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BMI、NLR、PLR 以及网织红细胞系列指标与肥胖合并OSAHS 患者病情的相关性分析张颖 刘九玉 马长秀 项莹 檀竹霞 赵卉 【摘要】目的探讨体质量指数(BMI)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、网织红细胞绝对值(RET)、未成熟网织红细胞指数(IRF)等临床资料与肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者病情严重程度的相关性,以期发现筛查肥胖患者减重代谢手术术前是否合并OSAHS 的敏感指标。方法 采用回顾性病例对照研究,将 70 名受试者根据呼吸暂停低通气指数(apnea-hy-popnea index,AHI)分为四组。比较各组 BMI、NLR、PLR、RET、IRF 等临床资料,分析探讨上述指标与肥胖合并 OSAHS 患者病情严重程度的相关性。结果 中重度 OSAHS 组患者 BMI 明显高于轻度及非 OSAHS 组,而重度组平均指脉氧饱和度(MSpO2)及最低指脉氧饱和度(LSaO2)均显著低于轻度及非 OSAHS 组,重度 OS-AHS 组 NLR、RET 以及 IRF 均高于非 OSAHS 组,差异均具有统计学意义(P 0 05)。Logistic 回归分析发现OSAHS 独立预测变量为 BMI、IRF,受试者工作特征曲线(ROC)分析,显示曲线下面积(AUC)分别为 0 792、0 810,联合诊断 AUC 为 0 897,敏感度为 71 7%,特异度为 100%。结论 BMI、IRF、NLR 以及 RET 均与肥胖合并 OSAHS 患者病情严重程度密切相关,而 BMI 和 IRF 两者联合诊断可用于减重代谢手术术前 OSAHS 的初步筛查以及患者病情严重程度的评估。【关键词】肥胖;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;体质量指数;中性粒细胞与淋巴细胞比值;网织红细胞绝对值;未成熟网织红细胞指数Correlation analysis of BMI,NLR,PLR and reticulocyte series indexes with the condition of obese patientswith OSAHSZHANG Ying,LIU Jiu-yu,MA Chang-xiu,XIANG Ying,TAN Zhu-xia,ZHAO HuiDepartment of Respiratory and Critical Care Medicine,the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei,Anhui 230601,China【Abstract】Objective To discuss the correlation of body mass index(BMI),neutrophil-to-lymphocyte ratio(NLR),platelet-to-lymphocyte ratio(PLR),absolute value of reticulocyte(RET),immature reticulocyte index(IRF)and other hematological data with the severity of OSAHS in patients with obesity,in order to find out somesensitive indicators that can be used to screen OSAHS in obese patients before weight loss metabolic surgery.Meth-ods A retrospective case-control study was conducted.70 subjects were divided into four groups according to apneahypopnea index(AHI).The differences of clinical characteristics,such as BMI,NLR,PLR,RET,and IRF ineach group were compared to analyze the correlation between the above indicators and the severity of OSAHS for obe-sity patients.Results The BMI of patients with moderate/severe OSAHS were significantly higher than those of themild and non-OSAHS groups(P 0 05),while the mean oxygen saturation(MSpO2)and lowest oxygen saturation(LSaO2)of the severe group were significantly lower than the mild and non-OSAHS groups(P 0 01).The NLR,RET and IRF of patients with severe OSAHS were higher than those of the non-OSAHS group(P 0 05).ThroughLogistic regression analysis,it found that the independent predictive variables of OSAHS were BMI and IRF.Receiv-er operating characteristic curve(ROC)analysis showed that the area under the curve(AUC)was 0 792 and 0 810respectively,and the combined diagnosis AUC was 0 897.The sensitivity was 71 7%,and the specificity was100%.Conclusion BMI,IRF,NLR and RET are all closely related to the disease severity of obese patients withOSAHS,and the combined diagnosis of BMI and IRF can be used for the preliminary screening of OSAHS beforedoi:10.3969/j.issn.1009-6663.2021.01.007基金项目:国家自然科学基金(No.81800062)作者单位:230601 安徽 合肥,安徽医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科03临床肺科杂志 2021 年 1 月 第 26 卷第 1 期weight loss metabolism surgery and the assessment of the severity of OSAHS.【Key words】obesity;obstructive sleep apnea hypopnea syndrome;body mass index;neutrophil-to-lympho-cyte ratio;reticulocyte absolute value;immature reticulocyte index 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obestruc-tive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种以睡眠打鼾伴呼吸暂停和日间嗜睡为主要临床表现的睡眠呼吸疾病,近年来全球的 OSAHS 患病率逐年增高,随着病情的进展,还会导致机体其他器官的损伤。流行病学及相关研究已证实,OSAHS 与心脑血管疾病如高血压、冠心病等密切相关。此外 OSAHS患者中肥胖者比例高达 50%70%1,若不及时治疗,会显著增加高血压、糖尿病、甚至猝死的发生风险。所以针对严重肥胖合并 OSAHS 患者,采取积极减重措施以减低 OSAHS 风险很有必要。最新研究2认为,减重代谢手术能够显著改善肥胖型 OS-AHS 患者症状,但由于肥胖患者中 OSAHS 发病率高而诊断率低,围手术期各种呼吸系统并发症都对减重手术的安全性带来了极大的挑战。因此,如何及时评估减重代谢手术患者术前 OSAHS 严重程度以及术后病情的改善情况以指导术后进一步治疗,成为临床研究者关注的问题。目前国际公认该疾病的诊断金标准为多导睡眠监测(PSG),但其诊断过程困难复杂,难以普及。因此寻找客观敏感的生物学标志物来诊断 OSAHS 已经成为目前的热点。研究发现 OSAHS 与肥胖交互作用共同导致全身性异常炎症反应,间歇性低氧(IH)是 OSAHS 患者病理生理的主要特征,反复低氧及高碳酸血症诱发炎症反应,同时缺氧可导致细胞坏死与巨噬细胞浸润和促炎脂肪细胞因子的产生,因此 OSAHS 与肥胖共同促进炎症的发生3。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)是近来发现反映机体炎症状态的新指标。另有研究发现,网织红细胞绝对值(RET)在间歇性低氧暴露数天后显著增加4。这些指标从理论上可反应 OS-AHS 的严重程度。因此,我们旨在探索外周血相关指标变化与 OSAHS 病情程度的相关性,以期利用这些简单易得的指标对行减重手术患者进行术前 OS-AHS 的筛查,从而指导术前使用无创呼吸机等治疗以降低手术并发症的发生风险,继而通过手术前后相关数据的改变程度以判断病情是否改善,为诊断及治疗带来更大获益。资料与方法 一、研究对象 收集 2019 年 1 月至 2020 年 1 月于安徽医科大学第二附属医院减重代谢中心住院期间拟行减重代谢手术(LSG)的 70 例肥胖患者术前相关资料。本研究方案经过我院伦理委员会批准,所有参试患者检测均获得过患者或家属的知情同意。1 纳入标准(1)根据 WHO 制定标准 BMI32 5 Kg/m2;或 27 5 Kg/m2 BMI 32 5 Kg/m2,经改变生活方式和内科治疗难以控制,且至少符合2 项代谢综合征或糖尿病;(2)具备正常交流能力,能积极配合完成多导睡眠监测(PSG),并根据2012年 AASM 睡眠及相关事件评分手册5进行判读:当满足以下所有标准时,定义呼吸暂停(热传感器峰值较基线下降90%;事件持续时间至少持续 10秒;至少 90%的事件持续时间符合呼吸暂停幅度降低标准);当满足以下所有标准时,定义低通气(热传感器峰值较基线下降30%;氧饱和度较基线降低3%;事件持续时间至少持续 10 秒)。呼吸暂停-呼吸紊乱指数(AHI=每小时睡眠内呼吸暂停+低通气的次数)5/h 可诊断为 OSAHS;(3)具有完整的临床资料。2 排除标准(1)BMI 27 5 Kg/m2,且无合并症及代谢综合征组分;(2)患有任何已知的循环系统、呼吸系统、血液系统、慢性肝肾疾病者;(3)患有任何已知的恶性肿瘤;(4)近半年接受抗凝或全身皮质类固醇治疗;(5)有癫痫等精神疾病者;(6)患有甲状腺功能减退症或肢端肥大症等疾病而继发性肥胖者,曾接受或正接受药物治疗的肥胖患者。二、研究方法 1一般资料采集包括性别、年龄、体重、身高、有无合并高血压、糖尿病,并计算体质量指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2(BMI=kg/m2)。2PSG所有研究对象均于安徽医科大学第二附属医院呼吸睡眠中心进行 PSG 检查,保证患者在安静、舒适的状态下,采用安波澜 S4500 多导睡眠监测仪,进行夜间睡眠呼吸监测(持续时间7 h),国际标准方法同步记录脑电图(EEG)、双眼眼电图13临床肺科杂志 2021 年 1 月 第 26 卷第 1 期(EOG)、颏舌肌肌电图(EMG)、胸腹呼吸运动、口鼻气流、鼾声、心率和末梢血氧饱和度等,次日分析各项 PSG 监测指标,由两位呼吸内科专科医师共同得出 PSG 监测报告。通过 AHI 将研究对象分为四组:非 OSAHS 组(AHI 5/h),OSAHS 轻度组(5 AHI15/h),OSAHS 中度组(15 AHI 30/h),OS-AHS 重度组(AHI30/h)。3 血液指标检测 使用含乙二胺四乙酸(ED-TA-K2)的真空采血管,向患者告知实验目的,得同意后于行多导睡眠监测次日晨起后早 6:00-7:00静息状态下抽取患者外周静脉血 2 mL。采用日本Sysmex K-4500 全自动血液分析仪进行血液分析,主要指标包括 NLR、PLR、RET、IRF、血红蛋白(Hb)、红细胞分布宽度(RDW)、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值和血小板计数。本研究中血液样本的检测由安徽医科大学第二附属医院检验科完成。三、统计学分析 全部资料采用 SPSS 24 0 软件进行统计分析。计数资料分析使用 Fisher 精确检验;正态分布计量资料结果均以均数 标准差(x s)表示,偏态分布定量资料采用中位数(四分位数)M(P25,P75)表示,符合正态分布的计量资料组间比较使用 ANOVA检验,进一步两两比较使用 LSD-t 检验;不符合正态分布的计量资料使用 Kruskal-Wallis 检验;采用 Lo-gistic 回归得出有意义的变量最后进行受试者工作特征 曲 线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析以确定研究变量的截止水平以预测 OS-AHS 的存在;相关性分析使用 Spearman 法。P 0 05)。二、临床资料比较 中重度 OSAHS 组患者 BMI 明显高于轻度及非OSAHS 组(P 0 05),重度 OSAHS 组睡眠相关参数平均指脉氧饱和度(MSpO2)、最低指脉氧饱和度(LS-pO2)均显著低于轻度及非 OSAHS 组(P 0 01),而OSAHS 组血液学指标 NLR、RET、IRF 重度组均高于非 OSAHS 组,(P 0 05)(见表1 及图1)。三、肥胖合并 OSAHS 患者影响因素分析 对肥胖患者合并 OSAHS 发生的可能影响因素进行统计学分析,通过单因素Logistic分析发现表 1 各组临床资料特征比较变量非 OSAHS 组OSAHS 轻度OSAHS 中度OSAHS 重度F/HP性别/0.001男02220女10111114年龄(岁)26.3 7.833.2 11.231.6 10.631.7 7.81.1550.334高血压(例)1317/0.697糖尿病(例)1208/0.245BMI(Kg/m2)36.3 3.042.2 9.444.9 8.1a46.4 8.1a3.6130.018AHI(次/小时)2.7 1.59.3 2.725.6 3.4ab75.2 28.4abc57.500.001MSpO2(%)95.7(95.1,96.5)95.6(93.6,96.9)94.3(92.7,95.3)91.2(85.5,93.1)ab32.7900.001LSaO2(%)81.6 13.781.0 9.275.4 9.966.4 12.5abc7.6110.001中性粒细胞绝对值(109/L)4.04 1.084.15 1.574.56 1.014.89 1.082.0530.115淋巴细胞绝对值(109/L)2.94 0.752.34 0.662.76 0.942.58 0.78a1.2830.288血小板计数(109/L)278.9 73.8260.1 59.1257.1 45.6263.1 67.20.2230.880NLR1.46(1.24,1.67)1.91(1.21,2.23)1.63(1.35,2.28)1.93(1.54,2.36)a7.9810.046PLR100.0 31.7117.5 32.1103.5 40.2108.1 37.70.5220.668RET(1012/L)0.083(0.071,0.093)0.086(0.067,0.118)0.106(0.067,0.110)0.108(0.094,0.120)a10.0610.018IRF7.3 4.111.9 6.813.6 4.6a15.0 6.9a4.1390.009Hb(g/L)133.9 8.84130.9 18.3136.2 17.2143.2 21.71.6460.187RDW(fl)42.4 1.442.5 3.444.8 5.042.9 2.71.5600.207 注:1、两组比较,P 0 05,a:与非 OSAHS 组比较,P 0 05;b:与轻度 OSAHS 组比较,P 0 05;c:与中度 OSAHS 组比较,P 0 05;2、BMI:体质量指数;AHI:呼吸暂停低通气指数;MSpO2:平均指脉氧饱和度;LSpO2:最低指脉氧饱和度;NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比值;PLR:血小板计数与淋巴细胞比值;RET:网织红细胞绝对值;IRF:未成熟网织红细胞指数;Hb:血红蛋白含量;RDW:红细胞分布宽度23临床肺科杂志 2021 年 1 月 第 26 卷第 1 期图 1 各组临床资料分布特征BMI、NLR、RET、IRF、MSpO2、LSpO2这部分指标有统计学意义(P 0 05);将以上指标以及临床可能有意义的性别、PLR 共同纳入多因素 Logistic 回归分析,结果显示,重度肥胖患者发生 OSAHS 的独立危险因素包括 BMI、IRF(P 0 05)(见表 2)。四、ROC 分析 通过多因素 Logistic 回归分析发现的独立影响因素为 BMI 以及 IRF,建立 ROC 曲线,结果显示用BMI 作为诊断指标时曲线下面积(AUC)为 0 792,最佳截断值为 38 37,在此截断值下,灵敏度为73 3%、特异度为 80 0%;用 IRF 作为诊断指标时AUC 为 0 810,最佳截断值为 9 50,在此截断值下,灵敏度达 80 0%、特异度为 80 0%;而两指标联合诊断 AUC 为 0 897,且在最佳截断值下灵敏度及特异度分别为71 7%和100 0%,约登指数(0 717)明显升高,表明联合指标诊断价值较单一指标更高(见表 3 及图 2)。表 2 多因素 Logistic 回归分析肥胖患者 OSAHS 发生的危险因素自变量WaldOR95%CIPBMI(Kg/m2)0.2104.3221.2341.012 1.5040.038IRF0.2296.0851.2571.048 1.5080.014 注:P 0 05表 3 各指标对肥胖患者 OSAHS 诊断的效果评价检验变量AUC诊断点的取值最大约登指数灵敏度 特异度PBMI(Kg/m2)0.79238.370.5330.7330.8000.003IRF0.8109.500.6000.8000.8000.002BMI+IRF0.897-0.7170.7171.0000.001 注:P 0 05 五、相关性分析对 研 究 变 量 与 AHI 等 睡 眠 参 数 之 间 行Spearman 相关分析,结果显示 BMI、IRF、RET、NLR与 AHI 均呈正相关(P 0 05),而 BMI、NLR 与 MS-pO2、LSpO2呈负相关(P 0 05),IRF 和 RET 与MSpO2呈负相关(P 0 05)(见表 4)。图 2 BMI、IRF 预测 OSAHS 的 ROC 曲线表 4 研究变量与睡眠参数的相关性分析变量AHIrsPMSpO2rsPLSpO2rsPBMI0.3840.001-0.447 0.001-0.4340.001IRF0.3200.007-0.3200.007-0.2000.096NLR0.2720.023-0.3430.004-0.3110.009RET0.3810.001-0.2760.021-0.1980.100 注:P 0 05讨 论 OSAHS 是一种常见的睡眠障碍疾病,其特征是上呼吸道部分或完全阻塞的反复发作,呼吸气流停止或显著减少,造成间歇性低氧血症,引发入睡困33临床肺科杂志 2021 年 1 月 第 26 卷第 1 期难、白天嗜睡及夜间打鼾等症状,长期可导致患者认知功能下降6。而肥胖是 OSAHS 的一项独立危险因素,本次研究数据显示,中重度 OSAHS 患者组平均 BMI 显著高于非 OSAHS 组,同时发现 BMI 可作为 OSAHS 的独立危险因素,且随着 BMI 的升高,AHI 指数也明显增大。肥胖会使上气道周围组织发生脂肪沉积,由于管腔缩小和上气道塌陷,导致睡眠呼吸暂停或者通气不足;同时夜间频繁憋醒,正常睡眠结构被干扰,也会引起脂肪代谢障碍,因此,肥胖与 OSAHS 互为因果。OSAHS 的发病与多种机制有关,包括交感神经系统过度活跃、间歇性缺氧加重氧(IHR)诱发的过度氧化应激、血管内皮功能障碍、代谢紊乱和炎症反应的选择性激活7。间歇性低氧(IH)会可促进缺氧诱导因子-1(HIF-1)的产生和核因子-肿瘤坏死因子 B 通路的激活,从而引发全身炎症反应8。另一方面,McCracken 等提出肥胖也是一种慢性低度炎症状态3,Boutens9等人研究表明,肥胖与脂肪细胞增大及细胞缺氧有关,后者同样可激活脂肪组织巨噬细胞中的 HIF-1,进而促进糖酵解的发生和促炎 M1 基因的转录从而引发炎症。考虑到缺氧及炎症和肥胖以及 OSAHS 之间强烈关联,在肥胖患者中识别和评估相关生物标志物可能有助于预测或诊断 OSAHS。中性粒细胞在感染性炎症中参与病原体的清除,在无菌性炎症中发挥重要的组织修复和免疫调节作用,而淋巴细胞参与免疫系统的长期反应10。一般来说,在炎症反应过程中,外周血中的中性粒细胞水平升高,淋巴细胞水平下降。NLR 则结合了两种不同的免疫途径,是炎症的综合指标,最近已被应用于评价心血管、恶性肿瘤和炎症性疾病的预后11。Uygur 等12研究显示 OSAHS 的严重程度与NLR 值有明确的相关性,OSAHS 患者的 NLR 值明显高于非 OSAHS 组,且随着 AHI 的增加,NLR 也增加。本次结果与以上研究基本一致,同时我们发现NLR 与 MSpO2、LSpO2呈现显著的负相关性,这表明NLR 可能与机体缺氧程度密切相关,对 OSAHS 患者病情的严重程度具有一定的评估意义。另一方面,我们的数据显示网织红细胞系列指标与肥胖患者合并 OSAHS 密切相关,目前国内外鲜有对于此方面的研究。网织红细胞是介于晚幼红细胞与成熟红细胞之间的过渡细胞,是反映骨髓造血功能的指标。IRF 指未成熟网织红细胞占总网织红细胞的百分比,未成熟网织红细胞的 RNA 含量与常规网织红细胞不同,较网织红细胞计数更早反映骨髓细胞生成状态。在健康人的动态平衡条件下,外周血循环网织红细胞的数量保持相对稳定,然而,在缺氧和溶血等应激状态下,骨髓通过严格调控机制增加红细胞生成率,导致外周循环中网织红细胞计数增加13。本次研究中发现重度 OSAHS 组 RET及 IRF 显著高于非 OSAHS 组,与 AHI 呈正相关,与MSaO2呈负相关。IH 是 OSAHS 的基本生理特征,患者血细胞的改变可能是由于低氧环境下产生的HIF 可使促红细胞生成素(EPO)产生增加,以提高基础红细胞生成率,同时低氧可使转录辅助因子退变样蛋白 4b(VGLL4b)等氧敏感基因表达增加,血红蛋白在红系分化末期产生,而 VGLL4b 可介导HIF-1 诱导血红素生物合成,获得血红素等血红蛋白合成原料,从而启动红系细胞向网织红细胞的终末分化14。在外周血中网织红细胞计数增加的同时,可能还会诱导(谁诱导)未成熟网织红细胞的增加来适当平衡机体红细胞生成速率,从而出现 RET与 IRF 同步升高的现象15。我们发现 IRF 可作为OSAHS 的独立预测指标,对严重肥胖患者是否合并OSAHS 具有良好的诊断价值。本研究存在一些不足之处。本研究属于回顾性研究,缺乏其他已建立的如 EPO 和 CRP 等缺氧及炎症相关标志物作为比较参考。本研究的样本量较小,非 OSAHS 组人数偏低,重度组 OSAHS 较多,这可能与就诊人群均为病态肥胖患者导致合并代谢性疾病可能性较大有关,今后需要更多受试者且结合减重代谢手术术后指标变化来进一步研究。综上所述,BMI、NLR、RET 以及 IRF 与肥胖合并 OSAHS 患者病情严重程度密切相关。相比于PSG 的复杂昂贵和 ESS 等睡眠量表的强主观性,血液学指标简单易得,且能够真实客观地反映机体缺氧程度及炎症状态。且本研究首次将 BMI 以及血液学指标 IRF 两者联合用于初步筛查肥胖患者是否合并 OSAHS,诊断效果较单一指标效果更佳。因此,联合指标可用于患者减重代谢手术术前 OS-AHS 的常规筛查,以及评估术前 OSAHS 的病情严重程度和术后随访改善情况,以指导手术前后使用无创呼吸机等辅助治疗,从而降低术中术后手术并发症的发生率,为病人带来更大获益。参考文献1 JULLIAN-DESAYES I,JOYEUX-FAURE M,TAMISIER R,et al.43临床肺科杂志 2021 年 1 月 第 26 卷第 1 期Impact of obstructive sleep apnea treatment by continuous positiveairway pressure on cardiometabolic biomarkers:a systematic reviewfrom sham CPAP randomized controlled trialsJ.Sleep Med Rev,2015,21:23-38.2 KOSITANURIT W,MUNTHAM D,UDOMSAWAENGSUP S,etal.Prevalence and associated factors of obstructive sleep apnea inmorbidly obese patients undergoing bariatric surgery J.SleepBreath,2018,22(1):251-256.3 MCCRACKEN E,MONAGHAN 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