基于网络药理学探析复方菝葜治疗非小细胞肺癌的机制.pdf

2023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8基于网络药理学探析复方菝葜治疗非小细胞肺癌的机制*朱立华1，周融融2，黄生武1，何丹2，3，张海潮2，3，谢谊2（1.湖南国华制药有限公司，湖南长沙410013；2.湖南省中医药研究院，湖南长沙410013；3.湖南中医药大学研究生院，湖南长沙410208）摘要目的：通过网络药理学探究复方菝葜（FFBQ）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在作用机制。方法：从中华人民共和国药典、中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中国知网、PubChem中收集归纳FFBQ中8味药材的成分、归经及靶标信息；以口服生物利用度（OB）逸30%和类药性（DL）逸0.18为条件筛选FFBQ的潜在活性成分及靶标；通过OMIM、GeneCards、DisGeNET疾病数据库查询NSCLC相关靶标。利用STRING平台构建成分-疾病靶标的蛋白-蛋白互作网络；采用Cytoscape 3.7.1软件实现归经、药材-活性成分-靶标等多层次复杂网络关系的可视化。对经网络筛选获得的关键靶标，在DAVID平台进行基因本体（GO）注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，并通过分子对接模拟活性成分作用于靶蛋白的结合情况。结果：肺经和肝经为FFBQ治疗NSCLC的主要病位。筛选到FFBQ的99个潜在活性成分，可作用于63个与NSCLC共享的交集靶标，并通过MAPK、PI3K-Akt和JAK-STAT等信号通路参与细胞周期调控、信号转导、细胞增殖调控等，发挥治疗NSCLC的作用。结论：复方菝葜中的槲皮素、花旗松素和落新妇苷等核心成分可能通过调节MYC、TP53和EGFR等关键靶点及MAPK、PI3K-Akt等信号通路控制肿瘤细胞的凋亡、转录、代谢，从而达到治疗NSCLC的效果。关键词非小细胞肺癌；复方菝葜；网络药理学中图分类号R273文献标识码A文章编号1672-951X（2023）08-0132-08DOI：10.13862/43-1446/r.2023.08.026Study on the Mechanism of Compound Baqia(Smilacis Chinae Rhizoma)inthe Treatment of Non-small Cell Lung Cancer Based on NetworkPharmacologyAbstractObjective:To explore the potential mechanism of Compound Baqia(Smilacis Chinae Rhizoma)(FFBQ)in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC)through network pharmacology.Methods:Theingredients,meridians,and target information of 8 medicinal herbs in FFBQ were collected and summarized fromthe Chinese Pharmacopoeia,TCMSP database,CNKI,PubChem and other platforms.The potential active ingredientsand targets of FFBQ were screened on the condition that oral bioavailability(OB)逸30%and drug like(DL)逸0.18.NSCLC related targets were queried through OMIM,GeneCards,DisGeNET disease databases.STRINGplatform was employed to construct a protein-protein interaction network between component and disease.Cytoscape 3.7.1 software was uesd to realizes the visualization of multi-level complex network relationships such asmeridian network,and herbs-active ingredients-targets network.GO annotation and KEGG pathway enrichmentanalysis were performed on David platform for the hub targets obtained by network screening,and simulate thebinding of active ingredients to target proteins through molecular docking.Results:Lung meridian and livermeridian were the main disease sites of FFBQ in the treatment of NSCLC.A total of 99 potential active ingredients引用：朱立华，周融融，黄生武，何丹，张海潮，谢谊.基于网络药理学探析复方菝葜治疗非小细胞肺癌的机制J.中医药导报,2023,29(8):132-139.*基金项目：湖南省科技计划项目（2016SK2048）通信作者：谢谊，E-mail:1322023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因，每年约有200万新发病例和176万死亡病例1。肺癌发病率在多数国家呈升高趋势，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的75%85%。大多数NSCLC临床病例确诊时已属中晚期，失去了手术切除机会，而目前传统放疗、化疗效果欠佳，5年生存率仅为5%10%2。因此寻找新的更有效的治疗方法显得尤为重要。近年来，中药复方在控制肿瘤增殖、减毒增效、预防复发、延长生存期、改善生活质量等方面具有独特的优势。越来越多临床医生采取中西医结合的方法治疗肿瘤患者，如在西药化学治疗后，通过中药调理，延长生存期并改善生活质量。复方菝葜（Fufang Baqia，FFBQ）为国华制药有限公司自主研发，由菝葜、鱼腥草、猫爪草、土鳖虫、款冬花、枸杞子、大枣（去核）、鲜鳢鱼8味药材组成，具有清热解毒、软坚散结、滋阴益气、扶正培本之功，辅助治疗肺癌、子宫颈癌等多种癌症具有较好的疗效3。研究表明，复方菝葜能稳定肿瘤瘤体，抑制肿瘤生长，其治疗肺癌的临床有效稳定率达88.24%4。前期研究通过HPLC-Q-TOF-MS技术，从复方菝葜组方中分析得到29种化学成分，并对其物质基础进行了初步探索，然而复方菝葜组成药味较多、化合物构成复杂，且关于其抗NSCLC的药效物质基础及分子机制尚未探明，限制了复方菝葜进一步开发利用。网络药理学的应用提供了一种将中医整体理念与药物发现相结合的新模式，使复方研究实现了从“一靶、一药”模式转向“网络靶点、多组分治疗”模式。本研究结合前期物质基础分析，通过成分数据库平台丰富复方菝葜成分数据库，采用网络药理学筛选并构建“药物-靶点-疾病”网络，挖掘和预测复方菝葜多成分、多靶点协同参与抗NSCLC的潜在物质基础、作用途径，旨在为其抗NSCLC的临床应用及开发提供参考和科学依据。1方法1.1数据库及软件（1）药材及化合物信息平台：PubChem数据库（https:/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）；中国知网（https:/ Chinese Medicine Systems Pharmacology Database andAnalysis Platform,TCMSP,http:/ 中华人民共和国药典。（2）非小细胞肺癌数据平台：GeneCards数据库（https:/www.genecards.org/）；人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM，https:/www.omim.org/）；DisGeNET数据库（A database of gene-disease associations,http:/www.disgenet.org）。（3）靶标预测平台：Swiss Target Prediction（http:/www.swisstargetprediction.ch/）。（4）化合物结构绘制软件：ChemDraw 14.0。（5）蛋白质标准化数据平台；UniProt数据库（http:/www.rcsb.org）。（6）网络可视化平台及软件：STRING数据平台（https:/string-db.org）；Cytoscape 3.7.1软件。（7）靶标GO功能及KEGG富集平台：DAVID平台（The Database for Annotation,Visualization andIntegrated Discovery,https:/david.ncifcrf.gov/）。1.2 药材成分信息及靶标预测依次检索复方菝葜中菝葜、鱼腥草、猫爪草、土鳖虫、款冬花、枸杞子、大枣、鲜鳢鱼8味药材，在2020年版 中华人民共和国药典、TCMSP数据库、中国知网、PubChem中收集归纳各药材成分、归经及靶标信息。复方菝葜抗NSCLC的潜在候选成分需满足吸收、分布、代谢和排泄标准（Absorption，Distribution，Metabolism，Elimination；ADME）：即类药性（drug like,DL）逸0.18；口服生物利用度（oral bioavailability,OB）逸30%。针对数据库或文献中有活性而无直接关联靶标信息的成分，则按照如下步骤预测靶标：在PubChem数据库中检索成分的SMILES字符串或下载成分结构文件，将结果上传至Swiss Target Prediction平台进行靶标预测，其中排名前10的靶标被视为成分潜在靶标。1.3非小细胞肺癌靶标数据库以“non-small cell lung cancer”为关键词在OMIM、GeneCards、DisGeNET3个疾病信息平台中检索NSCLC发生发展密切相关的蛋白靶标；采用Uniprot数据库对疾病靶标名称进行规范化。1.4GO和KEGG富集分析将预测到的复方菝葜活性靶标与NSCLC相关靶标进行比对遴选，进一步得到复方菝葜成分与疾病的共调控靶标。通过DAVID在线平台对共有靶标进行GO功能注释和KEGG通路富集。分别采用靶标富集数量、通路富集值进行排序和可视化。1.5 网络构建及拓扑分析通过Cytoscape 3.7.1软件对上述收集的药材成分、药材靶标、药材归经、疾病靶标进行关联与可视化，分别构建复方菝葜-归经网络、药材-活性成分-靶标网络、蛋白-蛋白互作网络（protein-protein interaction network,PPI）。采用Merge工具进行网络间的关联，并通过NetworkAnalyzer统计各靶标的中介中心度（BetweennessCentrality，BC）和连接度值（Degree），对各节点（node）的网络中心度和重要度进行评价。1.6 分子对接为进一步验证网络预测结果，通过Autodocks4.2.6软件对关键活性分子与关键靶标进行虚拟分子对接。从PDB（http:/www.pdb.org）平台下载关键蛋白的3D结构，在PubChem数据库中收集关键活性分子（配体）的3D结构，采用Autodocks 4.2.6软件对蛋白和配体进行去水，加氢，加电荷等前处理。2结果2.1 复方菝葜-归经分析以复方菝葜7味药材为关键词，从of FFBQ were screened,which can act on 63 intersection targets shared with NSCLC.It participates in cell cycleregulation,signal transduction and cell proliferation regulation through multiple signal pathways such as MAPK,PI3K Akt and JAK-STAT,and plays a therapeutic role in NSCLC.Conclusion:The core components of FFBQsuch as quercetin,taxifolin and astilin,may control apoptosis,transcription and metabolism of tumor cells byregulating key targets such as MYC,TP53 and EGFR and signaling pathways such as MAPK and PI3K-Akt toachieve the therapeutic effect of NSCLC.Keywordsnon-small cell lung cancer;Compound Baqia(Smilacis Chinae Rhizoma);network pharmacology1332023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8TCMIP、2020年版 中华人民共和国药典 及文献中收集并分析该方的归经信息，构建复方菝葜-归经网络。（见图1）依据连接度值（Degree）大小对归经网络的各脏腑重要度进行排序，依次为：肺经（degree=4）、肝经（degree=4）、肾经（degree=3）、胃经（degree=3）、脾经（degree=2）、心（degree=1）。结果表明，复方菝葜对机体肺经和肝经的选择性较高，其主要通过干预上述经络到达病位发挥治疗作用。图 1复方菝葜-归经网络图2.2复方菝葜抗NSCLC的网络分析2.2.1复方菝葜“药材-活性成分-靶标”网络从文献调研及数据库中共收集复方菝葜641个活性成分，依据ADME标准对各成分进行筛选和去重，共获得99个潜在活性成分（菝葜9个、鱼腥草5个、猫爪草10个、土鳖虫4个、款冬花16个、枸杞子35个、大枣20个）。基于上述活性成分共预测到313个潜在靶标。（见表1）通过Cytoscape软件中的Merge工具对药材-成分及成分-靶标信息进行综合关联，构建复方菝葜药材-活性成分-靶标网络。（见图2）复方菝葜的组方药材均表现出多成分调控多靶标的特性。槲皮素（quercetin）、茁-谷甾醇（茁-sitosterol）、落新妇苷（astilbin）、花旗松素（taxifolin）、阿托品（atropine）、山奈酚（kaempferol）、7-O-甲基毛纲草酚（7-O-Methyleriodictyol）、千金藤碱（stepholidine）、腺苷（adenosine）和光千金藤碱（stepharine）在网络分析中被选定为复方菝葜抗NSCLC的潜在关键性活性成分。上述成分在网络中呈现较高的Degreee值，可同时参与二十余个生物靶标的调控。结果表明，复方菝葜全方合用具有多成分、多靶标协同参与抗NSCLC的优势。表 1复方菝葜“中药-化合物-活性成分-潜在靶标”信息中药化合物总数/个活性成分/个潜在靶标/个菝葜39944鱼腥草505165猫爪草791054土鳖虫4493款冬花14816180枸杞子18835199大枣13320202图 2复方菝葜“药材-活性成分-靶标”网络1342023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8表 2复方菝葜有效成分信息序号成分编号名称分子量生物利用度/%类药性来源1MOL000358beta-sitosterol414.7936.910.75菝葜、枸杞子、款冬花、大枣、猫爪草2MOL000098quercetin302.2546.430.28枸杞子、鱼腥草、款冬花、大枣3MOL000422kaempferol286.2541.880.24鱼腥草、款冬花4MOL000449Stigmasterol412.7743.830.76枸杞子、款冬花、大枣5MOL000953CLR386.7337.870.68枸杞子、猫爪草6MOL001494Mandenol308.5642.000.19枸杞子、猫爪草7MOL004350Ruvoside_qt390.5736.120.76鱼腥草、大枣8MOL005438campesterol400.7637.580.71枸杞子、猫爪草9MOL009650Atropine289.4142.160.19枸杞子10MOL000359sitosterol414.7936.910.75菝葜11MOL003891pseudoprotodioscin_qt414.6937.930.87菝葜12MOL004564Kaempferid300.2873.410.27菝葜13MOL004571(2R,3S)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)chroman-3,5,7-triol290.2958.250.24菝葜14MOL004575astilbin450.4336.460.74菝葜15MOL004576taxifolin304.2757.840.27菝葜16MOL004580cis-Dihydroquercetin304.2766.440.27菝葜17MOL000546diosgenin414.6980.880.81菝葜18MOL001323Sitosterol alpha1426.8043.280.78枸杞子19MOL003578Cycloartenol426.8038.690.78枸杞子20MOL001495Ethyl linolenate306.5446.100.20枸杞子21MOL006209cyanin411.6647.420.76枸杞子22MOL00744924-methylidenelophenol412.7744.190.75枸杞子23MOL008173daucosterol_qt414.7936.910.75枸杞子24MOL008400glycitein284.2850.480.24枸杞子25MOL010234delta-Carotene536.9631.800.55枸杞子26MOL00960414b-pregnane288.5734.780.34枸杞子27MOL009612(24R)-4alpha-Methyl-24-ethylcholesta-7,25-dien-3beta-ylacetate482.8746.360.84枸杞子28MOL00961524-Methylenecycloartan-3beta,21-diol456.8337.320.80枸杞子29MOL00961724-ethylcholest-22-enol414.7937.090.75枸杞子30MOL00961824-ethylcholesta-5,22-dienol412.7743.830.76枸杞子31MOL00962024-methyl-31-norlanost-9(11)-enol428.8238.000.75枸杞子32MOL00962124-methylenelanost-8-enol440.8342.370.77枸杞子33MOL009622Fucosterol412.7743.780.76枸杞子34MOL00963131-Norcyclolaudenol440.8338.680.81枸杞子35MOL00963331-norlanost-9(11)-enol414.7938.350.72枸杞子36MOL00963431-norlanosterol412.7742.200.73枸杞子37MOL0096354,24-methyllophenol414.7937.830.75枸杞子38MOL009639Lophenol400.7638.130.71枸杞子39MOL0096404alpha,14alpha,24-trimethylcholesta-8,24-dienol426.8038.910.76枸杞子40MOL0096414alpha,24-dimethylcholesta-7,24-dienol412.7742.650.75枸杞子41MOL0096424alpha-methyl-24-ethylcholesta-7,24-dienol426.8042.300.78枸杞子42MOL0096446-Fluoroindole-7-Dehydrocholesterol402.7043.730.72枸杞子43MOL0096467-O-Methylluteolin-6-C-beta-glucoside_qt318.3040.770.30枸杞子44MOL009651Cryptoxanthin monoepoxide568.9646.950.56枸杞子45MOL009653Cycloeucalenol426.8039.730.79枸杞子46MOL009656(E,E)-1-ethyl octadeca-3,13-dienoate308.5642.000.19枸杞子47MOL009660methyl(1R,4aS,7R,7aS)-4a,7-dihydroxy-7-methyl-1-(2S,3R,4S,406.4339.430.47枸杞子5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yloxy-1,5,6,7a-tetrahydrocyclopentadpyran-4-carboxylate48MOL009662Lantadene A552.8738.680.57枸杞子49MOL009664Physalin A526.5891.710.27枸杞子1352023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8续表2：序号成分编号名称分子量生物利用度/%类药性来源50MOL009665Physcion-8-O-beta-D-gentiobioside608.6043.900.62枸杞子51MOL009677lanost-8-en-3beta-ol428.8234.230.74枸杞子52MOL009678lanost-8-enol428.8234.230.74枸杞子53MOL009681Obtusifoliol426.8042.550.76枸杞子54MOL004355Spinasterol412.7742.980.76鱼腥草55MOL003851Isoramanone348.5339.970.51鱼腥草56MOL0100037beta-angeloyloxyoplopa-3(14)Z,8(10)-dien-2-one316.4840.350.22款冬花57MOL0100047beta-(4-methylsenecioyloxy)oplopa-3(14)E,8(10)-dien-2-one316.4869.330.22款冬花58MOL0100067beta-senecioyloxyoplopa-3(14)Z,8(10)-dien-2-one428.6234.090.48款冬花59MOL010007la-7beta-di(4-methulsenecioyloxy)oplopa-3(14)Z,8(10)-dien-2-on442.6542.320.52款冬花60MOL010009(1R,3R,4R,5S,6S)-1-acetoxy-8-angeloxoyloxy-3,4-epoxy-5-hydroxybisabola-7(14),10-dien-2-one406.5258.570.37款冬花61MOL01001214-acetoxy-7beta-(3-ethyl-cis-crotonoyloxy)-1alpha-(2-methyl butyryloxy)-notonipetranone502.7638.320.62款冬花62MOL0100137beta-(3-ethyl-cis-crotonoyloxy)-14-hydroxy-notonipetranone378.5675.820.33款冬花63MOL01001414-acetoxy-7beta-angeloyloxy-notonipetranone406.5746.040.40款冬花64MOL01001514-acetoxy-7beta-senecioyloxy-notonipetranone406.5737.700.40款冬花65MOL0100177beta-(3-ethyl-cis-crotonoyloxy)-la-(2-methyl butyryloxy)-3,14-dehydro-Z-notonipetralactone428.6744.680.46款冬花66MOL010023senkirkine365.4756.160.41款冬花67MOL010025taraxanthin584.9638.300.55款冬花68MOL010027tussilagolactone506.7031.360.66款冬花69MOL010028tussilagin390.5761.120.38款冬花70MOL010038alpha-Carotene-5,6-epoxide552.9648.750.59款冬花71MOL010055Femara285.3366.090.20款冬花72MOL010058methyl 3-o-caffeoylquinate368.3744.390.35款冬花73MOL010060Methyl butyric acid tussilagin ester490.7034.280.61款冬花74MOL000554gallic acid-3-O-(6-O-galloyl)-glucoside484.4030.250.67款冬花75MOL012921stepharine297.3831.550.33大枣76MOL012946zizyphus saponin I_qt472.7832.690.62大枣77MOL012976coumestrol268.2332.490.34大枣78MOL011039Vaccenic acid282.5233.130.14大枣79MOL012981Daechuine S7514.7444.820.83大枣80MOL012986Jujubasaponin V_qt472.7836.990.63大枣81MOL012992Mauritine D342.4689.130.45大枣82MOL001454berberine336.3936.860.78大枣83MOL001522(S)-Coclaurine285.3742.350.24大枣84MOL000211Mairin456.7855.380.78大枣85MOL000492(+)-catechin290.2954.830.24大枣86MOL000627Stepholidine327.4133.110.54大枣87MOL007213Nuciferin295.4134.430.40大枣88MOL000787Fumarine353.4059.260.83大枣89MOL002773beta-carotene536.9637.180.58大枣90MOL000096(-)-catechin290.2949.680.24大枣91MOL013357(3S,6R,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-(1R,4R)-4-ethyl-1,5-dimethylhexyl-10,13-dimethyl-2,430.7934.370.78大枣3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopentaaphenanthrene-3,6-diol92MOL011330vittadinoside_qt412.7743.830.76猫爪草93MOL001973Sitosteryl acetate456.8340.390.85猫爪草94MOL0002427-O-Methyleriodictyol302.3056.560.27猫爪草95MOL006772poriferasterol monoglucoside_qt412.7743.830.76猫爪草96MOL001744Uracil112.1042.530.02土鳖虫97MOL006946Adenosine255.2719.850.16土鳖虫98MOL008717Xanthosine268.2610.350.18土鳖虫99MOL008250Phthalic anhydride148.1247.310.04土鳖虫1362023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.82.2.2蛋白-蛋白互作网络为筛选复方菝葜抗NSCLC的潜在靶标，进一步构建复方菝葜成分与疾病的靶标蛋白互作网络，本研究以“non-small cell lung cancer”为关键词，在GeneCards、OMIM和DisGeNET 3个数据库平台分别检索到241、182和115个NSCLC相关靶标，设为疾病背景数据库。通过比对药材的313个潜在靶标，得到63个复方菝葜成分-疾病共有靶标（见图3），并将其视为GO、KEGG富集分析的候选靶标。采用STRING平台分析63个共有靶标间的生物关联，构建蛋白-蛋白互作网络（PPI）。（见图4）拓扑数据显示，Degree值排名前10的靶标依次为MYC、TP53、EGFR、AKT1、CTNNB1、CASP3、CCND1、ERBB2、GAPDH、HIF1A，其在PPI网络中的拓扑分数见表3。图 3复方菝葜成分-疾病共有靶标图图 4PPI 网络筛选图表 310 个核心靶标的信息靶标信息靶标简称Uniprot ID 连接度值中介中心度Myc proto-oncogene proteinMYCP0DN76590.028347Tumor Protein P53TP53P04637590.027751Epidermal Growth Factor ReceptorEGFRP00533570.025918AKT Serine/Threonine Kinase 1AKT1P31749570.019076Catenin Beta 1CTNNB1P35222560.018889Caspase-3CASP3P42574560.015904Cyclin D1CCND1P24385560.020213Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2ERBB2P04626550.019827Hypoxia Inducible Factor 1 Subunit AlphaHIF1AQ16665540.011933Vascular Endothelial Growth Factor AVEGFAP15692530.0133602.3复方菝葜抗NSCLC的靶标及通路富集2.3.1GO富集采用DAVID平台对复方菝葜治疗NSCLC的63个共有靶标进行GO功能富集，依据靶标富集数量排序，筛选到前30项GO功能富集条目。（见图5）结果显示，复方菝葜主要通过细胞核、细胞质、细胞外间隙、胞质溶胶、核质、胞外区、线粒体等细胞元件（Cellular component），参与RNA聚合酶域启动子转录调控、凋亡过程调控、蛋白质磷酸化的正调控、细胞周期调控、信号转导、细胞增殖调控、对外源刺激的反应等生物学过程（Biological process），起到蛋白质结合、酶结合、蛋白激酶结合等分子功能（Molecular function），从而发挥抗NSCLC的功效。图 563 个共有靶标的 GO 生物功能富集分析2.3.2KEGG富集通过KEGG注释63个共有靶标的富集通路，共得到34条与NSCLC发展或治疗相关的生物途径（0.01）。（见表4）KEGG富集结果提示，复方菝葜治疗NSCLC的途径主要为多靶标协同调控多条生物通路。表 4复方菝葜治疗 NSCLC的 34 条相关通路信息序 号名 称通 路靶 标 数 量1非 小 细 胞 肺 癌Non-small cell lung cancer143.777 3E-152EGFR酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 耐 药 性EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance141.341 1E-143TNF信 号 通 路TNF signaling pathway156.21E-144MAPK信 号 通 路MAPK signaling pathway202.256 7E-135PI3K-Akt信 号 通 路PI3K-Akt signaling pathway215.747 9E-136JAK-STAT信 号 通 路JAK-STAT signaling pathway166.393 2E-137IL-17信 号 通 路IL-17 signaling pathway133.602 3E-128Toll样 受 体 信 号 通 路Toll-like receptor signaling pathway131.231 4E-119HIF-1信 号 通 路HIF-1 signaling pathway132.169 3E-1110ErbB信 号 通 路ErbB signaling pathway122.676 4E-1111p53信 号 通 路p53 signaling pathway111.296 1E-1012Th17细 胞 分 化Th17 cell differentiation123.787 9E-1013甲 状 腺 激 素 信 号 通 路Thyroid hormone signaling pathway121.300 1E-0914T细 胞 受 体 信 号 通 路Tcell receptor signaling pathway114.541 9E-0915VEGF信 号 通 路VEGF signaling pathway91.145 9E-0816Ras信 号 通 路Ras signaling pathway141.607 9E-0817神 经 营 养 因 子 信 号 通 路Neurotrophin signaling pathway111.695 7E-0818FoxO信 号 通 路FoxO signaling pathway114.284 6E-0819癌 症 中 的 胆 碱 代 谢Choline metabolism in cancer104.315 5E-0820癌 症 中 的 中 心 碳 代 谢Central carbon metabolism in cancer94.570 7E-0821雌 激 素 信 号 通 路Estrogen signaling pathway108.299 1E-071372023 年8月第29卷第8期August.2023 Vol.29 No.8续 表 4：序 号名 称通 路靶 标 数 量22NF-资B信 号 通 路NF-kappa B signaling pathway91.019 6E-0623鞘 脂 信 号 通 路Sphingolipid signaling pathway92.840 3E-0624Rap1信 号 通 路Rap1 signaling pathway113.453 2E-0625GnRH信 号 通 路GnRH signali