复发性流产危险因素的研究现状_韦丽霞.pdf

*基金项目:包头医学院 2021 年“花蕾计划”(HLBTMC202206)通讯作者:吴涤【综述】复发性流产危险因素的研究现状*韦丽霞1，欧威铭2，吴涤3(1 包头医学院基础医学与法医学院 2018 级法医专业，内蒙古 包头 014040;2 包头医学院第二临床医学院 2018 级;3 包头医学院基础医学与法医学院)摘要 近年复发性流产发生率呈现上升趋势，对家庭以及社会造成一定的影响。人们为了探究复发性流产的发病机制，进行了大量实验与研究，结果显示遗传、免疫和内分泌因素与复发性流产密切相关。尽管如此，还有近50%的病因不明，这也显示复发性流产发病机制的复杂性。现对近年复发性自然流产研究中的遗传因素(微小 NA 及长链非编码 NA 中的相关影响因子调控复发性流产患者的表达引发流产以及 DNA 甲基化通过多方面作用促进流产的发生)、免疫因素(各个抗体对机体的作用也会导致流产的发生，内分泌因素(一些疾病影响身体功能引发流产)等作一综述，为复发性流产的治疗以及预防提供科学依据。关键词DOI:10 16833/j cnki jbmc 2023 03 020复发性流产(recurrent spontaneous abortion，SA)是指与同一配偶发生 3 次及以上的自然流产，是一种妇产科的常见疾病1。引起复发性流产的病因较多，例如染色体异常，内分泌异常，免疫因素，感染因素以及解剖因素2，除此之外自身免疫性疾病、遗传、环境因素、血栓形成、子宫缺陷等因素也与复发性流产有关。尽管如此，还有50%复发性流产的病因尚不明确，被归类为无法解释的复发性流产2 3。正因为有众多发病机制不明的 SA，所以在治疗上的效果是有限的。研究显示复发性流产仍有上升趋势，并且严重影响了患者的身心健康、家庭幸福和社会健康发展。同时不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，USA)作为一种病理妊娠不仅会给患者带来生理负担，还会带来心理负担4。本文就复发性流产致病因素中的遗传因素、免疫因素、内分泌因素及发生机制进行综述，为复发性流产治疗提供相应依据和参考。1遗传因素以往研究显示复发性流产的病因中，遗传因素是主要病因之一，并且在复发性流产病因中占比非常高5。遗传因素主要有基因的突变、染色体异常以及表观遗传学的改变等。1 1表观遗传与复发性流产1 1 1非编码 NA 与 SA微小 NA 分子(mi-croNA，miNA)广泛分布于动植物细胞体内，是一类内源性非编码的小分子 NA2。miNA 在妊娠的整个过程中都有着重要的作用，包括参与卵泡的发育、维持黄体的功能、调节子宫内膜的容受性、胚胎的着床以及参与形成胎盘 母体血液循环等。刘乐乐4 研究显示 mi 5096 以及 mi 3609 转染细胞使周期蛋白依赖性激酶 1 下调，导致胚胎无法正常发育。Kokawa 等的研究结果是 USA 的患者miNA 184、miNA 187 和 miNA 520 等表达上调，miNA 520f、miNA 1、miNA 372 等表达下调。Tian 等研究表明:SA 患者绒毛组织中mi 19b 低表达，而 mi 494 高表达、PTEN 显著982023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023上调。相关实验数据证实:复发性自然流产患者mi 133a 表达量上调，导致细胞迁移侵袭功能降低，进而导致流产2。NA seq 及独立人群验证，发现了 USA 患者中 eNA Inc CES1 1 高表达8。徐影9 的研究报告中显示，mi 515 5p 在自然流产绒毛组织中高表达，而 MCL1 在自然流产绒毛组织中低表达，mi 515 5p 可能通过调控MCL1 的表达进而参与自然流产的发生。USA 的发生是由于 miNA 调控靶基因导致的，miNA 调控使 miNA 核心基因 IGF 1 和GBX2 低表达，降低了滋养细胞的迁移和侵袭能力，影响胎盘着床10。miNA 可以影响血管生成的相关因子引起胎盘血管生成障碍或者血管内皮功能损伤发生 SA。miNA 通过调控细胞凋亡，影响信号通路，引发 SA。miNA 365 高表达，靶向细胞凋亡抑制因子血清与糖皮质激素诱导激酶 1(SGK1)下调 MDM2 及上调 p35，造成细胞凋亡11。上述研究结果证实 miNA 改变与复发性自然流产密切相关。长链非编码 NA(lncNA)在染色体修饰、激活转录过程、干扰转录、影响细胞分化、调控细胞凋亡等方面发挥重要作用，是表观遗传修饰的核心之一。Inc NA 导致 SA 主要通过以下几个方面:(1)Inc NA 通过影响 Snhg3 基因的表达使早期胚胎发育异常，调控胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESCs)生长发育过程，ESCs 作用 siNA 启动子相关的 Inc NA 后，造成胚胎发生严重性损伤，引发SA。(2)Inc NA H19 影响 let 7 使整合素 3(Integrin 3)低表达，子宫内膜容受性降低，胚胎反复着床失败。(3)反复着床失败患者中 6 个关键Inc NAs(CEC3、ST7 OT3、DHS4 AS1、C22orf34、AMP2 AS1、PNCT HSA157732)明显高表达，影响子宫内膜细胞的免疫活性、生长因子结合、血管增殖等方面，使胚胎植入发生异常。(4)印迹 Inc NAs 通过调控滋养细胞，影响胚胎着床及胎盘形 成，使 胎 盘 发 育 异 常。(5)USA 患 者 中Inc NA MEG8 高表达造成早期滋养细胞发育异常、功能障碍，引发 SA。(6)滋养细胞功能障碍与MEG8 启动子区域异常的甲基化水平升高有关。(7)SA 患者中印迹基因 Inc NA H19 水平上调抑制胎盘生长发育。(8)Inc NA 通过影响核因子 B(NF B)通路，参与炎症和免疫反应，调控胚胎 母源间免疫反应导致胚胎丢失引发 SA。多个 lnc NA 差异表达在 USA 患者中出现，但具体调控机制尚不明确。增强子 lncNA 溶质载体家族 4 成员 1(solute carrier family 4 member 1，SLC4A1)表达水平上调，通过 NF B 通路 P65 激活 C X C 基序趋化因子配体 8(C X C motifchemokine ligand 8，CXCL8)，使 CXCL8 高表达，参与滋养细胞炎症反应，调控滋养细胞凋亡，促进SA。lnc NA 能使 CD49a 低表达，抑制 dNK 细胞的功能，导致胚胎异常发育。低表达的 lnc NA 肺腺癌转移相关转录物 1(metastasis associated lungadenocarcinoma transcript 1，MALAT1)与多个miNA作用，影响细胞的增殖、凋亡过程，也能够影响血管内 皮 生 长 因 子 抑 制 血 管 形 成，发 生 SA。lnc NA 转录反义 NA 的同源异型基因(homeot-ic gene，HG)表达水平下调，滋养细胞功能障碍，母胎界面建立异常12，发生 SA。1 1 2DNA 甲基化与 SADNA 甲基化是维持细胞功能以及胚胎正常生长发育的重要因素。DNA甲基化异常可以影响到胚胎生长发育的任一阶段。(1)甲基化在染色体中作用:叶酸代谢异常会影响DNA 甲基化和非整倍染色体的形成，可能引发SA。发生的机制是叶酸代谢障碍时能降低 DNA甲基化水平。甲基化修饰在基因的稳定及调节中发挥关键作用，甲基化水平影响着丝粒异染色质凝聚水平，引起部分染色体分离异常，导致非整倍体染色体异常13，从而引起自发流产。(2)甲基化在自身免疫中作用:抗精子抗体(antisperm antibody，AsAb)及抗卵巢抗体(anti ovarian antibody，Ao Ab)影响甲基化水平，可引起流产。As Ab 通过以下机制引起流产 抑制精子获能和顶体反应，受精卵形成受到影响，激活巨噬细胞，杀伤精子或者受精卵;与热激蛋白(heat shock protein，HSP)反应，阻断受精过程，HSPA1L 启动子的 DNA 甲基化降低，该蛋白092023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023含量增加，含有 HS PA1L 的精子更容易被杀伤14。自身免疫功能紊乱时会产生 Ao Ab，卵巢受到感染产生抗体，导致卵巢功能下降，卵子排出受到抑制，卵巢内分泌功能紊乱，着床后卵巢分泌雌孕激素不足，发生流产15。(3)甲基化在 Treg 中作用:妊娠时 Treg 聚集在母胎界面，主要作用是调节胎盘微环境，识别胎儿抗原，防止免疫排斥，促进胚胎植入16。nTreg 发育依靠机体转录因子 Foxp3 表达和nTreg 型 CpG 低甲基化。Foxp3 突变或者缺失时引起 Treg 缺陷，导致胚胎植入失败，发生 SA17。有效的抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)能够识别胎儿抗原，调节活化母体 T 细胞。DCs 可以促进效应 T 细胞中的 Foxp3 低甲基化，降低 Foxp3+Treg 水平，导致母胎界面免疫功能紊乱，也是 SA发生的原因之一15。(4)甲基化在 NK 细胞中作用:NK 细胞参与血管的增长和滋养层的入侵过程，影响胎盘的发育。SA 患者外周血中 NK 细胞CD56+/CD16+升高，损害妊娠组织，导致 SA18。受精卵植入到胚胎的形成过程中，NK 细胞高表达造成 DNA 去甲基化过程异常，可能导致 SA15。(5)甲基化在补体系统作用:补体系统(complementsystem，CS)中的 C3 来源于胎盘，是胚胎的营养因子，介导补体系统激活，在早期胚胎发育中发挥作用。CS 引起 SA 发生有如下两种机制一是 C3补体含量增高引起，补体系统在母胎界面上的过度激活，可能导致胎盘损伤胎儿死亡。二是 C3 基因中存在高甲基化 CpG 区，激活 CS，大量补体在胎盘中沉积，诱发免疫性损伤，形成血栓前状态，抑制胚胎发育19 20。(6)甲基化在巨噬细胞中作用:巨噬细胞的 M2 型在胚胎植入后，数量明显提高，活跃 T淋巴细胞，吲哚 2，3 双加氧酶(Indole 2，3 dioxy-genase，IDO)表达上调，起到保护胎盘和胎儿的作用21。SPINELLI 等实验显示，人类 IDO1 基因甲基化异常可引发流产，抑制 IDO 活性会使胎儿死亡22。(7)甲基化与MMPs/TIMPs的失衡:胚胎着床需要细胞向蜕膜基质侵袭，细胞侵袭需要基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metallo-proteinases，TIMPs)。MMPs/TIMPs 平衡在人体多种生理及病理过程发挥作用。MMPs 是一类锌离子依赖性蛋白酶，可以降解 MMP1、MMP2、MMP9 等细胞外基质(extracellular matrix，ECM)成分。TIMPs是一类抑制 MMPs 活性的蛋白，使其丧失侵袭胶原的能力。女性在妊娠期间相继分泌 MMP 2、MMP9、TIMP 1 以及 TIMP 9。表明 MMPs/TIMPs 的动态平衡在 ECM 降解过程中非常关键。相关研究显示 USA 患者中，蜕膜组织中的 MMP2、MMP9 低表达，TMIP1、TMIP2、TMIP3 高表达，可能的机制是ECM 水解不足，绒毛组织侵袭能力降低，使胚胎发育停止，MMP2 和 TIMP3 的表达与它们的启动区甲基化水平的改变有关系23。(8)甲基化在印迹基因中作用:胎盘的分化、生长及发育受印迹基因调控，印迹基因表达依赖于胎盘，作用于胎儿发育过程。印迹基因低表达或者不表达是由于印迹基因中的胞嘧啶的甲基化导致的;印迹基因缺陷会引起胎盘及胚胎发育异常，低甲基化会引起基因表达异常24。(9)甲基化在精液中作用:精液中 DNA 甲基化异常导致 SA 的原因有两点:精液中 H19IC 的甲基化低表达会造成基因印迹的异常而导致 USA;精子细胞中的亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetra-hydrofolate reductase，MTHF)启动子甲基化高表达将引起 SA24。1 2基因突变与复发性自然流产大量研究证实，5，10 亚甲基四氢叶酸还原酶(5，10 methylenetet-rahydrofolate reductase，MTHF)基因多态性与 U-SA 息息相关25。MTHF 在叶酸代谢中发挥重要作用，MTHF 667 C T 的突变致使胎盘动脉栓塞引起供血不足，造成胚胎发育不良，绒毛坏死，引发自然流产26。黄凌云的相关实验数据显示，复发性流产患者脆性智力低下 1 号基因(Fragile X retarda-tion 1，FM1)与复发性流产发生有关。FM1 突变会发生卵巢的早日衰退和早期关闭。同时，FM1的异常的甲基化会出现身体的缺陷，从而导致流产27。钙磷蛋白(Calcyphosine，CAPS)在人早期妊娠时的蜕膜腺上皮细胞高表达，如果 CAPS 低表达会降低相应部位的钙离子浓度，而导致子宫内膜的192023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023容受性的相关因子过度表达，引起复发性流产28。复发性流产与孕激素受体(progesterone receptor，PG)基因多态性相关。PG 影响复发性流产不仅与其降低孕激素的反应有关，也与改变孕激素mNA稳定性和孕激素受体表达相关29。Toll 样受体 3(toll like receptor，TL3)基因在流产过程中也发挥着作用。TL 可以激活天然免疫，也可介导获得性免疫应答反应。当 TL3 被激活时，会产生母胎界面的炎症反应，从而恶化妊娠中胚胎的吸收率30。外周血硫酸酯酶 1(Sulfatase in peripheralblood，SULF1)也与 USA 有一定关系。SULFs 影响胚胎发育、血管形成以及细胞信号传导等过程。SULF1 基因产物的缺失或者减少都会影响胚胎发育。研究证实，复发性流产中 GG 基因型女性更敏感，这可能与 SULF1 纯合度较高时会使其表达降低或者受到抑制，从而影响到了胎儿的正常发育过程有关31。基因突变在复发性自然流产中作用的研究在不同人群中得到证实，基因突变会影响胎盘发育，而且与卵巢功能及激素的分泌与表达密切相关，同时通过免疫应答还影响到母胎界面的炎症反应，上述研究结果说明基因突变是引起 USA 的重要因素。1 3染色体异常与复发性自然流产染色体异常亦是自然流产的常见原因32，包括夫妻染色体核型异常以及胚胎染色体异常，其中以结构性染色体异常最常见33。染色体的结构异常包括缺失、易位、倒位、环状染色体等。相互易位是指 2 条或 2 条以上非同源染色体分别发生断裂，断裂片段互相交换并重接。发生相互易位对于女性而言会使胚胎染色体变得异常，而对男性来说，则是影响精子形成以及生育能力。相互易位会在减数分裂时产生不平衡配子，发生自然流产。当发生罗氏易位时，在产生配子过程中会进行多种分离方式，其中邻位分离会产生单体以及三体胚胎，对男性造成生精障碍和不育等不良的影响，而对女性就是自然流产等。倒位易位是同一条染色体发生 2 次断裂形成的中间片段倒转180后重新接入原有染色体形成的。倒位携带者产生不平衡配子也会发生自然流产。环状染色体是指由 1 条染色体 2 个臂的端粒或远端断裂、融合形成32。环状染色体属于不稳定染色体，在细胞分裂中不能均等分到两个子细胞，产生异常配子，造成自然流产33。上述研究结果提示父母染色体异常，通过遗传会影响到胚胎发育造成流产。染色体异常除了结构异常还有数量异常，数量异常包括了整倍体和非整倍体。胚胎染色体异常中以染色体三体核型最多见，常见的还有 13、18、21 三体等。SA 的发生不仅与常染色体异常关系密切，还与胚胎性染色体异常相关。相关实验表明:脱氧核糖核酸(DNA)重复过多时遗传物质增加，大 Y 染色体异常，使得胚胎发育异常34。大 Y 染色体异染色质区的 DNA 的高度重复序列会影响其与 X 染色体的同源重组，减数分裂过程的发生障碍，导致自然流产的发生35。吕梦欣36 的研究表明，复发性流产中染色体异常发生率较高，主要因为染色体畸变和染色体多态性，应该引起人们的高度重视。在配子形成过程或者是受精卵分裂过程中受到各种因素干扰，染色体发生畸变，都会影响胚胎正常发育，造成流产。同时也证实 Y 染色体异常会使精子形成障碍。染色体倒位片段越短，自然流产比例越高。染色体多态性以 9 号染色体多见。染色体多态性影响 SA 的发生，是由于染色体多态性可以造成配子在减数分裂时发生不稳定，降低受精稳定性，引发流产37。拷贝数变异(copy number variations，CNVs)主要是染色体上大于 1 kb 的 DNA 片段增加或者减少，也就是说，CNVs 主要表现为染色体的重复或缺失。CNAs 导致 SA 的发病机制是量改变和染色体断裂等原因，阻碍基因表达，产生致病性变异，从而导致流产或者胎停38。2免疫因素免疫型的 SA 分为两种:自身免疫型 SA 以及同种免疫型 SA39。21自身免疫型 SA自身免疫型 SA 与自身抗体产生有关，包括组织非特异性抗体和组织特异性抗体。自身免疫型 SA 包括自身免疫性疾病、自身292023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023免疫性抗体异常。自身免疫性疾病包括了抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome，APS)等。APS 是一组以循环中抗磷脂抗体滴度升高，伴有动静脉血栓以及早期 SA 等临床表现的综合征，是造成复发性流产的自身免疫性疾病。抗磷脂抗体是胎儿宫内异常或者死亡的敏感指标40。抗磷脂抗体参与补体系统的活化，炎症因子的释放增多，促进胎盘血栓形成，胎儿缺血缺氧，发生自然流产41。抗磷脂综合征包括了经典(抗心磷脂抗体等)和非经典抗体(抗磷脂酰丝氨酸抗体等)。复发性流产的发生与自身免疫性抗体中的抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APA)、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)和抗甲状腺抗体(anti-thyroid antibody，ATA)相关。APA 是一组能与含磷脂结构的抗原物质发生反应的自身抗体，包括抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)等。APA引起自然流产与其造成血管内血栓形成、胎盘缺血缺氧、参与补体系统激活、单核细胞和中性粒细胞增加损伤滋养层细胞，引起炎症反应相关。ANA 影响胚胎发育，其机制主要是由于 ANA 会产生对卵母细胞以及胚胎发育有害的物质，也可能是 ANA 激活免疫系统，导致炎症的发生有关。ATA 包括甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO Ab)等，ATA 导致甲状腺自身免疫(thyroid autoim-munity，TAI)，从而引起甲状腺功能异常，引发体内内源性激素的紊乱42。妊娠早期血浆血量升高、碘浓度下降以及甲状腺结合球蛋白分泌升高等的正常生理都能使妊娠期间对甲状腺激素的需求增加，当SA 患者免疫功能紊乱时，血清 ATA 表达上调，引起胎盘反应性增高，导致胎盘功能降低，引发流产43。ACA 引起 SA 发生的机制是 ACA 可以通过胎盘血管内皮竞争性结合磷脂受体，损害胎盘血管内皮，进一步促进血栓形成，引起蜕膜和胎盘供血不足、胎盘栓塞梗死，引发流产44。SA 与抗子宫内膜抗体(anti endometrial anti-bodies，Em Ab)也有关。Em Ab 导致流产是因为子宫内发生炎症反应，激活子宫内膜组织抗原形成抗体，损伤的子宫内膜影响胚胎的发育18。22同种免疫型 SA同种免疫型 SA 与调节性T 细胞(egulatory cell，Treg)/辅助 T 型 17 细胞(Thelper cell 17，Th17)平衡失调有关。Th17 产生的白细胞介素 17 在急性炎症反应以及自身免疫反应发挥重要作用，Treg 具有免疫抑制作用。Th17 数量增加，功能增强以及 Treg 数量减少，功能减退与自然流产发生相关39。同样人们觉得同种免疫型 SA 是由于母体对胚胎产生细胞免疫引起的，即母 胎界面免疫耐受发生异常45。同种免疫型 SA 与免疫耐受失衡有关，母胎界面的免疫呈现失衡状态，导致胚胎遭受了母体的排斥造成的流产。同种免疫型 SA 包括固有免疫紊乱和获得性免疫紊乱41。固有免疫紊乱主要是自然杀伤(NK)细胞和补体系统等的异常，而获得性免疫紊乱包括封闭抗体(blocking antibody，BA)、辅助性 T 淋巴细胞、母胎免疫等的变化。BA 是一种保护胚胎的抗体。BA 引起自然流产的机制是，当父母的 HLA 相容性大，父系刺激不能使母体产生足够的 BA，胚胎的保护机制受到破坏而引发的流产。人类白细胞抗原(human leucocyteantigen，HLA)是 6 号染色体短臂上的一组具有高度多态性的连锁基因群。研究发现，如果 HLA 相容性增加时，母体将无法辨别出胚胎来自父系的抗原引发的正常的免疫反应，胚胎受到免疫排斥而发生流产42。2 3sFlt 1、PLGF胎盘生长因子(placentalgrowth factor，PLGF)是血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)的家族成员，可作为评估胎盘生长发育的有效指标。可溶性 Fms 样酪氨酸激酶(soluble Fms like tyrosine kinase，sFlt 1)是 VEGF 受体，有促进血管生长作用。相关研究证实，SA 患者中血清 sFlt 1 显著增加，PLGF 则是明显降低。可能的原因是:sFlt 1 升高时，抑制VEGF 血管催生功能，阻碍绒毛血管形成，造成母胎交界面的血管生成障碍，诱发 SA。维持妊娠时胎盘正常供血和功能是 PLGF 的主要作用之一，是评估胎盘生长发育的可靠指标。PLGF 过低时，则表明了胎盘生长发育障碍。而 sFlt 1 高表达时会抑392023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023制 PLGF 表达，导致血管生成障碍46。3内分泌因素内分泌疾病与自然流产的发生密切相关。内分泌因素包括黄体功能不全、多囊卵巢综合征、糖尿病、甲状腺功能异常等47。31黄体功能不全黄体功能不全(luteal phasedefect，LPD)与流产密切相关，主要是指排卵后黄体发育不良、孕酮分泌不足或者黄体过早退化导致的子宫内膜分泌反应性降低48。黄体酮是妊娠必须物质，其主要作用是帮助受精卵着床以及稳定子宫内膜49。LPD 发病机制是因为黄体功能不全导致孕激素分泌不足，无法支持妊娠早期胚胎正常发育或不能维持妊娠过程50。3 2多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(polycysticovarian syndrome，PCOS)是一种以连续性无排卵、多卵泡不成熟、雄激素水平升高和胰岛素抵抗为主要特征的生殖功能障碍，与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，是导致复发性流产的内分泌因素之一51。PCOS 存在发病危险因素，包括肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素等。多囊卵巢综合征发病机制较多，病因复杂，并且发病机制尚不明确。3 3甲状腺功能异常甲状腺激素是人体中比较重要的内分泌激素，参与人体多种生理活动。妊娠期母体会对甲状腺激素的产生、分泌和代谢有一定的影响，会大大提高甲状腺疾病的发生率。甲状腺过氧化酶与 SA 息息相关，甲状腺过氧化酶抗体会破坏甲状腺细胞，出现甲状腺功能低下48。甲状腺功能异常将会产生流产、早产等不良的妊娠结果。在妊娠前期，胎儿主要通过依赖母体产生的甲状腺激素。如果母体发生甲状腺功能异常，比如甲状腺功能低下时，就可能引起早期流产49。3 4糖尿病在妊娠期时，血糖控制不好会导致SA。糖尿病中的脂蛋白增多，过氧化产物升高，血液中的黏稠度增加，引起血脂在胎盘的血管壁上沉积48。糖尿病使流产发生可能是由于高糖引起的血管病变和血液处于高凝状态，此时子宫内膜的供血不足，影响胚胎发育，发生流产48。4血栓前状态与不明原因复发性流产不明原因复发性流产(unexplained recurrentmiscarriage，USA)是指排除自身免疫、染色体、解剖、内分泌、微生物感染等因素外，找不到明确病因的复发性流产52。血栓前状态(prethrombotic state，PTS)是近几年的研究热点，与 USA 的发生存在相关性。PTS 是指在各种条件影响下导致机体抗凝、凝血及纤溶系统功能障碍或紊乱的病理过程，使机体呈高凝状态。PTS 引发流产的机制为 使纤溶功能下降，激活凝血功能呈现高凝状态，改变子宫胎盘部位血流状态，诱发局部微血栓，胎盘发生梗死，供血减少，导致胚胎或胎儿发育不良，发生 SA;纤溶酶原激活抑制物 1(Plasminogen activation inhibi-tor，PAI 1)和组织纤溶酶原激活物(tissue typeplasminogen activator，tPA)升高时，抗纤溶及纤溶功能处于相互抑制的状态，纤溶系统总体功能下降，溶解纤维蛋白原(fibrinogen，Fb)凝块困难，形成血管内微血栓，引起流产;P 选择素及血小板第四因子(Platelet factor iv，PF4)随着流产次数增加而增加，在 USA 患者体内血小板活化的基础上增加活化血小板的数量，促进微循环血栓形成，引起 SA 的发生52 53。5小结随着自然流产发生率的上升，对其发病机制的研究越来越深入，目前研究结果显示复发性流产的发生与遗传因素中的基因突变、染色体畸变和表观遗传学的改变密切相关;研究结果提示:自身免疫型SA 和同种免疫型 SA 与机体的免疫功能异常是密不可分的;内分泌功能的异常也是引起复发性流产的一大因素。进一步探明复发性流产的病因和发病机制，可为临床上复发性流产的诊治提供新的思路和靶点。参考文献 1 赵小萱，冯晓玲，陈璐，等 长链非编码 NA 与复发性流产及反复着床失败关系的研究进展J 中国计划492023 年第 39 卷第 3 期Vol 39No.32023生育学杂志，2020，28(11):1929 1934 2 刘媛，李博，陈书强，等 mi 133a 对滋养层细胞系HT8 SVneo 的粘附及侵袭功能的影响J 生殖医学杂志，2015，24(6):477 480 3 王宏娟，陈娟 经超声诊断的子宫腺肌病与复发性流产的关系分析 J 中国现代医药杂志，2021，23(2):66 68 4 刘乐乐，路玥，王涛，等 MiNA 在不明原因复发性流产中的作用 J 生命的化学，2021，41(3):471 477 5 杜涛，刘玉昆 遗传因素与复发性流产 J 中国医刊，2020，55(3):238 241 6Kokawa K，Shikone T，Nakano Apoptosis in humanchorionic villi and decidua during normal embryonic de-velopment and spontaneous abortion in the first trimester J Placenta，1998，19(1):21 26 7 Tian S，Yu J，Zhang YC，et al Overexpression of PTENregulated by mi 19b and mi 494 in the villous ofrecurrent spontaneous abortion patients J J eprod Im-munol，2020，140:103133 8 黄振遥，俞浩，杜桂珍，等 增强子 NA lnc CES1 1在不明原因复发性流产发生中的作用及其可能机制 C 中国毒理学会表观遗传毒理专业委员会第一次学术大会论文摘要集 2020:83 9 徐影 microNA 515 5p 靶向 MCL1 在复发性流产的作用研究 D 长春:吉林大学，2020 10 谢宁，韩晓云，李红岩 不明原因复发性流产患者胎盘绒毛组织差异表达 miNA 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