基于中西医临床病症特点的病毒性心肌炎动物模型分析.pdf

2023 第二十五卷 第六期 Vol.25 No.6 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 基于中西医临床病症特点的病毒性心肌炎动物模型分析王召，李秀敏，苗明三，王笑雨（河南中医药大学中医药科学院 郑州 450046）摘要：目的病毒性心肌炎（Viral myocarditis，VMC）是指由柯萨奇病毒、腺体病毒、孤儿病毒等多种病毒感染引起的一种炎症性心血管系统疾病，但发病机制尚不明确，故复制出新的动物模型是研究其机制的重要方法。方法迄今为止，通过查阅与病毒性心肌炎动物模型相关的国内外文献，并根据中西医临床病症特点对纳入动物模型的造模方法、动物的种类、造模机制、优缺点以及临床吻合度进行归纳、总结和评价。结果根据对纳入模型的统计，结果发现其病毒CVB3诱导的VMC动物模型最为多见，病毒性心肌炎的模型复制主要以西医指标为主，与中医证型吻合度较低。此外，目前尚未有公认含有中医证型的模型复制方法，且造模过程缺乏中医辨证思维，故这将对中医的研究造成一定的局限性。结论因此，本文提出了病毒性心肌炎动物模型的改进方法，以及完善对动物模型体系的评价，使病毒性心肌炎动物模型的构建更接近临床，为病毒性心肌炎的中药疗效判定及药理作用的探讨提供了理论基础，也为后续研究病毒性心肌炎的防治措施、发病机制提供理论依据，以期建立与中西医临床特点更加吻合的病毒性心肌炎模型，以及规范VMC动物模型的评价标准，是病毒性心肌炎动物模型未来研究的重点。病毒性心肌炎（Viral myocarditis，VMC）是由病毒感染所导致的心肌弥散性、局限性的炎症性病变1关键词：病毒性心肌炎临床病症动物模型中西医doi:10.11842/wst.20220602004中图分类号:R2-031文献标识码:A。临床以发热、咽痛、恶心、呕吐、心悸、心慌、胸闷、乏力、心律不齐甚至呼吸困难为主要特征2。根据流行病学得知，近几年 VMC 的发病率不断增加，分布较广，以发展中国家为主，且发病年龄不固定3，此外，根据对青少年猝死的病因统计，心肌炎占 12%4，所以本病逐渐成为青少年猝死的主要原因之一5。此外，VMC的发生发展与疾病的病程有关，早期以急性病毒性心肌炎为主，临床以病情轻、病程短、预后良好、心功能完全恢复为主要表现，若早期不及时治疗，部分患者会随着病程的延长发展成慢性病毒性心肌炎，进一步发展为扩张型心肌病，并伴有心源性猝死的风险，最终导致心力衰竭6。目前，VMC 的发病机制尚不清楚，有待进一步研究。此外，至今国内外专家尚未研发出治疗此病的特效药物，西医常规的治疗包括营养心肌治疗、抗病毒、抗感染治疗等治疗方式，但存在疗效不显著、疾病易复发等诸多临床问题7。但中医在治疗该病时具有药效持久、疗效突出等优势。故本文基于病毒性心肌炎中、西医临床 收稿日期：2022-06-02 修回日期：2022-10-05 河南省科技厅重大公益专项（201300310100）：豫产道地中药材资源综合利用研究，负责人：苗明三；河南省科技厅杰出外籍科学家工作室（GZS2019006）：基于免疫平衡和基因调控研究中医药防治过敏性疾病，负责人：李秀敏；河南省博士后管理委员会科研项目（202103093）：黄芪防止过敏性性鼻炎的物质基础及作用机制研究，负责人：王笑雨；河南省教育厅高等学校重点科研项目（23A360016）：基于IgE/FcERI/Syk信号轴的黄芪抗过敏性鼻炎分子机制研究，负责人：王笑雨。通讯作者：王笑雨，助理研究员，主要研究方向：中药学与天然药物化学；苗明三，教授，主要研究方向：中药药理学。2052 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化动物模型与动物实验研究病症特点，对相关的动物模型文献进行整理归纳，并对各种动物模型的造模方法、模型机制、与临床吻合度进行分析，旨在加深对病毒性心肌炎的了解，为该病的治疗及临床药物的开发提供依据、为进一步复制出符合中医证型的病毒性心肌炎动物模型奠定基础。1 VMC的病因病机 1.1中医的病因病机在 中医临床诊疗术语 中病毒性心肌炎的别称为“心瘅”。根据其中医诊断及临床特点，将其归属为中医学“胸痹”、“温病”等范畴8-9。该病的病位主要在心，与肺、脾、肾等脏腑也有密切关系。其病因主要包括正气不足、劳累过度、饮食不洁等，VMC 基本病机为本虚标实，正气不足为发病基础，且贯穿疾病的始终，而标实则为瘀血、痰邪等，痰瘀互结，闭阻经气，久之损伤心气脉络，导致心之气血运行不畅，继而发为此病，出现心悸、胸闷、气短、脸色发紫等主要临床症状。素问痹论篇 中写到“脉痹不已，复感于邪，内舍于心”10，故正气不足为本病的内因。因此，VMC 的主要治疗原则是补气固表、抵御外邪，正如 皇帝内经 所述“正气存内，邪不可干，邪气所凑、其气必虚”8。肺为娇脏，易被侵袭，肺失宣降而内生痰液；邪毒留而不去，则由表入里，内舍于心，心体被伤。阐明外邪侵袭、脏腑虚弱等原因参与了病毒性心肌炎发病。1.2现代医学对本病的认识现代医学认为VMC是临床上最为常见的心血管表1病毒性心肌炎西医诊断标准指标临床表现实验室检查20影像学检查临床特点发病前7-21天的潜伏期，其主要有发烧、咽喉肿痛、身体酸痛等症状。也有少数患者原发症状轻，轻而不明显。（15%）迁延期有心悸、心尖处隐隐作痛、胸部胀闷、头晕、乏力，甚至重度心力衰竭等临床表现。（15%）血清酶学及血液常规检查：局部细胞间质充血，伴大量淋巴细胞浸润，少数心肌细胞变性坏死，白细胞数量增加。（6.7%）血清中心肌损伤标志物：如CK-MB明显增高，TnT或TnI升高。（6.6%）病毒学检查：从心肌细胞中分离病毒，检测血清中含有特异性抗病毒抗体的滴度。（6.7%）心电图检查：急性期常有ST-T改变、窦房结传导阻滞及室性早搏等明显心律异常的表现，轻度T波改变以及出现异常Q波。（12.5%）心脏X射线：心脏增大；病情轻者无明显表现，迁延期病毒性心肌炎患者会出现上述心电图特征，大部分患者还有房室扩张或心肌肥厚的表现，少数患者有心包炎、胸腔积液等对应的心电图描述。（12.5%）超声心动图：心肌收缩功能减弱、心室充盈异常、射血分数低。（12.5%）心肌核素显像：出现左室收缩或舒张功能减弱。（12.5%）表2病毒性心肌炎中医辨证分型辨证分型气阴两虚证23痰湿内阻证24气血两虚证或心脾两虚证25心血瘀阻证21肺气不足证26阴阳两虚证27心阳暴脱证28邪毒侵心证28主症心悸；气短；烦躁不安。心悸胸痛；头重目眩；咯吐白痰、嗜睡。心悸；气短乏力、少寐；腹泻纳少。心悸；心尖部刺痛。心悸；头晕乏力。心悸气短、动则喘憋；胸闷痛；畏寒肢冷。心悸；四肢厥冷。恶寒发热，头身疼痛；心悸。次症咽干口燥；失眠多梦。口黏；腹胀纳呆、四肢肿胀。头晕、健忘；面色少华；肢体倦怠。气短乏力；四肢发热。声低懒言、精神倦怠；容易感冒；怕冷、出汗比较多。水肿；面色晦暗发绀。皮肤暗淡无光，反应迟缓。咽喉肿痛；口干口苦。舌脉参考舌红少苔脉细数苔白厚或白腻，脉滑舌淡白、苔白，脉细弱舌色暗红或有瘀点瘀斑、苔薄白或少，脉涩舌淡苔白脉弱舌暗淡苔白脉虚数或促结代舌淡苔白、脉微欲绝舌红，苔黄，脉浮数或促结代2053 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第六期 Vol.25 No.6 疾病之一。其主要的临床特征有心中悸动、胸部胀闷、气短等症状。VMC 的病因与艾可（ECHO）病毒、柯萨奇病毒（CVB）、腺病毒（Adenoviridae）等有关11，其中CVB是导致VMC发生的主要因素。目前，本病的发病机制尚不明确12，但众多研究人员认为 VMC的发病机制与机体的免疫反应、生化机制、13病毒直接侵入心肌细胞有关。其中免疫反应是导致心肌损伤的主要机制，因此临床上常用免疫抑制剂来治疗心肌炎14。此外，也有研究结果显示：细胞凋亡也是VMC 的发病机制之一，这将提示临床医护人员可通过抑制细胞凋亡来防止此病的发生15。因此，减少心肌细胞坏死、抑制细胞凋亡将可能成为治疗此病的新方法。2 病毒性心肌炎中西医诊断标准及临床特点 2.1西医诊断标准及临床表现现代医学诊断标准一般会根据患者的临床症状、影像学检查、实验室检查等多项指标进行综合考虑，其中心肌活检是诊断 VMC最可靠的方法，此外，MRI（磁共振成像）是检测心肌炎灵敏度和特异性较高的工具，因 MRI 不仅能够辨别心肌炎患者的心脏功能和形态结构的异常，而且还能直接观察 VMC不同阶段心肌细胞的病理变化、反映心肌损伤程度，同时还具有判断患者心肌缺血与否，辅助确定实施活检手术患者的病变部位等功能16-17，故未来MRI有望成为 VMC 临床诊断此病的基本依据18，这将为确诊疑似心肌炎患者提供新的检查方向。参照 2011 年中医内科常见病诊疗指南（西医疾病部分）病毒性心肌炎19以及2000年 全国心肌炎心肌病学术研讨会纪要20。归纳出与病毒性心肌炎有关的临床诊断指标，详见表 1。在分析与西医症状吻合度时，根据田硕等21提出的赋值方法，拟定病毒性心肌炎动物模型诊断标准，临床诊断赋值30%，因影像学检查置信度较高，赋值 50%，实验室检查的可信度高，故赋值20%；临床诊断符合一项积分 15%，实验室检查符合一项 6.7%，影像学诊断符合一项积分 12.5%；总分值100%。2.2中医诊断标准及辨证分型参照2017年 中医内科学22对病毒性心肌炎的中医诊断、辨证进行归纳总结。其中主症主要包括：心悸、气短、烦躁不安，心悸胸痛、头重目眩、咯吐白痰、嗜睡，心悸、少寐；腹泻纳少，心前区刺痛，心中悸动、动则喘憋，符合一项主症赋值15%；次症主要包括：腹胀纳呆，头晕、健忘、反应迟钝，皮肤暗淡无光、精神、肢体倦怠，水肿，咽喉肿痛，符合一项次症赋值5%，总分100%。次症检查如咽干口燥、面色无华、口干口苦等症状不易判断，所以赋值较低。诊断标准详见表2。3 动物模型分析 病毒性心肌炎发病原因多样，病理机制复杂且尚不明确，造模方式少，但多数模型与西医的临床吻合度高，与中医证型的吻合度低，因此建立与中、西医临床病症特点统一的病毒性心肌炎动物模型能更好探寻发病机制，并为其防治提供新的研究思路。3.1模型动物的选择动物模型成为实验研究与临床研究的重要纽带，制备理想的动物模型是开展实验研究的前提。因此，目前用于制备病毒性心肌炎动物模型的动物有 4-5周龄的雄性小鼠、乳鼠、C57BL/6小鼠、食蟹猕猴、猪等。其中因小鼠基因相似性好、饲养管理简单、易控制，有明确的体质量控制标准且小鼠基因与人类基因有高度同源相似性而被优先选择，所以小鼠是病毒性心肌炎模型常用的实验动物。除此之外，C57BL/6小鼠也常用于基因敲除、转基因等研究。目前最常见的大鼠品种是 SD 大鼠和 Wistar大鼠，因大鼠的价格昂贵、性情躁动，操作困难，故在各种研究中应用较少。小型猪的心脏构成与人的心脏结构比较接近，但是取材操作复杂、价格过高，因此用小猪造模的方法也较少。3.2造模方法和临床吻合度分析目前病毒性心肌炎常用的的模型复制方法主要有：病毒感染、外源性给药、免疫诱导、转基因动物模型等方法。以上动物模型虽各有优缺点，但尚未形成统一的中西病症评价标准。根据以上VMC的中西医临床诊断标准以及近年来专家提出的动物模型评价方法21，对现有病毒性心肌炎动物模型的临床吻合度进行综合评价，详见表3。2054 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化动物模型与动物实验研究表3病毒性心肌炎动物模型与中西医临床病症吻合情况病毒诱导模型新生儿模型29慢性VMC模型14急性VMC模型30MCMV病毒感染模型31EV71病毒感染模型32FMDV（口蹄疫病毒）病毒感染模型331日龄BALB/c小鼠雄性Balb/c小鼠ICR（癌症研究所）小鼠雄性Balb/c小鼠1日龄Balb/c乳鼠3日龄SPF BALB/c乳鼠和母鼠腹腔注射100 L 10 TCID50 CVB1组织感染液反复、浓度递增式腹腔注射CVB3病毒液肌肉注射CVB4病毒腹腔注射100 L 10-4 TCID50 MCMV病毒液腹腔注射10-4 TCID50的EV71病毒0.1 mL/只颈部皮下接种含105.5 TCID50A型FM-DV的PBS 100 L优点：模型动物敏感性高，近交系遗传基因更纯，个体差异性小，价格低廉；使用临床分离的CVB1病毒感染，小鼠症状表现与临床贴合度高优点：操作简便，造模周期短。小鼠病理变化与人类心肌活检吻合度高。缺点：造模周期长，模型成活率低仅56%。优点：感染CVB4病毒两天后，小鼠心脏有明显的病理损伤。此外小鼠血清中IFN-和IL-6的表达显著高于空白组。优点：模型重复性、稳定性好，造模周期适宜，临床吻合度高，故可建立VMC不同阶段的模型，并研究其发展过程。缺点：术后容易出现腹腔感染、心肌炎病理损伤严重。优点：造模周期短，操作简便，乳鼠感染后的症状明显，发病情况与临床表现高度吻合。缺点：不能完全覆盖病毒性心肌炎发病的全过程，只能模拟病毒性心肌炎部分临床表现。优点：操作简单，造模时间短，感染后的小鼠心肌炎症反应明显。为研究动物的心肌炎分子机制打下了坚实的基础。缺点：操作环境具有局限性，只能在国家口蹄疫参考实验室P3实验室完成。机制：CVB1病毒通过病毒血症扩散至各个器官，对胰腺造成严重的细胞坏死和炎性浸润，造成全身免疫功能紊乱致心肌损伤。机制：周期性病毒、反复感染刺激心肌发生变性、坏死及炎性细胞浸、造成左室收缩功能障碍。机制：肌肉注射柯萨奇病毒B4可引起心肌细胞的损伤，诱发小鼠心肌炎；该机制可作为排除临床相似疾病的指标。机制：腹腔注射MCMV病毒可造成心肌细胞肿胀、变性、坏死，导致小鼠房性和室性期前收缩，窦房传导阻滞。机制：EV71病毒液可刺激小鼠局部细胞间质充血、伴大量淋巴细胞浸润以及部分心肌坏死，通过小鼠局部细胞的变化，可研究人类患此病的机制。机制：接种FMDV病毒导致小鼠皮肤暗淡无光、反应迟钝、四肢僵硬。心肌纤维水肿且结构不完整，间质充血，可构建中医心阳暴脱证模型。符合西医临床表现，实验室检查吻合度为21.7%；中医心脾两虚证；主症；次症吻合度为20%。符合西医临床表现，实验室检查，影像学检查，吻合度46.7%，可用于复制出与临床对应的证型，为临床研制新药提供理论支持；中医气阴两虚证主症，次症，吻合度为35%。符合西医实验室检查，影像学检查，吻合度为19.2%；中医邪毒侵心证；主症；次症吻合度为25%。符合西医影像学检查，吻合度为25%；中医阴阳两虚证主症，次症，吻合度为35%。符合实验室检查，吻合度为13.4%；中医痰湿内阻证主症，次症，吻合度为20%。符合西医实验室检查，吻合度为6.7%；中医心阳暴脱证主症；次症吻合度为20%。模型类型动物品种造模方法模型评价机制中西医吻合度下转续表2055 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第六期 Vol.25 No.6 TMEV病毒感染模型34MHV-68病毒感染模型35新型病毒性心肌炎动物模型36急性和亚急性共存模型37缺血性模型38自身免疫性模型39-41免疫诱导模型42转基因模型43C3H小鼠免疫活性的BALB/c和C57BL/6小鼠食蟹猕猴幼猪小鼠Balb/c小鼠6-8周龄雄性BALB/c小鼠VLA-2转基因小鼠大剂量腹腔注射TMEV将病毒涂抹在小鼠鼻子上，并允许吸入食蟹猕猴通过静脉途径暴露于6.7Log10PFU的CPXV环境中肌内注射嗜心肌性脑心肌炎病毒麻醉后的小鼠左冠状动脉前降支永久性结扎注射心肌肌球蛋白给小鼠灌胃多肽或CFA乳剂皮下注射500 g/只重组衣壳蛋白（VP1u）或150g/只心肌肌球蛋白腹腔注射EV1病毒优点：此模型可确定心肌炎每个阶段的病毒复制以及心脏损伤的程度。缺点：此病毒只能导致部分品系的小鼠发生心肌炎。优点：可用于研究治疗心脏疱疹病毒感染的药物。并有利于解决有关免疫反应的器官和病原体特异性特征的重要问题。优点：此动物模型数据可以帮助指导类似疾病的治疗。并为了解发病机制提供了思路。缺点：造模费用高，而且实验操作有局限性，即必须在BLS-4条件下进行。优点：该模型的病理表现与急性和亚急性心肌炎的临床症状相似。可用于评估临床心血管系统结构和功能的改变。优点：操作简单，方便找到左前降支位置，对该动脉进行准确结扎来诱导缺血小鼠的左心室，进而模拟病毒性心肌炎的发生发展过程。缺点：中医吻合度较低。优点：操作简单。缺点：与临床吻合度低，而且这个模型尚未用于临床研究。优点：相似度高，症状明显。缺点：造模时间长。优点：造模时间短，操作简便。缺点：造模费用过高，建模机制有待进一步研究。机制：将TMEV病毒注入小鼠体内，导致小鼠心肌纤维化；心脏组织学无免疫细胞浸润。机制：感染疱疹病毒MHV-68的小鼠，出现局灶性白细胞浸润及心肌坏死。机制：食蟹猕猴长期处于含有CPXV病毒的环境中，会逐渐破坏心肌细胞，从而引起心肌炎的发生，该机制可用于复制环境型的动物模型。机制：被感染的动物表现出发热反应，直肠温度可达103.4。心电图弥漫性心肌苍白改变，左心室增大，可复制心脾两虚型模型。机制：结扎后导致小鼠出现左心室扩张和严重的收缩和舒张功能障碍。机制：BCKD（支链-同酸脱氢酶激酶）由肌球蛋白或肌钙蛋白I诱导发生。机制：通过皮下注射vplu，小鼠免疫功能下降，逐渐引起小鼠左心室的重构和收缩功能进行性恶化。机制：埃可病毒可诱导基因的突变，复制出转基因模型。符合西医影像学检查，吻合度为12.5%；中医气血两虚证；主症；次症吻合度为20%。符合西医实验室检查，吻合度为6.7%；中医肺气不足证；主症；次症 吻合度为20%。符合西医实验室检查，吻合度为6.7%；中医心血瘀阻证；主症，次症，吻合度为20%。符合西医实验室检查，影像学检查、，吻合度为44.2%；中医心脾两虚证；主症；次症吻合度为20%。符合西医影像学检查，吻合度为37.5%；中医心血瘀阻证；主症，次症，吻合度为20%。符合西医影像学检查的；吻合度为12.5%。符合西医影像学检查，吻合度为25%；中医气血两虚证；主症；次症吻合度为30%。符合西医实验室检查，吻合度为6.7%；中医气阴两虚证；主症，次症吻合度20%。续表模型类型动物品种造模方法模型评价机制中西医吻合度注：VMC动物模型吻合度分类：吻合度高：中西医的赋值之和60%；吻合度中：中西医的赋值之和40%-59%；吻合度一般：中西医的赋值之和35%；吻合度较低的模型：中西医的赋值之和30%。2056 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化动物模型与动物实验研究4 讨论 迄今为止，病毒性心肌炎的发病有急性期和缓解期两种形式，其急性期会出现发热、咽痛、胸部胀闷等典型症状，随病程的迁延及病情的反复发作，患者常会出现心力衰竭，甚至猝死、休克等症状。VMC有众多的发病原因，其中以柯萨奇病毒感染最为常见。此外，外界环境的改变也会加剧疾病的发展，例如，新型病毒性心肌炎动物模型，将动物放在含有CPXV病毒的房间中，随着时间的延长，会出现不同程度的心肌损伤。病毒复制的VMC动物模型至今尚未完善，故复制出成功的VMC动物模型对进一步研究VMC的发病机制、治疗药物以及防治措施意义重大。本文通过对与病毒性心肌炎动物模型相关的临床研究文献进行了总结，得出了新生儿病毒性心肌炎模型、慢性VMC模型、自身免疫性模型等多种模型类别，因动物模型的有效评价是动物模型研究的重要环节，故笔者根据中西医临床标准的赋值方法，对表3中动物模型的吻合度以及优点和缺点展开了讨论，其讨论结果如下：首先新生儿模型与中医诊断指标高度吻合，符合中医心脾两虚型，与现代医学指标吻合度更高，因该模型操作方便，造模成功率高，故常被用在病毒性心肌炎的临床研究中以及CVB1疫苗的研发。其次与现代医学高度吻合的动物模型是CVB3诱导的慢性病毒性心肌炎小鼠模型，与中医相比，西医吻合程度更高，符合西医的诊断指标，同时也符合中医气阴两虚型主症，次症，此外，本模型具有造模时间短、操作简便、造模易成功等优势，至今为止，使用此方式复制病毒性心肌炎动物模型的技术比较成熟，已被广泛应用于研究病毒性心肌炎的病因病机、临床表现等各方面。其次是急性VMC模型，与西医指标吻合度低，与中医诊断高度吻合，且与中医邪毒侵心证相似，其感染CV-B4的小鼠心脏有明显的病理损伤，这一发现对于研究预防CV-B4感染的候选疫苗及潜在的抗病毒药物有一定的作用，从而对新生儿的发病率及其死亡率有一定的缓解作用。再者为MCMV病毒感染模型，与西医吻合度较低，与中医高度吻合，符合中医阴阳两虚证，此模型的优势在于成模迅速、模型重复性、稳定性好，发病机制较为全面且与临床患者的症状高度相似，故这一机制有利于指导临床用药以及新药的研发，但该模型也存在造模单一的缺点，故科研人员应该使用该造模方式与其他方式共同诱导VMC的形成，从而能改变造模的单一性，为更好地模拟临床患者的相关症状以及为研究发病机制奠定坚实的基础。其次，造模较成功的是肠道病毒71型病毒性心肌炎模型，因该模型动物乳鼠感染病毒后，出现血清心肌酶活力、CK-MB指标显著升高，以上指标与现代医学高度吻合，但此模型与中医吻合度一般，与中医痰湿内阻证相对应，本模型的缺点是，造模过程不能完全覆盖病毒性心肌炎发病的全过程。与中西医指标吻合度低的模型是口蹄疫病毒模型，与中医心阳暴脱证相符，但操作环境具有局限性，只能在国家口蹄疫参考实验室P3实验室完成，不利于VMC的长期研究。与中西医吻合度较低的模型为TMEV病毒感染模型，符合中医气血两虚证，其模型缺少临床病因学基础，体现的中西医临床特点不明显，不利于VMC机制研究。MHV-68病毒感染模型，和中西医诊断指标吻合度均低，但应用前景广泛，可用于研究治疗心脏疱疹病毒感染的药物以及解决有关免疫反应的器官和病原体特异性特征的重要问题。虽然新型病毒性心肌炎动物模型与中西医吻合度较低，但该模型可以指导类似疾病的治疗，并为研究其发病机制提供了思路。但此模型存在造模难度大、造模费用高、实验操作环境具有局限性，不利于长期研究，须进一步改进。急性和亚急性共存模型，与西医临床表现、实验室检查以及影像学检查的指标高度吻合，符合中医心脾两虚证；其模型的优势在于使用肌内注射嗜心肌性脑心肌炎病毒的方法造模，增加了造模成功率，因此，该模型适合用于评估临床患者心血管系统结构和功能的改变。缺血诱发型模型，与中医心血瘀阻证的吻合度相比较，现代医学的吻合度较高，其造模操作简单，造模后小鼠的行为学观察与临床患者症状相似，该法有利于研究中西医致病因素导致 VMC的机制。自身免疫性模型，与现代医学的吻合度低，目前，尚无与此模型对应的中医证型，因此需进一步探究此病对应的中医证型和发病机制。免疫诱导模型与西医指标吻合度低，与中医高度吻合，符合中医气血两虚证，通过给小鼠皮下注射 500 g/只重组衣壳蛋白（VP1u）或150 g/只心肌肌球蛋白，引起小鼠左心室逐渐重构和收缩功能进行性恶化，这一症状与现代医学指标具有一定的相似性，有利于为研制此类模型提供新的思路，但该模型造模时间较长，有待进一步改善。最后是转基因模型，与西医吻合度低，与中医吻合度2057 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第六期 Vol.25 No.6 较高，符合中医气血两虚证，此模型存在造模费用过高、造模机制不完善的缺点，不利于长期研究，有待进一步研究。当前大多数VMC模型以西医的临床表现、影像学检查、实验室检查为主，故表3中大多数模型与西医诊断吻合度较高，与中医证型诊断标准的吻合度一般。只有部分中医诊断标准在VMC模型中体现，不能将模型与中医证候分型一一对应。因此可通过选择适宜的造模动物、改变造模方式以及进一步简化实验步骤等方式，进一步探索VMC中医的造模方法，为研究VMC的发病机理、临床治疗奠定坚实的基础。此外，也有中医专家认为VMC患者与肾虚有关，现总结的模型中无对应的中医指表，所以在VMC造模时可加入外邪、情志、痰湿、淤血等中医的病理因素，比如建立恐伤肾致肾虚质动物模型，将鼠放在笼子中，外部用猫去吓鼠，造模1个月，导致肾气虚证的VMC模型。此外在造模时，运用中医辨证思维对动物的行为学观察进行解释，如在肾气虚模型辨证中观察动物的皮肤温度、粪便频次、舌象变化等44。此外，也可运用动物行为学表现来判断动物行为是否与中医辨证分型的指标相符45。综上，通过查阅近20年国内外文献，发现VMC的致病因素、中西医治疗方法是国内外专家研究的重点对象，故在已有动物模型的基础上，结合本文总结的病毒性心肌炎的中、西医诊断标准、证候分型以及病因病机，复制出含有中医证候特点的病毒性心肌炎动物模型是实验研究的关键，在未来的科研中，研究人员应更加深入研究VMC病因、发病机制，为研制出与临床高度吻合的病毒性心肌炎模型奠定基础，为今后发现、筛选和评价治疗VMC的药物提供更为直观的数据46，本文通过对现有动物模型的总结归纳，并对比了各个模型的优缺点以及造模机制等特征，这将为未来科研人员建立新的VMC模型提供重要的参考价值，同时也为临床治疗此病提供数据支撑，提高临床的治疗效率，降低该病的死亡率，预防疾病的发生。参考文献 21冉丹.联合检测血清hs-CRP、CK-MB、cTnI对小儿病毒性心肌炎诊断效能的影响.内蒙古医学杂志,2019,51(5):576-577.2张晶晶,杨瑞,宋魏,等.病毒性心肌炎感染患者干扰素-和白细胞介素-10 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