基于静息态功能核磁技术探讨针刺治疗原发性失眠的研究进展.pdf

针灸临床杂志2 0 2 3年第39卷第8 期99综述基于静息态功能核磁技术探讨针刺治疗原发性失眠的研究进展王若愚,董旭？,冯丽媛?,霍霍宏,张千石,张译尹,林丽,王东岩（1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150 0 40;2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨150 0 0 1）摘要原发性失眠是一种持续性的入睡困难及睡眠维持障碍疾病，以不能获得满足的睡眠感为主要特征。针刺治疗PI已取得较好的临床疗效,但其作用机制仍有待探索。rs-fMRI技术具有无创、重复性高与资料稳定等优点，在研究脑功能活动和针刺脑效应方面更具优势。低频振幅、局部一致性和功能连接是常用的分析方法，已被用于研究PI和针刺的中枢作用机制。本研究基于近10 年的文献对rs一fMRI在针刺治疗原发性失眠中的应用进行阐述，为揭示针刺治疗PI的大脑相关机制提供了客观依据。关键词原发性失眠；静息态功能核磁共振；神经影像学；针刺中图分类号:R246.6D0I:10.19917/ki.1005-0779.023165WANG Ruoyu,DONG Xu,FENG Liyuan,HUO Hong,ZHANG Qianshi,ZHANG Yiyin,LIN Li,WANG Dongyan?2.The Second Hospital Afiliated of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150001,China)Abstract Primary insomnia（PI)i s a p e r s i s t e n t d i s o r d e r o f d i f i c u l t y i n f a l l i n g a s l e e p a n d s l e e pmaintenance,characterized by the inability to obtain a satisfying sense of sleep.Acupuncture has achieved agood clinical efficacy in treating PI,but its action mechanism still needs to be explored.Resting-statefunctional MRI(rs-fMRI)technique has the advantages of non-invasive,high reproducibility and stabledata,which is more advantageous in studying brain functional activity and acupuncture brain effects.Low-frequency amplitude,local coherence and functional connectivity are commonly used analysis methods that havebeen used to study the central action mechanism of acupuncture in treating PI.This study elaborated on the useof rs-fMRI in acupuncture for primary insomnia based on 10 years of recent literature,providing an objectiveevidence to reveal the brain-related mechanisms of acupuncture for PI.Key words Primary insomnia;Resting-state functional MRI;Neuroimaging;Acupuncture文献标识码：AResearch Progress of Acupuncture Treatment for PrimaryInsomnia Based on rs-fMRI(1.Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China;目前，原发性失眠（Primary insomnia,PI)作为全球基金项目：国家自然科学基金面上项目，编号：8 17 7 442 6；中国医药教育协会2 0 2 0 重大科学攻关问题和医药技术难题科研课题，编号：2 0 2 0 KTE005；黑龙江中医药大学优秀领军人才支持计划，编号：2 0 18 RCL11；黑龙江中医药大学创新团队建设项目，编号:2 0 17 sit01。作者简介：王若愚（1995），男，2 0 2 1级针灸推拿学专业博士研究生，研究方向：针灸治疗神经系统疾病。通讯作者：王东岩（197 1），女，教授，主任医师，博士研究生导师，研究方向：针灸治疗神经系统疾病。范围内主要的公共卫生问题,其临床表现为人睡困难、难以维持睡眠或夜间易醒、清晨早醒等睡眠障碍以及因睡眠不足所致日间功能障碍。有研究发现，世界平均失眠患病率约2 7%，我国则高达31.2%。近年来,失眠在全球范围内发病率呈普遍上升趋势。失眠患者常因睡眠时长和（或）睡眠质量不足出现负面情绪（焦虑、烦躁）、疲劳与认知受损,严重影响正常社交活动如学业、工作等，甚至出现身体机能失衡，导致心脑血管疾病、高血压和糖尿病等疾病的发病风险增100加2 。在中国,针刺已广泛应用于临床治疗失眠、不安腿综合征（Restless legs syndrome,RLS）和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleepapnea hy-popnea syndrome,OSAHS）等睡眠相关疾病。针刺能够改善患者的失眠程度，减轻RLS、O SA H S等症状,应用针刺手段治疗PI的研究也已取得重大进展。目前原发性失眠的发病机制仍在探索，现代神经影像技术的发展为进一步研究原发性失眠的中枢功能性改变提供了新途径。磁共振成像（Magnetic resonance imaging，M RI）是神经影像学最为重要的技术之一，临床上应用十分广泛。静息态功能核磁共振（resting s t a t e f u n c t i o n a l M-RI,rs-fMRI)是指血氧水平依赖性（Blood oxygenationlevel dependent,BOLD）的fMRI,通过记录BOLD信号在大脑自发活动情况来间接检测神经细胞活动,能够准确定位大脑功能受损区,反映病灶早期的病理变化，观察患者脑区联络的情况。近年来，脑科学的研究热点聚焦于应用rs-fMRI揭示大脑与睡眠、认知障碍等疾病的中枢机制。现基于既往文献对 rs-fMRI 在针刺治疗原发性失眠中的应用进行阐述，为揭示针刺治疗失眠的神经病理机制提供参考。1静息态脑功能磁共振技术的研究现状1.1rs-fMRI技术的特点及优势rs-fMRI主要用于静息态脑网络的研究。作为一种独特的脑功能成像方法，rsfM RI 具有时间、空间分辨率相对较高、无创、经济的特点。rs-fMRI可以直接显示脑功能激活区的部位、范围，可进行精确定位，已成为一种临床常见的、有效的数据处理及采集方法。其在研究脑区间的信息传递、脑功能的相互联系和神经精神疾病的产生机制等方面更具优势3。目前,rsf M RI 作为重要的辅助检查手段,是中医学针刺“现代影像化望诊”的重要研究方法。其广泛应用于针刺脑科学的研究领域,用以探究针刺即刻效应及累积效应的脑网络功能连接变化，rsf M RI 还可观察针刺后脑区血流量改变及神经活动，进而揭示针刺的脑效应机制。近年来，国内外研究热点聚焦于应用rs-fMRI探索大脑功能相关网络,如探寻负面情绪（焦虑、抑郁）4、失眠5-6 和昼夜节律紊乱7 等相关疾病的脑功能及网络的机制研究。睡眠疾患可造成患者认知及行为异常，严重影响患者的日常生活质量。目前,针对睡眠疾病的辅助检查手段包括主观的测评工具如患者记录睡眠日记和医生采用睡眠相关量表评估,如匹兹堡睡眠指数量表（PSQI）、爱泼沃斯思睡量表(ESS)等,但上述方法均以患者主观判断为主,不能客观评估。客观测评工具如多导睡眠检测（PSG)及体动记录检查（ACT)能够评估患者的睡眠状况,但由于JCAM.Aug.2023,Vol.39,NO.8其在睡眠参数上的相似性，仍不足以早期鉴别、诊断及评估其失眠症状导致的脑功能损害。rs-fMRI 能够显示早期大脑功能的细微变化，弥补量表测评主观性较强的弊端,有利于睡眠疾病的早期筛查和诊断8 。1.2rs-fMRI技术常用的分析方法目前,rs-fMRI分析方法主要包括区域研究和整合研究9。区域研究重在探寻局部脑区的神经功能变化,主要包括局部一致性分析法（Regional homoge-neity,ReHo）和低频振幅分析法（Amplitudeof lowfre-quencyfluctuation,ALFF）10 ;功能整合则是探寻各脑区在神经生理活动中的相互联系，包含有效连接（Ef-fective connectivity,EC）和功能连接（Functioal connec-tivity,FC)两种形式。ReHo 是以整个功能核团内所有体素在时间序列上的一致性为基础,通过计算体素与相邻体素在时间序列上的肯德尔和谐系数来对脑功能一致性进行评估的方法 。ReHo值体现的是脑区局部BOLD信号时间序列的同步性，而非信号强度。局部一致性分析能够准确定位局部功能活动具有差异的脑区，值的变化提示对应脑区的神经元功能存在异常活动。因此,Re-Ho更适用于探究针刺前后脑区有无激活的即刻效应。ALFF也是反映大脑局部脑区神经元活动的重要指标，目前已广泛应用于针刺脑功能成像的研究中12 。ALFF 是指保留每个体素时间序列范围0.0 10.08Hz低频BOLD信号，通过傅立叶变化后得到功率谱,并对其开方，得到BOLD信号的振幅,再计算该频段的所有频率点上振幅值的平均值即为ALFF。其值与局部神经元的兴奋度呈正相关，也能够反映局部脑血流情况,与大脑自发性活动存在密切联系。功能整合能反映空间上非相邻脑区之间功能活动的时间相关性或统计依赖性13。通过基于种子点的相关性分析、独立成分分析等方法,功能连接能描述各脑区空间分布和连接强度之间的关系。1.3rs-fMRI技术在原发性失眠中的研究进展rs-fMRI已广泛应用于睡眠领域的研究,其中多聚焦于大脑区域功能障碍、脑部分区间的功能连接改变及默认网络（Default mode network,DMN）、认知控制网络（Cognitive control network,CCN）与突显网络（Sa-lience network,SN)等相关网络的功能变化14。张琴等15 探讨应用 rs-fMRI 技术研究 PI 患者较为一致的易损脑区，通过Meta分析发现易损脑区为左侧梭状回和海马旁回,即主要位于叶和枕叶。研究者处理PI静息态数据发现，ALFF的变化主要体现在叶、额叶和小脑，其认为题叶的ALFF值变化是一致的16 LiC等17 发现PI症患者左侧眶额皮层/额下回、顶下小叶、右侧额中回和双侧小脑后叶的ALFF值减低，而针灸临床杂志2 0 2 3年第39卷第8 期右侧题中回和下回延伸至右侧枕叶的ALFF值明显升高，且PI症患者失眠持续时间与左侧眶额皮质/额下回的ALFF值呈负相关。题叶与枕叶主要参与视觉和听觉信息处理，两个脑区异常提示失眠症患者处于高唤醒状态。黄伟康等18 研究显示,PI患者表现出以聚类系数减低为核心的网络属性异常，表明其拓扑结构信息传输能力受损。且DMN中双侧中额眶回、左侧角回和海马节点减少，右侧楔叶及中央旁小叶节点增多,推测PI患者失眠以及其认知、记忆障碍可能与DMN的连接减少有关。而失眠的发生可能由于对感觉刺激的敏感性增强，这会导致进一步的皮质觉醒以及睡眠开始和维持的困难。王钰凯等19 研究显示,与健康者相比,PI患者中回、脑干和海马旁回的局部自发活动增强,其ReHo和ALFF值均大于健康者，额中回局部自发活动降低。PI患者中丘脑、左侧梭状回的ALFF值升高，楔前叶、右侧梭状回的ALFF值降低；前扣带回ReHo升高，后扣带回及小脑后叶ReHo降低。说明PI患者DMN活动在左右大脑半球存在差异，即对侧脑区表现出活动增强或减弱。黄海军等2 0 观察静息状态下针刺前后脑部ALFF的特点及变化,结果显示PI患者与健康人相比,治疗30 d后左侧壳核、苍白球和尾状核的ALFF值均较治疗前有所升高,而左侧楔叶、额上回与额中回均较治疗前降低。上述研究发现,PI患者脑功能改变的区域主要位于叶、额叶、楔前叶和海马等位置,这与大脑的DMN区域高度重合。故DMN功能异常可能与PI密切相关，应用 rs-fMRI 探究脑功能网络可能对 PI 发病机制的阐释有所助益。2针刺治疗原发性失眠的研究现状2.1原发性失眠的中医学认识中医学将原发性失眠称为“不”“目不”等。该病病位在心，同时还与肝、脾、胆和肾等关系密切。心主血脉，主藏神，心神失养，脏功能失调，营卫不和,阳不入阴，阴阳失交，神不安宁，以致不。类经不得卧云：“凡五脏受伤，皆能使卧不安”。肝郁化火、思虑伤脾、胃火炽盛和心肾不交等五脏受损的病因均可致阴阳失和,以致不。灵枢九针十二原日：“五脏有疾，当取之十二原。”神门穴为心经之输穴及原穴，心气出人皆由此门而过。因此,刺激神门穴能够起到安神益气的作用。针灸大成云：“思虑过多，无心力，忘前失后，灸百会。”古代医家治疗不寐常选膀胱经、脾经及任脉的穴,取神门、百会、三阴交与内关等穴。此外，杜元灏教授认为夹脊穴亦为治疗不之效穴。夹脊穴位于督脉两侧,可沟通督脉及膀胱经，转输五脏六腑之气,从而调和脏腑气血阴阳2 1。虽多以心、肝与肾论治不，但还应注重“神”的调治，从而 101 发挥神安则寐之效。此外，临床仍需辨证论治,如心悸多梦、胆怯善惊和后易醒等配伍心俞、胆俞等；皖腹痞闷、口苦心烦配伍丰隆、内庭等。2.2针刺治疗原发性失眠的研究进展针刺具有疏通经络、调和阴阳之效。已有研究表明针刺能够改善PI患者的日间活动能力及睡眠质量。曹燕等2 2 以调督安神针刺法为治疗组,以假针刺组为对照组进行随机临床试验,结果表明调督安神针刺法可通过延长患者睡眠时间和提高睡眠效率来改善患者的睡眠质量。除PI原发症状外,其共病亦不容忽视，如焦虑、抑郁等负面情绪常在早期伴随出现，焦虑、抑郁与失眠呈双向相关性2 3。负面情绪可导致睡眠障碍进一步加重。因此，临床上治疗失眠的同时要兼顾焦虑和抑郁情绪的治疗。杨利华2 4 选取解郁安神针法治疗PI,发现其与传统针法相比，该疗法不仅可更好地改善睡眠质量，其对焦虑、抑郁等负面情绪疗效俱佳。有研究发现,针刺刺激强度是影响PI疗效的重要因素。田鸿芳等2 5 采用不同针刺刺激强度治疗PI 患者,发现强弱刺激均可有效改善抑郁焦虑情绪并提高生活质量，且具有一定的远期疗效，强刺激组上述各方面疗效均优于弱刺激组。吴雪芬等2 6 为探究循经选穴是否影响穴配伍效应，分别将百会穴与神门（本经）、三阴交（他经)及非经非穴点相配伍，结果表明百会配伍本经、他经穴治疗失眠的疗效更加显著，循经选穴为影响穴间配伍效应的重要因素。此外，有研究发现,电针治疗的持续效果更佳,如张欣悦等2 7 认为电针治疗PI患者时，能够在4周时加快入睡时间、大幅提高睡眠效率,且疗效可持续到8 周。综上,针刺应用于PI的治疗,能够明显增加患者的睡眠时间、提高患者的睡眠效率、改善白天思睡症状以及负面情绪（焦虑、抑郁）【2 8-2 9。辨证选穴是针刺在临床应用中不可或缺的一环,与针刺固定处方相比具有显著优势。此外，针刺手法以及针刺强度也要因人制宜，且适当地使用电针或许能够更好地提升针刺疗效。2.3针刺干预大脑睡眠领域的相关机制针刺调控机体机能是由中枢神经系统介导，针刺刺激的信息在脑内整合加工处理，通过脑部功能分区及相关脑网络的整合，引起脑功能网络的变化,通过对中枢神经系统的调节,进一步影响内分泌系统及免疫系统,从而达到治疗疾病的目的30 。现代研究发现，针刺可能通过影响中枢神经递质的激活、调节失眠相关激素释放、改善昼夜节律、睡眠结构以及改变大脑相关脑区功能等多方面而改善睡眠31。研究者对针刺治疗PI的中枢机制的探索也在不断推进。已有诸多研究发现，针刺激活或抑制额叶、颇叶、岛叶、小脑及边缘系统等认知与情绪相关的脑区，调节默认网络、情感102网络、突显网络与执行控制网络等网络内部及网络之间的活动，这可能是针刺治疗失眠的潜在中枢机制 32 -36 神经影像学方法能够观察疾病中针刺引起的大脑动态活动，用以确定针刺调控的脑网络，直观观察针刺作用相关脑区。何家恺等37 观察耳穴电针治疗PI 患者日间思睡的脑效应机制,发现针刺后ESS评分显著降低,双额上回、右额中回和右背侧前扣带回的ALFF，双顶下回、双缘上回和右角回的fALFF,双额上回及右辅助运动区、右背侧前、中扣带回的ReHo与ESS改善呈正相关，推测耳穴电针是通过调节认知控制网络（C C N）和默认网络（DMN)脑区的神经功能活动,改善PI 患者的日间思睡症状。王聪38 通过研究发现,相比较非经非穴点而言，针刺神门配复溜能够靶向性调节中枢功能，对慢性失眠患者大脑网络产生更广泛的激活。其可能通过影响DMN中的关键脑区（双侧前扣带回、双侧楔前叶、双侧内侧额上回、左角回和左额中回等）发挥作用,说明针刺可能通过增强DMN功能连接改善认知功能。rsf M RI 结果也能为针刺的选穴和组方提供思路。冯思同等39 研究发现针刺神门穴可降低睡眠剥夺后的脑损害，其机制可能是通过调节左后扣带回、背外侧前额叶、角回和中回区域等相应脑区的神经活动，从而降低个体觉醒、改善情绪和认知功能。rs-fMRI结果证实针刺的累积效应以及睡眠、认知之间存在密切联系。王钰凯40 通过不同位点针刺治疗PI的临床研究发现,针刺疗效是通过长期治疗的累积效应得以实现，并且被调节活动水平的脑区主要与认知和情绪功能相关。电针治疗5周后,穴配伍组较单穴组及非经非穴组而言,其调节的脑区范围更大,海马旁回、叶、额叶、顶叶、前扣带回、缘上回、角回和楔前叶中ALFF值升高更明显，提示穴配伍可发挥更大的治疗作用。综上所述，针刺治疗失眠的中枢机制主要可能是由于调节DMN、C NN等脑网络的连接及功能而实现，穴配伍及针刺的累积效应对PI的治疗有显著意义。神经影像学能够揭示脑网络的功能活动，为阐明针刺的作用机制提供新的视角。3小结针刺治疗睡眠相关疾患已获得较优的临床治疗效果，作为一种操作便捷、价格低廉的中医疗法，得到了世界范围内的广泛认可。但探索其中枢作用机制是国内外学者持续关注的热点话题。当前借助rsfM RI技术，通过不同分析手段，阐释了针刺治疗PI的部分中枢机制。大脑维持睡眠这一生理功能需多脑区、多网络共同协作，故失眠涉及认知、情绪、默认网络等多个脑区及网络功能活动异常。针刺治疗PI的中枢机制可能是调控认知网络、默认网络等睡眠、认知、记忆JCAM.Aug.2023,Vol.39,NO.8和执行相关脑区异常的脑功能网络连接，使大脑DMN、C C N等相关脑区异常的脑功能网络连接及功能活动增强。这丰富了针刺治疗失眠的理论基础，并借助神经网络和脑区连接状态进一步证明了针刺治疗失眠的科学性。此外，目前这些相关研究存在一些局限性：研究多为失眠患者清醒状态下的脑网络功能活动，未来应与睡眠状态下失眠患者的大脑网络功能状态是否异常相对比,共同研究；由于技术不够成熟，选择网络节点时以脑区及体素为主,因此,rs-fMRI现阶段仅能够反映脑区间的联系，无法揭示深层神经元及其之间的效应传递；针刺方式主要选择手针，针刺选穴差异较大，多为特效单穴及非经非穴点，应与临床相贴合，尝试研究穴配伍处方；所应用的磁共振分析方法较为单一,应运用多模态磁共振成像方法，以利于全面了解PI脑功能。目前,rs-fMRI广泛应用于针刺脑科学的研究,对于揭示针刺治疗睡眠、认知相关疾病的中枢机制具有深远的意义,其优势在于无创、早期反应相关疾病的脑神经活动的微观改变、能够探寻大脑相关脑区的功能连接及脑网络的整体发生机制并可以弥补主观评测量表的不足。但 rs-fMRI的应用仍处于初期阶段,随着现代神经影像技术的发展，未来会有更加先进、完善的可视化手段揭示针刺治疗疾病的中枢机制。参考文献：1 WARTELSTEINER F,MIZUNO Y,FRAJO-APOR B,et al.Qualityof life in stabilized patients with schizophrenia is mainly associatedwith resilience and 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