复合瑞芬太尼时瑞马唑仑用于...换术全麻镇静的半数有效剂量_张卓.pdf

临床研究复合瑞芬太尼时瑞马唑仑用于老年患者全膝关节置换术全麻镇静的半数有效剂量张卓施节娟马浩南余剑波DOI:1012089/jca202301008作者单位:300457天津市，泰达医院(天津大学泰达医院)麻醉科(张卓、施节娟、马浩南);天津医科大学南开临床学院麻醉科与危重症医学科(余剑波)通信作者:马浩南，Email:drhaonan 126com【摘要】目的采用序贯法测定复合瑞芬太尼时瑞马唑仑用于老年患者全膝关节置换术全麻镇静的半数有效剂量(ED50)。方法选择择期行单膝全膝关节置换术老年患者 29 例，男 13 例，女16 例，年龄65 岁，BMI30 kg/m2，ASA级。麻醉诱导后行超声引导下股神经阻滞，麻醉维持采用瑞芬太尼 0.050.20 gkg1min1，顺式阿曲库铵 0.1 mgkg1h1和瑞马唑仑。根据预试验确定瑞马唑仑的起始剂量为 0.7 mgkg1h1，相邻浓度比值为 1 1.15，以出现镇静无效的前一例患者为第 1 例，按照序贯法确定下一例瑞马唑仑的维持剂量，若上一例镇静有效(BIS60、MAP波动幅度基础值的 20%且术后随访无术中知晓)，则下一例在上一例的给药剂量基础上降低一个梯度，反之任意一项指标不达标则为镇静无效，下一例给药剂量升高一个梯度，重复此过程直到出现第7 个拐点终止研究。采用概率单位 Probit 回归分析法计算瑞马唑仑的 ED50和 ED95及其 95%可信区间(CI)。记录术中知晓、心动过缓、恶心呕吐等不良反应的发生情况。结果瑞马唑仑复合瑞芬太尼联合神经阻滞用于老年全膝关节置换术全麻镇静的 ED50为 0.539 mgkg1h1(95%CI 0.4690.604 mgkg1h1)，ED95为 0.681 mgkg1h1(95%CI 0.6111.136 mgkg1h1)。1 例术中出现窦性心动过缓，给予阿托品有效，1 例术后 4 h 出现恶心呕吐，无一例发生术中知晓和其他不良反应。结论复合瑞芬太尼时瑞马唑仑用于老年患者全膝关节置换术全麻镇静的 ED50为 0.539mgkg1h1。【关键词】瑞马唑仑;瑞芬太尼;股神经阻滞;全膝关节置换术;半数有效剂量Median effective dose of remimazolam combined with remifentanil for general anesthesia sedation inelderly patients undergoing total knee arthroplastyZHANG Zhuo，SHI Jiejuan，MA Haonan，YUJianbo Department of Anesthesiology，Tianjin TEDA Hospital(TEDA Hospital of Tianjin University)，Tianjin 300457，ChinaCorresponding author:MA Haonan，Email:drhaonan 126com【Abstract】ObjectiveTo determine the median effective dose(ED50)of remimazolam combinedwith remifentanil for general anesthesia sedation in elderly patients undergoing total knee arthroplasty by se-quential method MethodsTwenty-nine elderly patients undergoing unilater total knee arthroplasty wereselected，13 males and 16 females，aged 65 years，BMI 30 kg/m2，ASA physical status Afterinduction of general anesthesia，ultrasound-guided femoral nerve block was performed，and remifentanil0.050.20 gkg1min1and cis-atracurium 0.1 mgkg1h1were used for general anesthesia ma-intenance The initial dose of remimazolam was determined to be 0.7 mgkg1h1according to the pre-liminary test，and the adjacent concentration ratio was 1 1.15，and the previous patient with ineffective se-dation was taken as the first case，the sequential method was used to determine the maintenance dose ofremimazolam for the next patient，if sedation was effective in the previous patient(BIS 60，MAP fluctua-tion amplitude 20%of the baseline value and no intraoperative awareness)，the next patient decreased agradient from the dose of the previous patient，otherwise，if the sedation was ineffective，and the dose of thenext patient would increase by a gradient This process was repeated until the seventh inflection point isreached to terminate the study ED50and ED95of remimazolam and the respective 95%confidence interval(CI)were calculated according to the regression analysis of the Probit model The occurrence ofbradycardia，nausea and vomiting，intraoperative awareness and other adverse reactions were recordedesultsThe ED50of remimazolam combined with remifentanil combined with nerve block was 0.53993临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1mgkg1h1(95%CI 0.4690.604 mgkg1h1)for sedation of general anesthesia in senile totalknee replacement，and ED95was 0.681 mgkg1h1(95%CI 0.6111.136 mgkg1h1)One pa-tient had sinus bradycardia during the operation，and atropine was effective One patient had nausea andvomiting 4 hours after operation，none of the 29 patients had any intraoperative awareness，and the patientshad no obvious adverse reactions to anesthetic drugs ConclusionThe ED50of remimazolam combined withremifentanil combined was 0.539 mgkg1h1for the sedation of general anesthesia in elderly patientsundergoing total knee arthroplasty【Key words】emimazolam;emifentanil;Femoral nerve block;Total knee arthroplasty;Medianeffective dose全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)自 20 世纪 70 年代以来被广泛应用，是目前治疗膝骨关节炎(osteoarthritis，OA)常见且有效的手段。OA 多发生于 65 岁以上的老年患者，且女性多于男性1。而老年患者常合并多系统疾病，对麻醉药敏感性较高，代谢较慢，易导致麻醉药蓄积甚至中毒，围术期常伴随着频繁的不良应激反应以及血流动力学的波动2，因此选择安全有效的麻醉药至关重要。瑞马唑仑属于苯二氮类药物，该药起效快，代谢快，代谢产物活性低，药物间相互作用小，并可以通过氟马西尼逆转34。瑞马唑仑作为全麻的镇静催眠药具有良好的耐受性且其诱发低血压风险较低，尤其适用于血流动力学不稳定的患者5。然而，关于瑞马唑仑的剂量应用，临床尚缺乏系统报道。本研究拟测定瑞马唑仑复合瑞芬太尼用于老年患者 TKA 全麻维持剂量半数有效剂量(medianeffective dose，ED50)，为瑞马唑仑的临床用药提供参考。资料与方法一般资料本研究经医院伦理委员会批准 2021 伦审第(17)号，患者或家属均签署知情同意书。选择 2021 年 10 月 1 日至 2022 年 3 月 1日行单膝 TKA 老年患者，性别不限，年龄65 岁，BMI30 kg/m2，ASA级。排除标准:认知功能障碍，合并恶性肿瘤、肝肾功能不全、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血压级、支气管哮喘、电解质明显异常，凝血异常或穿刺部位感染，相关药物过敏史等禁忌，精神类疾病，吸毒史和/或酗酒史，术中出现难以纠正的低血压或心律失常。根据镇静是否有效将患者分为两组:镇静有效组(P 组)和镇静无效组(N 组)。麻醉方法患者术前常规禁食8 h，入室后监测BP、ECG、H、SpO2、BIS 等，并开放外周静脉，选取左桡动脉穿刺置管测量 MAP。充分吸氧后进行全麻诱导，静脉注射瑞马唑仑 0.1 mg/kg、丙泊酚 2.0mg/kg、舒芬太尼 0.3 g/kg、顺式阿曲库铵 0.2mg/kg，药物起效后置入喉罩，行机械通气，设置FiO2100%，VT6 8 ml/kg，10 12 次/分，维持PETCO23545 mmHg。持续静脉泵注瑞芬太尼(批号:H20030197)0.05 0.20 gkg1min1、顺式阿曲库铵 0.1 mgkg1h1和瑞马唑仑(批号:H20190034)。置入喉罩后行超声引导下股神经阻滞，操作由同一名接受过专业培训的麻醉科医师完成。术中根据 H、MAP、BIS 等生命体征调整瑞芬太尼维持剂量，必要时调整瑞马唑仑的剂量。维持BIS 4060，MAP 波动幅度小于基础值的 20%。置入假体后停止泵注顺式阿曲库铵，手术缝皮时停止泵注瑞马唑仑和瑞芬太尼，待自主呼吸 VT200 ml后，静注新斯的明 0.04 mg/kg 和阿托品 0.01 mg/kg拮抗残余肌松，满足拔管指征后拔除喉罩。待生命体征 稳 定 后，连 接 电 子 静 脉 自 控 镇 痛(patientcontrolled intravenous analgesia，PCIA)，配方为舒芬太尼 150 g 加生理盐水配置为 100 ml，无背景剂量，自控量每次 2 ml，自控限定时间为 15 min，将患者送至 PACU。序贯法根据文献6 报道及本研究预试验确定瑞马唑仑的初始剂量为 0.7 mgkg1h1，相邻浓度比值为 1 1.15，以出现镇静无效的前一例患者为第 1 例，按照序贯法确定下一例瑞马唑仑的维持剂量，若上一例镇静有效(BIS60、MAP 波动幅度小于基础值的 20%且术后随访无术中知晓)7，则下一例患者在上一例的给药剂量基础上降低一个梯度，反之任意一项指标不达标则为镇静无效，下一例给药剂量升高一个梯度，重复此过程直到出现第 7 个拐点终止研究。若术中 BIS60 或 MAP 升高幅度大于基础值的 20%，追加瑞芬太尼 30 g 并增加其维持剂量，再上调瑞马唑仑的剂量梯度，若瑞芬太尼维持剂量达 0.20 gkg1min1，BIS60 持续超过 1 min 或 MAP 升高幅度仍大于基础值20%则追加丙泊酚 1.0 mg/kg，直至 BIS 60 且MAP 波动幅度维持在基础值的 20%以内，若仍无效04临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1则改为持续泵注丙泊酚 4.012.0 mgkg1h1，必要时吸入七氟醚。按照 Dixon-Massey 序贯法采用概率单位 Probit 回归分析法计算瑞马唑仑的 ED50和95%有效剂量(95%effective dose，ED95)及其 95%可信区间(confidence interval，CI)。观察指标记录手术时间、苏醒时间、amsay评分、瑞芬太尼、瑞马唑仑用量。术后 6 h 随访患者满意度并采用 Likert 量表评估有无术中知晓8。记录术中知晓、心动过缓、和术后恶心呕吐等不良反应的发生情况。术后随访由一位对用药方案不知情的麻醉科护士负责。统计分析采用 SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理。正态分布计量资料均以均数标准差(?xs)表示，组间比较采用单因素方差分析。采用概率单位 Probit 回归分析法计算瑞马唑仑复合瑞芬太尼联合股神经阻滞用于老年患者 TKA 全麻维持的ED50、ED95及其 95%CI。结果本研究瑞马唑仑的初始剂量为0.7 mg kg1 h1，当剂量降至 0.46 mgkg1h1时出现第一例镇静无效，以其前一例为首例患者，出现 7 个镇静无效到有效的反应折点结束研究。最终纳入 29 例患者，其中 P 组 15 例，N 组 14 例，无一例发生术中知晓。两组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、ASA 分级差异均无统计学意义(表 1)。表 1两组患者一般情况的比较组别例数男/女(例)年龄(岁)身高(cm)体重(kg)BMI(kg/m2)ASA/级(例)P 组157/868.62.6165.48.171.611.026.02.32/11/2N 组146/869.22.7166.86.873.09.026.32.12/12/0表 2两组患者手术时间、苏醒时间、amsay 评分、瑞芬太尼、瑞马唑仑用量和满意度的比较(?xs)组别例数手术时间(min)苏醒时间(min)amsay 评分(分)瑞芬太尼(g)瑞马唑仑(mg)满意度(分)P 组1547.75.96.11.12.10.3889.2329.532.78.74.90.4N 组1448.48.36.91.22.10.51 091.4290.633.98.54.80.4N 组镇静无效后追加瑞芬太尼 30 g 且增加其维持剂量，并上调瑞马唑仑 12 个浓度梯度(1.40.5)后，均维持 BIS60 且 MAP 波动幅度小于基础值的 20%，无一例需要改用丙泊酚或吸入七氟醚维持麻醉。两组手术时间、苏醒时间、拔除喉罩后amsay 评分和术后满意度评分差异均无统计学意义(表 2)。采用 Graphpad Prism 9.4 绘制复合瑞芬太尼时瑞马唑仑联合股神经阻滞用于老年患者 TKA 全麻镇静剂量序贯图(图 1)和量效关系曲线图(图 2)。采用 Probit 回归分析法计算出复合瑞芬太尼时瑞马唑仑联合股神经阻滞用于老年患者 TKA 全麻镇静的 ED50为 0.539 mgkg1h1(95%CI 0.469 0.604 mgkg1h1)，ED95为 0.681 mgkg1h1(95%CI 0.6111.136 mgkg1h1)。29 例患者围术期 H、MAP、BIS 和 SpO2均维持在正常范围内，且均无术中知晓。N 组患者中 1例患者术后 4 h 出现恶心呕吐，1 例患者术中出现窦性心动过缓，H 41 次/分，给予 0.5 mg 阿托品 1min 后升至 66 次/分，其余患者未见明显的麻醉药物不良反应。讨论随着人类预期寿命的不断延长，老龄化日趋严重，老年患者多发肿瘤、骨折、严重骨性关节炎等疾病，使手术治疗更加普遍。老年因高龄且常合并多系统疾病等因素，围术期发生不良事件的风险显著增加。因此，如何降低老年患者围术期风险、减少并发症，成为重点关注的问题9。针对老年患者手术治疗，临床一直在寻找有效且安全性高的药物。本研究结果测定了瑞马唑仑对于老年患者 TKA 的有效剂量，也探索了其对于老年患者麻醉的安全性和有效性，29 例患者无一例发生术中知晓，镇静无效的患者通过增加瑞马唑仑和/或瑞芬太尼的维持14临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1图 1复合瑞芬太尼时瑞马唑仑用于老年患者 TKA全麻镇静剂量的序贯图图 2复合瑞芬太尼时瑞马唑仑用于老年患者 TKA全麻镇静剂量的量效关系曲线图剂量，可达有效镇静，表明瑞马唑仑可单独作为镇静药物用于全麻维持，镇静无效的患者中有 1 例术中出现窦性心动过缓，给予阿托品后心率上升，可能是由于瑞芬太尼的维持剂量较大，仅 1 例患者术后 4 h 出现恶心呕吐，结果显示瑞马唑仑对于老年患者具有良好的有效性和安全性。序贯法是临床研究药物量效曲线的经典方法之一，该法所需样本量少，是一种简便、快速、粗略测定 ED50的方法。为使剂量集中在最有效的反应率 50%附近，避免出现效率不高的反应率，首例患者选取出现无效反应的前 1 例患者，根据前 1 例患者的反应，决定下 1 例患者的剂量。陈瑾等10 采用此法研究了瑞马唑仑复合瑞芬太尼用于无痛胃镜检查的 ED50，研究结果表明，男性患者使用瑞马唑仑的剂量明显少于女性患者，提示瑞马唑仑的药效学和药代学存在一定的性别差异。瑞马唑仑是-氨基丁酸(-aminobutyric acid，GABA)A受体的完全激动药，通过在咪达唑仑的化学结构上引入可以代谢的丙酸甲酯侧链而得，为超短效苯二氮类药物1112，其在静脉给药后迅速分布，不易引起注射疼痛及循环、呼吸抑制，且在发生不良事件时可用苯二氮类拮抗药氟马西尼逆转，进一步缩短恢复时间1314。瑞马唑仑用于麻醉诱导和维持镇静，改善血流动力学稳定性，减少麻醉相关不良反应15，降低围手术期低血压及其危害16。Sheng 等17 针对中国志愿者中瑞马唑仑单次剂量递增和连续输注的镇静效果进行研究，结果表明，与目前使用的咪达唑仑和丙泊酚比较，瑞马唑仑具有起效快、体内的清除率高、稳态分布体积小、对血流动力学抑制轻等优点。瑞马唑仑不依赖于肝肾代谢，主要由组织羧酸酯酶(主要为 1A 型)通过羟基化和葡萄糖醛酸化代谢为无非活性唑仑丙酸，经肾脏排泄。然而瑞马唑仑使用存在一定的局限性，目前诸多研究集中在瑞马唑仑需复合镇痛药物进行麻醉治疗。李思彤等18 利用瑞马唑仑复合舒芬太尼用于老年患者无痛结直肠镜镇静，结果表明联合治疗镇静成功率为 100%。老年患者神经系统退行性改变较大，神经元总数明显降低，临床麻醉用药剂量普遍减少 1/31/2。因此，与其他麻醉药一样，对于老年患者，瑞马唑仑需要调整剂量。TKA 的疼痛是最剧烈的骨科手术之一19，股神经阻滞是膝关节置换术疼痛治疗的推荐方式，Okitsu 等20 将股神经阻滞用于严重心功能不全患者，研究结果表明其可减少围术期麻醉镇静镇痛药物的应用。为了减少术中因大量应用阿片类镇痛药物导致的苏醒延迟、心动过缓、术后恶心呕吐等不良反应的干扰，本研究选择联合股神经阻滞持续泵注瑞马唑仑复合瑞芬太尼行 TKA。自瑞马唑仑应用临床以来，多数学者对其在胃肠镜及宫腔镜检查或全麻诱导的剂量进行了研究2122，本文对瑞马唑仑全麻镇静剂量进行了系统的研究，研究结果与目前推荐维持剂量6 用于青年和老年患者的输注速率分别为 0.82.0 mgkg1h1和 0.41.0 mgkg1h1一致。本研究尚存在一定的局限性。首先，研究中联合了股神经阻滞，在减少阿片药物应用的同时也减少了瑞马唑仑的使用，结果可能低于未联合神经阻滞患者。其次，本研究仅选取了老年患者全麻镇静剂量，对青年患者和性别10 等方面有待进一步研究。综上所述，复合瑞芬太尼时瑞马唑仑联合股神经24临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1阻滞用于老年患者 TKA 全麻镇静的 ED50为 0.539mg kg1 h1(95%CI 0.4690.604 mg kg1 h1)。参考文献 1Worlicek M，Koch M，Daniel P，et al A retrospective analysis oftrends in primary knee arthroplasty in Germany from 2008 to2018 Sci ep，2021，11(1):5225 2王天龙，张宏 围术期老年医学应成为老年麻醉学的努力方向 临床麻醉学杂志，2018，34(7):629-630 3王春艳，于泳浩 瑞马唑仑临床研究进展 中华麻醉学杂志，2019，39(3):261-263 4Lee A，Shirley M emimazolam:a review in procedural sedationDrugs，2021，81(10):1193-12015Doi M，Morita K，Takeda J，et al Efficacy and safety of remima-zolam versus propofol for general anesthesia:a multicenter，single-blind，randomized，parallel-group，phase IIb/III trial JAnesth，2020，34(4):543-553 6Lohmer LL，Schippers F，Petersen KU，et al Time-to-eventmodeling for remimazolam for the indication of induction and ma-intenance of general anesthesia J Clin 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