MIC AUC/MIC，Peak/MIC代表药物两性霉素B，卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净氟胞嘧啶三唑类如氟康唑；咪唑类治疗学优化方式优化浓度优化时间优化剂量2024/5/26 周日30.LAMB：两性霉素脂质体；FLU：氟康唑；ITRA：伊曲康唑；VOR：伏立康唑；POS：泊沙康唑；ANI：阿尼芬净；CAS：卡泊芬净；MICA：米卡芬净；5-FC：5-氟胞嘧啶2024/5/26 周日31.真菌真菌氟康氟康唑伊曲伊曲康康唑伏立伏立康康唑泊沙泊沙康康唑阿尼阿尼芬芬净卡泊卡泊芬芬净米卡米卡芬芬净两性两性霉素霉素B氟胞氟胞嘧啶白色念珠菌+光滑念珠菌+克柔念珠菌-+-近平滑念珠菌+热带念珠菌+季也蒙念珠菌+葡萄牙念珠菌+杜氏念珠菌+2024/5/26 周日32.真菌真菌氟康氟康唑伊曲伊曲康康唑伏立伏立康康唑泊沙泊沙康康唑阿尼阿尼芬芬净卡泊卡泊芬芬净米卡米卡芬芬净两性两性霉素霉素B氟胞氟胞嘧啶烟曲霉-+土曲霉-+黄曲霉-+黑曲霉-+2024/5/26 周日33.真菌真菌氟康氟康唑伊曲伊曲康康唑伏立伏立康康唑泊沙泊沙康康唑阿尼阿尼芬芬净卡泊卡泊芬芬净米卡米卡芬芬净两性两性霉素霉素B氟胞氟胞嘧啶新型隐球菌+-+粗球孢子菌+-+结合菌属-+-+脂-镰刀菌属-+-+脂-组织胞浆菌+-+-申克孢子丝菌-+-+-+尖端赛多孢子菌-+-多产赛多孢子菌-毛孢子菌属+-+-2024/5/26 周日34.药物物适适应症症LAMB1、敏感菌所致侵袭性真菌感染的治疗。2、本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。3、两性霉素B 含脂制剂适用于肾功能不全患者侵袭性曲霉病、不能耐受有效剂量的两性霉素B去氧胆酸盐，以及两性霉素B 去氧胆酸盐治疗无效的侵袭性真菌病患者。4、两性霉素B 脂质体还可用于中性粒细胞缺乏伴发热疑为真菌感染患者的经验治疗。5-FC适用于敏感新型隐球菌、念珠菌属所致严重感染的治疗LAMB：两性霉素脂质体；FLU：氟康唑；ITRA：伊曲康唑；VOR：伏立康唑；POS：泊沙康唑；ANI：阿尼芬净；CAS：卡泊芬净；MICA：米卡芬净；5-FC：5-氟胞嘧啶2024/5/26 周日35.药物物适适应症症FLU1、念珠菌病（克柔念珠菌除外）：用于治疗口咽部和食管感染；2、播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；3、念珠菌外阴阴道炎；4、用于骨髓移植受者接受细胞毒类药物或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生。5、新型隐球菌病，以及隐球菌脑膜炎经两性霉素B 联合氟胞嘧啶初治后的维持治疗用药。6、球孢子菌病；7、作为芽生菌病的可选用药。ITRA1、静脉注射液适用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗，还适用于治疗肺部及肺外芽生菌病，组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B 或两性霉素B 治疗无效的曲霉病。2、胶囊剂适用于皮肤真菌所致的足趾或/和手指甲癣。3、口服制剂可与本品注射剂序贯使用，用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗，也可用于口咽部和食管念珠菌病的治疗。2024/5/26 周日36.药物物适适应症症VOR1、侵袭性曲霉病；2、非粒细胞缺乏患者念珠菌血症及念珠菌属所致播散性皮肤感染、腹部、肾脏、膀胱壁及伤口感染；3、食管念珠菌病；4、不能耐受其他药物或经其他药物治疗无效的赛多孢菌属和镰孢霉属所致的严重感染。POS1、13 岁及以上严重免疫功能缺陷患者，预防侵袭性曲霉病和念珠菌病；2、口咽部念珠菌病的治疗，包括伊曲康唑或氟康唑治疗无效者。2024/5/26 周日37.药物物适适应症症CAS 1、念珠菌血流感染和念珠菌所致的腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染。2、食管念珠菌病。3、难治性或不能耐受其他抗真菌药治疗的侵袭性曲霉病。4、中性粒细胞缺乏伴发热经广谱抗菌药治疗无效疑为真菌感染患者的经验治疗。MICA 成人和4 个月及以上儿童下述感染的治疗与预防：1、念珠菌属血流感染、急性播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿。2、食管念珠菌病。3、造血干细胞移植受者移植前预防念珠菌病。4、侵袭性曲霉病（临床资料有限）。2024/5/26 周日38.两性霉素B1、肾功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性，因此用药期间应定期测定肝肾功能、电解质、血象、心电图等。2、应避免联合应用其他肾毒性药物，出现肾功能损害时，根据其损害程度减量给药或暂停用药。3、原有严重肝病者不宜选用本类药物。4、本类药物需避光缓慢静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为46 小时或更长；含脂制剂通常为24 小时。5、给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、寒战、头痛等全身反应。6、治疗中断7 天以上，需重新自小剂量（0.25mg/kg）开始用药，逐渐递增剂量。2024/5/26 周日39.氟胞嘧啶：1、本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。2、骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物的患者，肝、肾功能损害的患者应慎用本药。3、老年及肾功能减退患者应根据肾功能调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。4、用药期间应定期检查血象、尿常规及肝、肾功能。5、定期进行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后应补给一次剂量。2024/5/26 周日40.三唑类：1、本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，因可导致严重心律紊乱。2、本类药物可致肝毒性，偶可出现严重肝毒性，包括肝衰竭和死亡，在治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦出现肝功能持续异常，须立即停止治疗。3、伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。4、伊曲康唑和伏立康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此两者注射剂分别不宜用于肌酐清除率30 ml/min（伊曲康唑）和50 ml/min（伏立康唑）的患者。2024/5/26 周日41.5、氟康唑不推荐用于6 个月以下婴儿；伊曲康唑不推荐用于儿童患者；伏立康唑不推荐用于2 岁以下儿童患者。6、伏立康唑通过细胞色素P450 同工酶代谢，与华法林、环孢素A、他克莫司、苯妥因、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制剂、苯二氮卓类、他汀类、双氢吡啶钙通道阻滞剂、磺脲类口服降糖药、长春花碱等药物存在相互作用。7、泊沙康唑可通过抑制CYP3A4，干扰其他药物代谢，故禁止与麦角生物碱类药物（麦角胺、二氢麦角胺）、特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、卤泛群或奎尼丁合用；应避免与西米替丁、利福布汀、苯妥因合用。泊沙康唑与环孢霉素、他克莫司及咪唑达仑合用时，后数者需减量使用，并监测血药浓度。2024/5/26 周日42.棘白菌素类1、除非利大于弊卡泊芬净不宜与环孢素合用，因可导致血清转氨酶升高。2、卡泊芬净不推荐用于18 岁以下儿童。3、应用米卡芬净可能发生血管内溶血和血红蛋白尿，此时应充分权衡利弊决定是否继续用药。2024/5/26 周日43.疾病疾病首首选药物物次次选药物物侵袭性念珠菌病念珠菌血症非中性粒细胞缺乏患者氟康唑、卡泊芬净和米卡芬净两性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑有唑类预防史棘白菌素类粒细胞缺乏伴有念珠菌病患者棘白菌素类和脂质体两性霉素B若无唑类预防史氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑光滑念珠菌棘白菌素脂质体两性霉素B近平滑念珠菌氟康唑和脂质体两性霉素B克柔念珠菌棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑播散性念珠菌病稳定、没有中性粒细胞缺乏的患者氟康唑或伊曲康唑静脉点滴治疗无效或临床情况不稳定的患者两性霉素B或其脂质体、伏立康唑、卡泊芬净或米卡芬净。2024/5/26 周日44.疾病疾病首首选药物物次次选药物物侵袭性念珠菌病念珠菌性脑膜炎/脓肿两性霉素B或其脂质体5-氟胞嘧啶，应用数周后改为氟康唑静脉点滴。伏立康唑或棘白菌素类药物可作为备选泌尿生殖系统念珠菌病氟康唑或伊曲康唑静脉注射治疗2周。无效者可使用两性霉素B或其脂质体，或卡泊芬净、米卡芬净侵袭性曲霉菌病肺部或播散性曲霉菌伏立康唑两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑。接合菌病脂质体两性霉素、泊沙康唑或两者联合肺孢子菌病SMZ 18.75-25 mg/kg+TMP 3.75-5 mg/kg，Q6h，疗程常为2-3周不能口服复方新诺明者，口服伯氨喹+克林霉素，或静脉注射喷他脒隐球菌病联合使用脂质体两性霉素和5-氟胞嘧啶治疗至少2周，症状控制后口服氟康唑治疗2个月，再序贯口服氟康唑减量维持治疗612个月，或伊曲康唑维持治疗，2024/5/26 周日45.评判内容判内容标 准准有效完全缓解患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。部分缓解患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征、影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除。无效稳定患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。疾病进展临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化(如感染性休克、播散性真菌病)，影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。死亡与IFD直接或间接相关的各种原因导致的死亡。2024/5/26 周日46.就目前的研究而言，抗真菌药物的TDM主要是针对三唑类药物伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，有关氟康唑TDM的证据目前较少。目前的证据不支持对多烯类和棘白菌素类进行TDM。2024/5/26 周日47.内内 容容举 例例药代动力学差异儿童、新生儿、老年人、肥胖、器官功能障碍、危重症血液透析、血液滤过、体外膜肺氧合，体外循环 药代动力学改变生理不稳定，危重病，腹泻，静脉-口服转换药物相互作用抗酸药、组胺拮抗剂、质子泵抑制剂和伊曲康唑胶囊；能降低三唑药物浓度的药物依从性预后差的疾病重症感染，病变与关键结构毗邻（纵隔），中枢神经系统疾病，多灶性或弥漫性感染持续性和/或显著的潜在免疫缺陷需要进行TDM的情况2024/5/26 周日48.药物名称物名称目目标浓度度检测时机机伊曲康唑预防和治疗：谷浓度0.5-1 mg/L治疗开始5-7天内伏立康唑4-6mg/L谷浓度1 mg/L或谷浓度:MIC 25治疗开始5天内泊沙康唑预防：稳态谷浓度0.7mg/L或开始48小时后0.35mg/L治疗：谷浓度1mg/L治疗开始1周内5-氟胞嘧啶谷浓度20-40mg/L峰浓度：50-100mg/L治疗开始72小时内2024/5/26 周日49.谢谢2024/5/26 周日50.