基于氧化应激探讨中药单体治疗糖尿病足溃疡研究进展.pdf

年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.基金项目:国家中医药管理局全国名中医崔公让传承工作室建设项目国中医药办人教函 号国家中医药管理局第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目国中医药办人教函 号基于氧化应激探讨中药单体治疗糖尿病足溃疡研究进展王向阳崔炎张榜宋明坤.河南中医药大学河南 郑州 .河南中医药大学第一附属医院河南 郑州 摘要:氧化应激在糖尿病足溃疡的病理生理学中发挥着重要作用而中药单体能够促进机体氧化还原的平衡调节炎症因子、生长因子及趋化因子抑制创面炎症反应促进创面胶原沉积和血管新生在缩短糖尿病足溃疡伤口的愈合过程中发挥重要作用 但目前基于氧化应激途径对糖尿病足溃疡的干预研究较少样本量不足多局限于动物实验和体外细胞实验且不良反应和对人体的安全性尚未明确而目前的研究仅证实了中药单一有效成分对糖尿病足溃疡的作用今后需进一步探讨多种中药成分联合使用对糖尿病足溃疡的作用以期为中医药临床治疗糖尿病足溃疡提供新的思路与方法关键词:糖尿病足溃疡氧化应激中药单体研究进展:./.中图分类号:文献标志码:文章编号:().:.:目前糖尿病已成为全球范围内流行的慢性代谢性疾病 国际糖尿病联合会数据显示 年全球有.亿成年人(岁)患有糖尿病占比.预计到 年这一数字将上升到.亿占比.年 将 上 升 到.亿 占 比 糖尿病足溃疡为糖尿病常见并发症由血管和神经病理损伤引起是导致糖尿病患者截肢和死亡的主要原因约 的糖尿病患者患有糖尿病足溃疡而其中 的患者需进行下肢截肢糖尿病足溃疡已成为非创伤性下肢截肢的主要原因 糖尿病足溃疡的病因及发病机制复 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.杂治疗指南推荐清创、感染管理、血运重建和减压以促进愈合但疗效参差不齐其截肢率和病死率仍然很高截肢后 年病死率为 因此迫切需要寻找新型的、更有效的药物或治疗靶点改善糖尿病足溃疡病程加速创面愈合 氧化应激作为一个生理过程在合理的氧化水平下可促进伤口愈合但在糖尿病足溃疡中活性氧水平和抗氧化酶之间不平衡时病理性氧化应激不仅会损害伤口愈合的炎症、增殖和重塑期使每个阶段都无法有序进行还会导致血管、神经病变或局部感染最终使病情恶化随着中医药研究的进展中药分子药理学进一步受到关注中药单体可促进氧化还原反应的平衡在防治糖尿病足溃疡中具有显著优势已成为当下研究的热点 本文以糖尿病足溃疡病理机制中导致活性氧水平升高的微观途径为治疗靶点以现代中药药理学为基础基于氧化应激途径探讨中药单体治疗糖尿病足溃疡的研究进展 氧化应激氧化应激是指机体在内外环境有害刺激的条件下体内产生活性氧自由基和活性氮()自由基所引起的细胞和组织的生理、病理反应 所有生物体都会通过细胞代谢产生活性氧 尽管生物体中存在抗氧化防御系统如酶、蛋白质和维生素 等但在应激状态下体内氧自由基的产生速率超过了体内抗氧化系统的清除速率导致活性氧(包括超氧阴离子、羟基自由基、一氧化碳自由基、过氧化氢等)大量积累产生氧化应激 活性氧主要来源于细胞内 如线粒体和 氧 化 酶()且能相互作用促进氧化应激的进展其他来源包括黄嘌呤氧化酶、未耦合的一氧化氮合酶、细胞色素、过氧化物酶和环氧合酶等 活性氧具有双重作用首先作为机体稳态代偿反应的激活剂当活性氧的生成与身体解毒或修复能力之间的不平衡导致其依赖性损伤水平增加时细胞和生物体会加剧氧化应激破坏蛋白质、脂质和核酸等大分子 影响着机体炎症、细胞增殖和死亡等生物过程 在伤口愈合过程中活性氧水平升高在激活生存途径及防御入侵微生物方面发挥着关键作用 活性氧的过量产生和抗氧化防御的降低是糖尿病足溃疡慢性不愈合的主要原因之一 因此从分子途径抑制糖尿病足溃疡病理机制中的活性氧水平是一个有重要意义的治疗靶点 氧化应激与糖尿病足溃疡的相关性在正常情况下伤口愈合主要有炎症、增殖和重塑 个阶段这些阶段在糖尿病足溃疡患者中被不同程度地延长使得伤口愈合过程减慢甚至停滞在生理浓度下活性氧作为重要的第二信使转导参与各种生物过程的细胞内信号当活性氧的异常产生超过抗氧化防御系统的缓冲能力或当抗氧化酶有缺陷时就会产生过量的氧化应激 研究表明氧化应激是糖尿病足溃疡发生机制的重要因素之一.氧化应激与糖尿病足溃疡炎症期在高血糖条件下伤口愈合阶段缓慢甚至停滞特别是在炎症期慢性糖尿病足溃疡的发生率更高 过度的氧化应激触发促炎介质的释放并引发炎症级联反应其特征性表现是促炎细胞因子表达增加和炎症细胞浸润 糖尿病足溃疡的一系列病理变化与活性氧具有重要相关性 活性氧是细胞代谢的生物产物在糖尿病中由于葡萄糖氧化水平高线粒体高度产生活性氧 活性氧抑制甘油醛 磷酸脱氢酶()导致甘油醛 磷酸的积累甘油醛 磷酸参与晚期糖基化终末产物()的活化和形成在内皮细胞中被晚期糖基化终产物()识别后加速细胞中的氧化应激并通过调节下游细胞内核转录因子 ()诱导活性氧、肿瘤坏死因子 ()、白 细 胞 介 素 ()等大量表达参与炎症反应 巨噬细胞具有多样性和可塑性但在高度的氧化应激下巨噬细胞停留在与促炎活性相关的 表型中并且在向伤口抗炎和促进愈合活性相关的 表型极化时受到阻碍.氧化应激与糖尿病足溃疡增殖期 在增殖期 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.氧化应激反应会损害内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞减少其增殖、迁移和分化减缓组织血管的再生造成溃疡难以愈合 内皮功能障碍是造成糖尿病足溃疡伤口难以愈合的关键因素之一主要依赖于内皮型一氧化氮合酶()功能和活性在生理条件下血管一氧化氮主要由 产生在调节血管张力、维持血液流动性、调节炎症和免疫反应以及新生血管形成等方面发挥着重要作用 持续的氧化应激诱导 解偶联并转移分子氧产生超氧化物而不是一氧化氮造成一氧化氮生物利用度降低且与超氧化物阴离子自由基反应导致细胞毒性氧化剂过氧亚硝酸盐()的形成标志着内皮功能障碍发生 反过来 可促进蛋白质硝化并导致内皮细胞功能障碍和死亡 同时持续的高血糖致使、多元醇途径、蛋白激酶()活化途径和己糖胺途径表达增加从而诱导活性氧产生并致内皮功能障碍 在糖尿病足溃疡中过度的氧化应激也阻碍了成纤维细胞的增殖和分化.氧化应激与糖尿病足溃疡重塑期在血管重塑期由于过度的氧化应激和持续的炎症反应胶原生成显著减少细胞外基质降解增加并产生高水平的 基 质 金 属 蛋 白 酶()和低水平的生长因子如转化生长因子 ()糖尿病患者创面 活性较高细胞外基质()降解和皮肤再上皮化受损可抑制伤口重塑过程并延迟溃疡愈合 综上正常生理状态下组织损伤会启动伤口愈合机制愈合一般包括 个阶段各阶段无确切边界在时间、空间上重叠免疫细胞、信号分子、生长因子和血管系统之间相互作用但是当潜在的病理机制如高血糖引起的氧化应激阻碍了伤口愈合的进程则变成慢性难愈合性溃疡 基于氧化应激探讨中药单体对糖尿病足溃疡的治疗 现代研究表明许多中药及其生物活性化合物都含有丰富的抗氧化剂如黄酮类、酚类、萜烯类、多糖类、皂苷类、生物碱等具有多效性可诱导胶原蛋白合成、迁移和上皮再上皮化及抗菌、抗炎和免疫调节本文总结了中药单体抗氧化应激活性用于治疗糖尿病足溃疡的研究进展以期为中药生物活性化合物的作用研究提供有力的证据支持.多酚类 许多中药都含有多酚其抗氧化机制主要与酚羟基的供氢体有关氢供体能够与自由基结合终止自由基的链式反应 多酚有酚酸、类黄酮、二苯乙烯和木脂素 个主要亚类通过自由基清除、抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡等发挥治疗作用 多酚类中药单体基于氧化应激途径干预细胞因子、炎症因子或信号通路等对糖尿病足溃疡愈合进程具有重要的意义茶多酚是茶叶中酚类及其衍生物的总称不仅可以通过激活 样 相关蛋白/核因子 相关因子(/)信号通路对自由基发挥有效的清除作用还能抑制体内的氧化酶系统如 氧化酶减少血管内皮中活性氧的产生减少应激反应 中药丹参因高含量多酚而被广泛应用主要包括酚酸和类黄酮 丹参酸是酚酸的另一种活性丹酚酸 通过激活/和/信号通路可改善缺血再灌注诱导损伤的氧化 丹参酸 通过抑制内皮通透性以及 和 信号通路来保护内皮细胞免受氧化应激损伤从而促进伤口的愈合 等通过体外细胞实验研究发现丹参酸 能够增加细胞活力显著刺激细胞迁移且能增加 型胶原蛋白的表达减少炎症反应促进伤口的愈合 等研究发现丹参中主要提取物酚类可促进链脲佐菌素()诱导的糖尿病大鼠的切口再上皮化(.)血管生成和炎症减少(.)表明丹参多酚类物质能诱导生长因子的生成缩短糖尿病大鼠伤口愈合时间 木犀草素作为类黄酮组的成员具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗过敏、血管保护和神经保护作用通过抑制活性氧的产生增强免疫防御 等研究发现木犀草素能激活 信号通路诱导超氧化物歧化酶()和谷胱甘肽过氧化物酶()等抗氧化酶的增加且能降低 、年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.的蛋白质表达降低 诱导的糖尿病大鼠的血糖浓度抑制糖尿病大鼠伤口氧化应激反应加速伤口的再上皮化促进伤口愈合 槲皮素属于黄酮类化合物在糖尿病大鼠伤口愈合实验中槲皮素能够降低 、和 的表达对糖尿病创面愈合、炎症、血管生成、成纤维细胞增殖、胶原合成、上皮化、轴突再生等的修复和再生具有重要影响 姜黄素是一种天然的抗氧化和抗炎类多酚化合物 等研究发现姜黄素能增加抗炎细胞因子 和抗氧化酶、的水平降低炎症细胞因子或酶的表达即 、和 水平通过抑制糖尿病大鼠伤口氧化应激和炎症反应促进肉芽组织生长缩短伤口愈合时间 葛根素是一种天然异黄酮类衍生物通过降低血糖水平、改善胰岛素抵抗、保护胰岛、抑制炎症、减少氧化应激和 的形成从而缓解糖尿病血管病变 没食子酸是一种多酚类有机化合物广泛存在于大黄、山茱萸等植物中具有抗炎、抗氧化和镇痛作用体外研究表明没食子酸能上调抗氧化基因的表达刺激成纤维细胞的迁移促进血管形成及糖尿病动物伤口愈合过程中胶原蛋白的沉积.皂苷类 人参皂苷又被称为三萜皂苷是人参的主要有效成分人参皂苷单体可通过多种信号通路发挥抗氧化作用 研究发现人参皂苷可通过下调 氧化酶的表达、抑制 /信号通路从而抑制糖尿病诱导的氧化应激 等研究证明人参皂苷 可以通过激活/通路保护 诱导的糖尿病小鼠免受炎症和氧化应激减少糖尿病引发的并发症促进伤口愈合 芍药苷亦称芍药花素提取自芍药具有抗炎及抗氧化作用芍药苷可通过 途径减轻氧化应激增加细胞增殖和迁移减少细胞凋亡增加、的表达加速糖尿病足溃疡的愈合同时通过降低 趋化因子受体()有效抑制糖尿病足溃疡中、介导的炎症反应 红景天苷是红景天的主要活性化合物之一能够改善 诱导的内皮功能障碍促进 活性提高、水平显著降低促炎细胞因子 、和 水平通过激活 磷酸化、抑制 和 炎症小体的活化从而缓解内皮炎症和氧化应激 景亮等研究发现红景天苷可通过激活/信号通路启动 、等抗氧化酶的表达抑制应激反应提高糖尿病足溃疡大鼠的抗氧化能力加速伤口愈合.多糖类 多糖是由糖苷键结合的 多个糖基组成的化合物其抗氧化机制包括直接清除活性氧增强抗氧化酶活性以及多糖分子与活性氧所需的金属离子结合以抑制自由基的产生 白及多糖是一种天然的多糖类化合物具有抗肿瘤、降血糖、抗氧化等作用 等研究发现白及多糖在体外能够抑制高血糖诱导的活性氧生成抑制 炎症小体活化和巨噬细胞中的 分泌改善血管内皮细胞的活力并能增加胰岛素的敏感性加速糖尿病伤口的愈合 黄芪多糖是黄芪的主要活性成分之一其干预糖尿病的作用机制主要包括胰岛素分泌、胰岛素敏感性、抗氧化和抗炎活性等大剂量黄芪多糖可降低 、及 水平抑制炎症介质释放提高、的水平降低血糖水平抑制活性氧的产生通过上调、抑制 促进糖尿病伤口的愈合 芦荟多糖主要存在于芦荟叶的凝胶部位具有免疫调节、抗氧化和抗炎特性 等观察芦荟多糖对糖尿病小鼠伤口愈合的影响发现芦荟多糖能够通过提高抗氧化酶活性减轻炎症反应增加细胞增殖和胶原蛋白沉积促进糖尿病小鼠伤口愈合 结语糖尿病足溃疡可归属于中医“脱疽”范畴发生于四肢末端严重时趾(指)节坏死脱落是一种周围血管疾病 灵枢痈疽中记载其:“发于足趾名脱痈其状赤黑死之治不赤黑不死治之不衰急斩之不则死矣”本病多因先天不足正气衰弱寒湿之邪侵袭致瘀阻脉络、血行不畅或痹阻不通而致下肢发凉、麻木、间歇性跛行等后期则易发生创口经久不愈、趾节坏死、黑腐溃烂甚至需要截肢 中医药治疗脱疽经验丰富历代医家多采用益气活血、温阳散寒、通络止痛、清热利湿解毒等治法主张分期、分型辨证论治内治与外治相结合既重视专药专方又兼顾整体与局部的辨证联系在临床 年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.施治中取得了显著的成效 中医外科名家艾儒棣教授认为脱疽多由寒湿凝滞、湿热阴伤、气血亏虚致病强调祛其实、补其虚运用“通法”分型治疗脱疽并重视中药药对的作用 全国名中医崔公让教授认为脱疽的核心病机为血瘀遵循黄帝内经“病在血者调之络”提出活血化瘀、温阳散寒、补气养血、滋阴清热、燥湿行气等治法多运用甘温药品以当归、丹参、鸡血藤、甘草为基本组方随症加减辨证论治 复合黄柏液由连翘、黄柏、金银花、蒲公英、蜈蚣组成是外用中药之一以其治疗糖尿病足溃疡 周后发现治疗组的溃疡面积减少、生长因子浓度和总有效率均高于标准护理组现代实验研究发现复合黄柏液中的主要成分连翘、黄柏均含槲皮素可有效上调 水平降低 水平促进胶原蛋白生长同时激活 及其下游抗氧化基因减少细胞凋亡和氧化损伤从而加速糖尿病伤口的愈合 中药复方制剂的疗效在临床中越来越得到认可但中药单体内在联系及各单体的协调机制尚未明确 近年来随着网络药理学在中药制剂研究中的应用发现了中药的活性成分及其独特的作用靶点为其临床应用提供了理论基础中药单体因其多靶点、多通道作用机制等独特优势在糖尿病足溃疡的治疗中越来越受到认可糖尿病足溃疡的形成机制复杂包括过度的氧化应激、炎症反应、免疫细胞功能障碍、伤口部位的血管生成减少或再上皮化延迟等而氧化应激机制是当下的研究热点在创面愈合过程中与炎症因子、生长因子、趋化因子等有着密切联系 本文阐述了糖尿病足溃疡的主要病理学变化 过度氧化应激并基于氧化应激途径探究中药单体对糖尿病足溃疡的治疗发现中药单体能够通过抑制过度的氧化应激反应或激活相关信号通路减轻炎症反应、增加生长因子的表达、增强细胞增殖和迁移同时降低 水平在糖尿病足溃疡的炎症期、增殖期和重塑期加速伤口愈合的进程目前许多中药单体有抗氧化作用或相关靶点有良好的研究价值但基于氧化应激途径对糖尿病足溃疡的干预研究较少样本量不足多局限于动物实验和体外细胞实验不良反应尚未可知对人体的安全性也未得到充分研究现有研究仅证实了中药单一有效成分对糖尿病足溃疡的作用今后需进一步探索中药有效成分之间能否联合使用以期为中医药临床治疗糖尿病足溃疡提供思路与方法参考文献:.().():.():.:.():.():.():.():.():.():.:.().():.:.():.年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.():.():.():.:.:.:.:.():.:.():.:.:./.():.:.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():.:.()/.():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期.():.():.:.:.():.():.:.():./.():.:.():.:.:.():.():.():.():.:.():.():.():./.:./.:.():.():.:.年 月 日 第 期.中 医 学 报 第 卷 总第 期./.:.景亮祁永章.红景天苷对糖尿病足溃疡大鼠/信号通路及伤口愈合的影响.中国比较医学杂志():./.():.():.:.():.:.():.:.:.陈红风.中医外科学.版.北京:中国中医药出版社.:.宋玮艾儒棣肖敏等.中医外科名家艾儒棣运用“通法”辨治脱疽经验.时珍国医国药():.():.张榜李彦平崔炎等.基于中医传承辅助系统挖掘崔公让治疗脱疽用药规律.新中医():.():.:.:.收稿日期:作者简介:王向阳()男河南周口人硕士研究生主要从事中西医结合防治周围血管疾病研究通信作者:崔炎()男河南漯河人主任医师博士研究生导师主要从事中医外科疾病的研究 :.编辑:吴楠