基于真实世界数据的ALK抑制剂药物不良事件信号挖掘与分析.pdf

收稿日期:作者单位:南通市海门区人民医院药剂科江苏 南通 扬州大学医学院江苏 扬州 南通大学附属医院药学部江苏 南通 基金项目:江苏省药学会正大天晴医院药学科研项目()南通市科技计划项目()南通市药学会常州四药医院药学科研基金项目()通信作者 :./.基于真实世界数据的 抑制剂药物不良事件信号挖掘与分析张婧靓胡 燕彭云云赵迎春 摘 要 目的基于美国食品药品监督管理局()不良事件报告系统()数据库挖掘间变性淋巴瘤激酶()抑制剂(克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼)的不良事件信号为其临床安全用药提供参考方法采用 工具提取自 批准上市至 年第 季度 种 抑制剂的不良事件()报告数据 采用报告比值比法()和综合标准法()对相关报告进行数据挖掘分析结果共获得以 种 抑制剂为首要怀疑药物的 报告 例其中克唑替尼 例、塞瑞替尼 例、阿来替尼 例、布格替尼 例、洛拉替尼 例 共挖掘到 信号 个累计 个系统器官分类()种 抑制剂 报告数均较多的 为实验室检查、呼吸系统、胸及纵隔疾病、全身性疾病及给药部位各种反应等 阿来替尼有溶血相关的特异性不良事件洛拉替尼有高脂血症和中枢神经系统等特异性不良事件结论对 种 抑制剂常见 信号及其涉及 的挖掘结果与药品说明书具有一致性但还存在部分说明书未提及的可疑不良反应临床用药时应对此加以关注关键词 非小细胞肺癌 抑制剂药物不良事件美国食品药品监督管理局药物不良事件报告系统信号挖掘 ()()()()().()().().:引言肺癌是全球癌症死亡相关的主要原因占癌症死亡总数的 约 的肺癌是非小细胞肺癌()其中 的患者存在间变性淋巴瘤激酶()基因重排 是一种跨膜受体酪氨酸激酶它与其他基因产生融合生成 融合蛋白从而促进肿瘤生长 基因融合由于其低突变和长生存的特点被称为“钻石突变”从 年日本学者首次发现 融合到第一代 抑制剂克唑替尼被美国食品药品监督管理局()批准上市仅仅用了 年时间 此后抑制剂不断迭代造福了无数的 融合基因阳性 患者 根据美国国立综合癌症网络实用药物与临床 年第 卷第 期 .()发布的临床实践指南二代 抑制剂中的阿来替尼和布格替尼已成为 阳性晚期 患者一线治疗首选方案 在应用二代 抑制剂治疗疾病进展后临床医生普遍将三代洛拉替尼用于后续治疗 随着 抑制剂在临床上的推广应用其所致的不良反应引起了临床医生和药师的关注 美国食品药品监督管理局不良事件报告系统()是一个公开的药品不良事件()报告数据库可获取药品上市后的安全性数据 本研究通过 数据库对 种国内外均已上市的 抑制剂(克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼)的 数据进行挖掘与分析为国内药物临床应用提供真实世界数据的参考 资料与方法 数据提取 本研究使用 工具对来自 数据库的 数据进行清洗和标准化该工具是一个用于药物警戒数据挖掘和分析的开放工具通过该工具以“”“”“”“”“”为检索词进行检索分别提取 数据库中以克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼为“首要怀疑药物”的 报告数据检索时间设为 批准上市以来(克唑替尼:年 月塞瑞替尼:年 月阿来替尼:年 月布格替尼:年 月洛拉替尼:年 月)至 年第 季度 数据标准化根据监管活动医学词典()版中的首选术语()和系统器官分类()对 进行整理并排除产品问题、各类损伤、中毒及操作并发症、各种手术及医疗操作等与药品本身不良反应无关的 数据挖掘 采用报告比值比法()和综合标准法()对检索到的数据进行信号挖掘具体计算公式见表 根据表 中的阈值对每一个 进行判定同时满足 种方法的判定标准才生成一个 信号 信号的生成提示了与目标药物间的统计学关联信号值越强表示目标药物与目标 之间的统计学关系越强表 法与 法公式及阈值检测方法计算公式信号生成满足条件 法/且 下限 则生成 个信号 法/()/()且 时则生成 个信号()()()()()()注:目标药物的目标 报告数:目标药物的其他 报告数:其他药物的目标 报告数:其他药物的其他 报告数 结果 报告基本情况本研究共获得 个以 种 抑制剂为首要怀疑药物的 报告其中克唑替尼 例塞瑞替尼 例阿来替尼 例布格替尼 例洛拉替尼 例 从患者性别来看男女比例分别为克唑替尼 、塞瑞替尼 、阿来替尼 、布格替尼 、洛拉替尼 女性占多数从年龄段来看 岁的患者占比最大 具体人口学特征见表 信号的 分类 本研究共挖掘得到 种 抑制剂的 信号 个累计 个其中克唑替尼 个塞瑞替尼 个阿来替尼 个布格替尼 个洛拉替尼 个见表 抑制剂属于同类药物其不良事件有共同特点 种 抑制剂报告数均较多的 为实验室检查、呼吸系统、胸及纵隔疾病以及全身性疾病及给药部位各种反应等 发生频次及信号强度 将 种 抑制剂的 信号分别按照发生频次和 值的 下限排序表 展示了前 位的 信号 克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼胃肠系统不良事件信号显著高于阿来替尼和洛拉替尼 克唑替尼导致的肾脏系统损害信号强度较高阿来替尼溶血相关的信号较强洛拉替尼在神经系统方面有特异性不良事件 本研究挖掘到的 信号绝大部分是说明书已提及的但仍有部分未提及的 需要在临床使用中加以关注实用药物与临床 年第 卷第 期 .表 报告基本情况基本信息报告例数()克唑替尼塞瑞替尼阿来替尼布格替尼洛拉替尼性别男(.)(.)(.)(.)(.)女(.)(.)(.)(.)(.)不详(.)(.)(.)(.)(.)年龄(岁)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)不详(.)(.)(.)(.)(.)报告国家(前 位)美国()美国()美国()美国()美国()印度()日本()日本()日本()日本()日本()印度()法国()加拿大()印度()中国()中国()中国()法国()法国()法国()法国()德国()韩国()加拿大()表 种 抑制剂 报告涉及系统器官分类系统器官分类克唑替尼报告数()塞瑞替尼报告数()阿来替尼报告数()布格替尼报告数()洛拉替尼报告数()胃肠系统疾病()()()()()实验室检查()()()()()呼吸系统、胸及纵隔疾病()()()()()眼器官疾病()()()全身性疾病及给药部位各种反应()()()()()代谢及营养类疾病()()()()()肝胆系统疾病()()()()()各类神经系统疾病()()()()()心脏器官疾病()()()()()肾脏及泌尿系统疾病()()()()()感染及侵染类疾病()()()()()血管与淋巴管类疾病()()()()()血液及淋巴系统疾病()()()()皮肤及皮下组织类疾病()()()()各种肌肉骨骼及结缔组织疾病()()()()()精神病类()()()()()生殖系统及乳腺疾病()耳及迷路类疾病()()()()内分泌系统疾病()实用药物与临床 年第 卷第 期 .表 发生频次排名前 位的 信号排序克唑替尼频次塞瑞替尼频次阿来替尼频次布格替尼频次洛拉替尼频次恶心腹泻 疲劳恶心血胆固醇升高腹泻恶心便秘疲劳体重增加呕吐呕吐皮疹腹泻水肿便秘食欲减退肌痛血肌酸磷酸激酶升高高胆固醇血症视觉损害腹痛外周肿胀咳嗽认知障碍外周水肿丙氨酸氨基转移酶升高体重增加呕吐外周水肿食欲减退发热外周水肿血压升高感染性肺炎胸腔积液天冬氨酸氨基转移酶升高溶血症便秘幻觉味觉倒错乏力水肿食欲减退高脂血症外周肿胀肝功能异常胸腔积液高血压外周肿胀 注:标记有“”的是药品说明书中未提及的不良反应表 克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼信号强度排名前 位的 信号排序克唑替尼 值 下限塞瑞替尼 值 下限阿来替尼 值 下限肾脓肿肝脏感染棘红细胞检出 肾囊肿感染心包纤维化棘细胞性贫血白蛋白球蛋白比值降低病毒性心包炎溶血症肾积水脑钙化非高密度脂蛋白胆固醇升高肝钙化梭菌性胃肠炎血胆红素升高脓气胸输尿管狭窄结合珠蛋白降低闪光幻觉可触及性紫癜光敏性反应胃肠淀粉样变性胸膜痛高胆红素血症心肌应变成像胸膜增厚心肌坏死标志物增加肝细胞溶解胃肠道毒性肺门淋巴结病 注:标记有“”的是药品说明书中未提及的不良反应表 布格替尼、洛拉替尼信号强度排名前 位的 信号排序布格替尼 值 下限洛拉替尼 值 下限血肌酸磷酸激酶升高 /增加 淀粉酶升高 极低密度脂蛋白升高 脂肪酶升高 高胆固醇血症 肾肌酐清除率异常 移动性血栓性静脉炎 肌酶升高 高脂血症 血乳酸脱氢酶异常 高甘油三酯血症 眼睛水肿 脂质升高 氨基酸水平升高 血胆固醇升高 天冬氨酸氨基转移酶异常 血甘油三酯升高 光敏性反应 低密度脂蛋白升高 注:标记有“”的是药品说明书中未提及的不良反应实用药物与临床 年第 卷第 期 .讨论 信号分析 本研究共纳入以克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼为首要怀疑药物的 报告 例通过 法及 法挖掘到 种 抑制剂的 信号共 个主要涉及实验室检查、呼吸系统、胸及纵隔疾病以及全身性疾病及给药部位各种反应等 不同 抑制剂涉及的系统报告数存在区别如克唑替尼在胃肠疾病系统、呼吸系统、眼器官疾病系统报告数较多塞瑞替尼在胃肠疾病系统报告数较多需注意洛拉替尼神经系统不良事件胃肠道毒性方面克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼 发生率()较高而阿来替尼和洛拉替尼的发生率()较低 种 抑制剂中塞瑞替尼的胃肠道毒性最强 相比于 /空腹给药塞瑞替尼以/的剂量与低脂餐一起给药有更高的临床疗效和更低的胃肠道毒性因此临床推荐塞瑞替尼以 /与低脂餐同服克唑替尼常见的不良事件是眼器官系统不良事件虽然这些不良事件(闪光幻觉、玻璃体飞蛾症、结膜水肿、视物模糊、畏光等)大多为 级无需停药但其他不良事件(视神经萎缩、黄斑裂孔等)严重程度较高需要进行密切随访并可能需要中断治疗 克唑替尼所导致的肾脏系统损害信号强度较高其中 值最高的是肾囊肿感染和肾脓肿 克唑替尼可抑制间质表皮转化因子()的活性而发生外周水肿这可能是克唑替尼的肾毒性迟发累积效应之一 国外关于克唑替尼对肌酐清除率和肾血流动力学影响的一项研究发现克唑替尼会增加肾小球压力并且可能出现蛋白尿这两者都是肾损害发生的重要因素 因此临床医生应关注克唑替尼可能对肾脏产生的不良影响谨慎合用其他对肾血流动力学有影响的药物如肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂和非甾体抗炎药等与化疗相比 抑制剂显著增加了肝毒性的风险 级丙氨酸氨基转移酶()和天门冬氨酸氨基转移酶()升高的发生率分别为 (:)和 (:)结合发生频率和信号强度分析塞瑞替尼的 和 升高风险较其他 抑制剂更大而阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼 和 升高的风险较低 等的报道显示塞瑞替尼引起 的 级 升高而阿来替尼为克唑替尼为 密切监测此类风险可帮助医生和临床药师早期适当干预避免严重不良事件发生 抑制剂在肝脏中主要通过肝细胞色素 酶()尤其是 酶系进行代谢因此 抑制剂或诱导剂可能会影响血药浓度应避免联合应用强效 抑制剂或诱导剂以防发生严重肝损伤阿来替尼常见疲劳、肌痛和皮疹等不良事件疲劳的发生频次最高但说明书尚未收载建议及时对说明书进行维护 有研究发现阿来替尼致肌痛发作的中位时间为 个月消退的中位时间为 个月严重程度通常为 级 医生应告知患者在开始接受阿来替尼治疗时有发生肌痛的可能性可能需要减少日常活动 此外阿来替尼信号强度较强的不良事件有棘红细胞检出、棘细胞性贫血等提示发生溶血性贫血这在其他几种 抑制剂中极少发生可能是阿来替尼的特异性不良事件 既往研究表明阿来替尼可诱导几乎所有接受治疗的患者亚临床溶血这可能是由棘细胞变化和循环红细胞被脾脏捕获所引起的并且可能带来目前尚不明确的长期风险 此外阿来替尼有引起心动过缓的可能性应避免联合应用 受体阻滞剂等会导致心动过缓的降压药物本研究显示洛拉替尼存在中枢神经系统的特异性不良事件发生率达 患者在治疗期间可能出现多种中枢神经系统反应如认知障碍、言语障碍等一般通过调整洛拉替尼的剂量可缓解其中很多患者无需干预也能缓解 此外高脂血症的发生频次也较多这在其他 抑制剂中很少发现 洛拉替尼影响脂质代谢的机制尚不明确可以选用很少经 酶代谢的瑞舒伐他汀等降脂药进行对症治疗 局限性本研究使用 工具提取 数据库的 数据其药物信息来自 和 的数据由于其自发呈报的特点很多报告信息是不完整或不规范的 只提取病例信息完整的报告大约 的报告被纳入 虽然该方法获得的报告数可能少于其他分析工具但是数据质量更高分析结果更加可靠 由于本研究数据主要来源于美国的上报情况中国人群上报数较少实用药物与临床 年第 卷第 期 .因此存在一定的局限性有待临床进一步验证综上所述本研究基于 数据库挖掘 种 抑制剂药物的不良事件信号全面深入地分析了其上市之后的安全性数据为临床安全合理用药提供大量真实世界数据参考 抑制剂的各种毒性会影响患者的生活质量导致用药剂量减少甚至停药影响患者的治疗甚至危及生命因此医生和临床药师需要全面了解 抑制剂的毒性特点治疗期间定期监测以便及早干预参考文献:.:.():.:.():.李亚茹单美华韩亚光等.信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性.中国医药():.:.():.():.():.:.():.中国医师协会肿瘤医师分会中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.期原发性肺癌中国治疗指南(年版).中华肿瘤杂志():.:.():.吴柳清李宽.基于 数据库的吡非尼酮不良事件信号挖掘.实用药物与临床():.狄潘潘胡云飞孟祥松.基于 数据库的艾立布林不良事件信号挖掘与研究.药物评价研究():.:.:./:.():.():.():.:.()():.():.():.()():.():.(本文编辑:刘立民)实用药物与临床 年第 卷第 期 .