基于网络药理学探讨膜肾协定方治疗特发性膜性肾病的机制.pdf

丁秀,王小琴.基于网络药理学探讨膜肾协定方治疗特发性膜性肾病的机制J.中南医学科学杂志,2023,51(5):645-649,702.收稿日期 2023-04-20修回日期 2023-08-07基金项目 湖北省自然科学联合基金项目(2023AFD181)作者简介 丁秀,硕士,主治医师,研究方向为中西医结合防治肾系疾病,E-mail 为 710303778 。通信作者王小琴,博士,主任医师,研究方向为中医药防治慢性肾脏病,E-mail 为 wangxiao773 。DOI:10.15972/ki.43-1509/r.2023.05.005基础医学基于网络药理学探讨膜肾协定方治疗特发性膜性肾病的机制丁秀,王小琴湖北省中医院 湖北中医药大学附属医院肾病科,湖北省中医药研究院肾病研究所,湖北武汉 430061摘 要 目的 采用网络药理学方法探讨膜肾协定方治疗特发性膜性肾病(IMN)的分子机制。方法应用BATMAN-TCM、TCMSP、TCMID、Swiss Target Prediction、CNKI 等数据库收集膜肾协定方相关成分及靶点。应用 Gen-eCards 数据库和 CTD 数据库筛选 IMN 的靶点;通过在线 Venn 获得复方-疾病的共同靶点。使用 STRING 数据库在线预测共同靶点的相互作用,并使用 R studio 的 cluster Profiler 包对所筛选靶点进行 GO 和 KEGG 通路分析。通过Cytoscape 软件绘制膜肾协定方成分调节的网络图。结果发现膜肾协定方中 34 个成分,通过作用于 PIK3CB、MAPK14、MAPK8、MAPK11 等靶点,经 Hepatitis B、AGE-RAGE 信号通路、cAMP 信号通路、FoxO 信号通路等 177 条通路参与调节细胞凋亡、脂质代谢、氧化应激等进程来治疗特发性膜性肾病。结论膜肾协定方通过多成分作用多靶点,调节多条信号通路发挥对特发性膜性肾病的治疗作用。关键词 膜肾协定方;特发性膜性肾病;网络药理学;信号通路中图分类号 R692文献标识码 AThe mechanism of moshen decoction in the treatment of idiopathic membranous ne-phropathy based on network pharmacologyDING Xiu,WANG XiaoqinDepartment of Nephrology,Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Affiliated Hospital of Hubei Universityof Traditional Chinese Medicine,Institute of Nephrology,Hubei Academy of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,Hubei,ChinaABSTRACT AimTo investigate the molecular mechanism of moshen decoction in the treatment of idiopathicmembranous nephropathy(IMN)by network pharmacology.MethodsRelevant components and targets of moshendecoction were collected from BATAC-TCM,TCMSP,TCMID,Swiss Target Prediction,CNKI and other databases.Gen-eCards database and CTD database were used to screen IMN targets.Compound-common targets of diseases were obtainedvia online Venn.STRING database was used to predict the interaction of common targets online,and the cluster Profilerpackage of R studio was used to analyze the GO and KEGG paths for the selected targets.The network diagram of compo-nent regulation of moshen decoction was mapped by Cytoscape software.Results 34 components of moshen decoctionwere found.By acting on PIK3CB,MAPK14,MAPK8,MAPK11 and other targets,there were 177 pathways,such asHepatitis B pathway,AGE-RAGE signaling pathway,cAMP signaling pathway and FoxO signaling pathway,involved in theregulation of apoptosis,lipid metabolism,oxidative stress and other processes to treat idiopathic membranous nephropathy.Conclusion The moshen decoction exerts its therapeutic effect on idiopathic membranous nephropathy through regulatingmultiple targets and signaling pathways.KEY WORDS moshen decoction;idiopathic membranous nephropathy;network pharmacology;signal pathway 膜性肾病是指以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积为特征的一组疾病,伴有肾小球基底膜增厚,排除了继发性因素的膜性肾病称为特发性膜 性 肾 病(idiopathicmembranousnephropathy,IMN)1。近年来 IMN 发病逐年增加,常以水肿、蛋白尿、低蛋白血症、高血压等为主要临床表现,且病546CN 43-1509/R 中南医学科学杂志 2023 年第 51 卷第 5 期程长、预后差、易反复发作2-3。膜肾协定方是临床治疗 IMN 的有效方剂4-5,然而膜肾协定方治疗IMN 的具体机制尚未清晰。本研究采用网络药理学方法探讨膜肾协定方治疗特发性膜性肾病的分子机制,以期为膜肾协定方的临床进一步推广提供参考和依据。1 材料和方法1.1 膜肾协定方主要活性成分的作用靶点本研究通过设置口服生物利用度(OB30%)、类药性(DL0.18)6在 BATMAN-TCM(中药分子机理的生物信息学分析工具)、TCMSP(中药系统药理学数据库与分析平台)、TCMID(中药综合数据库)、Swiss Target Prediction、CNKI 等数据库收集桂枝、茯苓、防己、黄芪、苍术、白术、柴胡、黄芩、党参、升麻、三棱、莪术相关成分及靶点,建立膜肾协定方成分及靶点数据库,用于后续分析。1.2 IMN 相关靶点的预测与筛选在 GeneCards 数据库检索 IMN 相关靶点,通过比较毒物基因组学(comparative toxicogenomics data-base,CTD)数据库获取与 IMN 相关的靶点。将两个数据库获取的 IMN 相关基因合并删除重复项,得到IMN 相关靶点。再将 IMN 的靶点与膜肾协定方活性成分靶点映射后取交集,获得膜肾协定方治疗IMN 的潜在作用靶点。1.3 靶点交互作用网络的构建使用 STRING7(Version 10.0)在线数据库进行预测靶点的相互作用。物种设为“Homo sapiens”,对数据进行预读后将置信度设置为0.90,并隐藏孤立蛋白,导出 TSV 文件。进行拓扑排序算法分析,筛选出蛋白-蛋白互作网络(protein-protein inter-action,PPI)中的关键靶点。1.4 KEGG 和 GO 富集分析使用 R studio 的 cluster Profiler 包8对所筛选靶点进行 GO 和 KEGG 通路分析,选择 P0.05 的通路。将上述靶点-通路-中药数据制成 Excel 表格并导入 Cytoscape 软件中,对节点参数及网络形状进行设置后绘制膜肾协定方成分调节的网络图。2 结 果2.1 膜肾协定方活性成分及靶点的收集与筛选收集到膜肾协定方中的主要活性成分共 34 个(表 1)。从 TCMSP 获得 466 个膜肾协定方靶点,从BATMAN-TCM 数据库获得 1 262 个膜肾协定方靶点,从 Swiss Target 数据库获得 833 个膜肾协定方靶点。去重后得到了 1 909 个靶点。从 GeneCards 数据库获得 8 259 个与 IMN 相关的靶点,从 CTD 数据库获得了23 610 个与 IMN 相关的靶点,去重后得到了 24 171 个靶点。将疾病数据库与成分数据库收集到的靶点映射后共得到 1 863 个膜肾协定方治疗IMN 的靶点。表 1 膜肾协定方中的主要活性成分信息表中药名称Mol ID分子名称MWOB/%DL桂枝001736(-)-taxifolin304.2760.510.27000358 beta-sitosterol414.7936.910.75000359 sitosterol414.7936.910.75茯苓000275 trametenolic acid456.7838.710.52000276 7,9(11)-dehydropachymicacid526.8335.110.03000279 Cerevisterol430.7437.960.28防己002333 Tetraneurin A322.3935.40.04002341 Hesperetin302.370.310.37黄芪000354 isorhamnetin316.2849.60.31000398 isoflavanone316.33 109.99 0.30000417 Calycosin284.2847.750.24000422 kaempferol286.2541.880.24000439 isomucronulatol-7,2-di-O-glucosiole626.6749.280.62000098 quercetin302.2546.430.28苍术000173 wogonin284.2830.680.23000088 beta-sitosterol 3-O-glucoside_qt 414.7936.910.75白术000028-Amyrin426.839.510.76000049 3-acetoxyatractylone274.3954.070.22000072 8-ethoxy atractylenolide 276.4135.950.21莪术000296 hederagenin414.7936.910.96柴胡001645 Linoleyl acetate308.5642.10.2000422 kaempferol286.2541.880.24004653(+)-Anomalin426.546.060.66004702 saikosaponin c_qt472.7830.50.63004718-spinasterol412.7742.980.76000490 petunidin317.2930.050.31000098 quercetin302.2546.430.28黄芩002714 Baicalein270.2533.520.21000211 Mairin456.7855.380.73000239 Jaranol314.3150.830.61000296 hederagenin414.7936.911.32646ISSN 2095-1116 Medical Science Journal of Central South China,Vol 51,No 5,2023 续表中药名称Mol ID分子名称MWOB/%DL党参005321 Frutinone A264.2465.90.89000006 luteolin286.2536.160.19006554 Taraxerol426.838.41.37升麻012055 cimicifugoside_qt484.7433.840.74000359 sitosterol414.7936.910.75000449 Stigmasterol412.7743.830.76三棱001297 trans-gondoic acid310.5830.70.89000296 hederagenin414.7936.910.96000358 beta-sitosterol414.7936.910.992.2 蛋白-蛋白相互作用网络的构建将上述 1 863 个靶点导入 STRING 数据库后筛选出 148 个靶点。以 148 个靶点作为膜肾协定方在治疗 IMN 过程中的关键靶点,并建立 PPI 网络图(图 1),共包括 148 个节点,3 786 条边。根据 PPI网络图初步推测,膜肾协定方可能通过 HRH1、HTR1A、NR3C1、OPRK1、IL-6、JAK3、F2R、MAPK14、MAPK11、MAPK8、TNF、TGF-1、AKT1、PIK3CA 等148 个关键靶点防治 IMN。2.3 靶点的功能富集分析KEGG 通路分析共得到177 条通路,选择 P0.05 的 20 条(图 2A),148 个靶点主要通过神经活性配体-受体相互作用、信号通路、磷脂酶 D 信号通路、乙型肝炎、AGE-RAGE 信号通路、cAMP 信号通路、FoxO 信号通路等治疗 IMN。将 148 个靶点进行GO 富集,根据 P0.05 筛选,148 个靶点在生物过程中显著富集(图 2B、C、D),共参与生物过程 2 430个。根据 GO 生物学过程富集结果,膜肾协定方可能通过调节细胞钙离子稳态、细胞中的二价无机阳离子稳态、磷脂酶 C 激活 G 蛋白偶联受体信号通路、血管直径的调节、血管收缩调节等生物过程防治 IMN。图 1 靶点蛋白-蛋白相互作用网络图图 2 KEGG 信号通路图和 GO 富集图A 为 KEGG 信号通路图;B 为 GO 富集生物过程柱状图;C 为 GO 富集生物过程重点通路图;D 为 GO 富集生物过程靶点-通路图。746CN 43-1509/R 中南医学科学杂志 2023 年第 51 卷第 5 期2.4 分子机制网络分析构建中药-靶点-通路的网络图(图 3)发现,膜肾协定方在防治 IMN 的过程中通过多靶点、多通路发挥作用。膜肾协定方主要通过神经活性配体-受体相互作用信号通路、磷脂酶 D 信号通路、乙型肝炎、糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路、cAMP信号通路、FoxO 信号通路发挥治疗 IMN 的作用。图 3 膜肾协定方分子调控网络图深绿色正方形代表膜肾协定方中的药物,浅绿色代表靶点,蓝色三角形代表的关键通路。3 讨 论IMN 归属于“水肿”“尿浊”“慢肾风”等疾病范畴,发病多以脾肾亏虚为本,湿热瘀血为标4-5。膜肾协定方由桂枝、茯苓、防己、黄芪、苍术、白术、柴胡、黄芩、党参、升麻、三棱、莪术组成。全方通用,共奏健脾渗湿、活血化瘀之用。本研究通过多数据库整合筛选了膜肾协定方中治疗 IMN 的 34 个活性成分。其中,黄芩素可以改善 IMN 患者高血脂和高血糖状态。有研究表明,黄芩素可以降低 IMN 患者血液胆固醇及低密度脂蛋白的含量,增强糖耐量,减少胰岛素抵抗,达到降脂降糖的效果9。山奈酚可以降低血管炎症反应,预防血管粥样硬化的发生10-11。谷甾醇可通过降低组胺所诱导的小鼠毛细血管通透性,抑制核因子-B 通路,提高白细胞介素-10 活性,降低 PEG2、缓激肽、组胺等炎症介质活性,从而起到缓解 IMN 患者炎症反应的作用12-13。异鼠李素也具有保护肾功能的作用14。膜肾协定方中的 34 个活性成分主要发挥了降糖、抗炎、降低毛细血管通透性等药理学作用。研究发现,益气健脾燥湿类中药具有降糖、抗炎的药理学作用15-17。而活血类、破血类中药具有调节血管通透性的药理学作用18。膜肾协定方主治与活性成分的药理学作用不谋而和。本研究发现,MAPK、TNF、IL-6、TGF-1、AKT1、PIK3CA、JUN 等 148 个靶点是模型中的核心靶点。Baranova 等19研究发现,NOS 通过激活 p38MAPK抑制脂多糖信号通路,防治循环系统中脂多糖增加的慢性肾炎。Lee 等20临床实验表明,AKT 与 IB通过 PI3K/AKT 通路解离后变为活性状态,转位进入细胞核,进而结合核内的 B 位点,再进一步调控下游的靶基因表达,从而参与肾脏炎症、肾脏纤维化以及细胞凋亡等病理过程21。Yao 等22研究发现,TGF-1 被激活后,会通过 Smad 信号通路发挥846ISSN 2095-1116 Medical Science Journal of Central South China,Vol 51,No 5,2023其生物学和病理学活性,Smad 信号转导通路介导TGF-1 诱导的胶原合成,并在 IMN 的发生发展中起着至关重要的作用23。张倩等24研究发现,高糖上调系膜细胞 TGF-1 基因表达激活,使调控区去甲基化,参与肾病的发展。全墨缘等25发现,上调 p38MAPK 能够改善适应性和固有免疫细胞等多种细胞参与免疫炎性损伤,调节 IMN 的发展过程。Liu 等26细胞实验证明,下调 VEGFA 表达能够抑制TGF-1/Smad3 信号转导肾小管上皮细胞纤维化。因此,膜肾协定方的 148 个核心靶点可能通过调节纤维化过程、免疫过程、细胞凋亡等过程发挥防治IMN 的作用。KEGG 通路富集分析发现,神经活性配体-受体相互作用、信号通路、磷脂酶 D 信号通路、乙型肝炎、AGE-RAGE 信号通路、cAMP 信号通路、FoxO 信号通路是膜肾协定方发挥治疗 IMN 作用的主要通路。其中,通过 Hepatitis B 通路增加发生胰岛素抵抗的风险,导致胰岛 细胞凋亡,增加了肾纤维化风险27;通过 AGE-RAGE 信号通路使肝糖原储存增加,出现脂质代谢异常,增加血浆中 IL-6 产生,增加 IMN 复发的风险28;通过 FoxO 信号通路导致氧化应激,使 NF-B 信号通路受损导致 IMN 的发生;通过 cAMP 信号通路使 cAMP 表达水平异常促进成纤维细胞的增殖,增加 AngII/TGF-1 诱导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转变及胶原的合成,增加细胞外基质沉积,增加肾纤维化的风险29。因此,膜肾协定方的核心通路可能通过调节肝糖原储存、胰岛素抵抗、氧化应激、细胞外基质的沉积等过程发挥防治 IMN 的作用。综上所述,膜肾协定方发挥治疗作用主要体现在以下两方面:膜肾协定方通过 Hepatitis B、AGE-RAGE 等 通 路 上 调 JAK3、MAPK8、MAPK14、MAPK11 等靶点的表达,抑制胰岛 细胞凋亡,降低了肾纤维化风险;膜肾协定方通过 FoxO 信号通路、NF-B、cAMP 信号通路等上调 TGF-1、PIK3CA、PIK3CB、EGFR 的表达,调节促纤维化因子、活性氧累积和全身炎症,降低肾损伤和 IMN 发生的可能性。本研究进一步阐明了膜肾协定方的物质基础及关键靶点群,并系统地揭示了膜肾协定方治疗IMN 的网络作用机理,为 IMN 的诊疗手段提供新策略。参考文献1 LEE J Y,KIM Y O.Pre-existing arterial pathologic changesaffecting arteriovenous fistula patency and cardiovascular mortalityin hemodialysis patientsJ.Korean J Intern Med,2017,32(5):790-797.2 MILLS K T,XU Y,ZHANG W D,et al.A systematic analysis ofworldwide population-based data on the global burden of chronickidney disease in 2010J.Kidney Int,2015,88(5):950-957.3 BAZZI C,USUI T,RIZZA V,et al.Urinary N-acetyl-glu-cosaminidase and estimated Glomerular filtration rate may identifypatients to be treated with immuno-suppression at 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