基于阴阳学说探讨注意缺陷多动障碍发病机制.pdf

Y a n gM,Q i a nXH,Z h a oDH,e t a l E f f e c t s o fA s t r a g a l u sp o l y s a c c h a r i d eo nt h ee r y t h r o i d l i n e a g ea n dm i c r o a r r a ya n a l y s i s i nK c e l l sJ JE t h n o p h a r m a c o l,():卢焯明,钱新华,陈致雯,等黄芪及其复方中药治疗小儿地中海贫血的前瞻性临床研究J中国当代儿科杂志,():卢焯明,张春红,杜广亮,等补气益精生血法治疗地中海贫血 例及对B C L A影响J福建中医药,():L e eWS,M c C o l l B,M a k s i m o v i c J,e t a l E p i g e n e t i c i n t e r p l a ya tt h e g l o b i nl o c u sJ B i o c h i m B i o p h y s A c t a G e n e R e g u lM e c h,():M a j c h r z a k C e l i s k aA,W a r y c hA,S z o s z k i e w i c zM N o v e la p p r o a c h e st oe p i g e n e t i ct h e r a p i e s:f r o md r u gc o m b i n a t i o n st oe p i g e n e t i ce d i t i n gJ G e n e s(B a s e l),():M a i k R a c h l i n eG,L i f s h i t sL,S e g e rR N u c l e a rP :r o l e si np h y s i o l o g i c a l a n dp a t h o l o g i c a l p r o c e s s e sa n dr e g u l a t i o no fn u c l e a r t r a n s l o c a t i o nJ I n t JM o lS c i,():P a c eB S,L i uL,L iB,e t a l C e l l s i g n a l i n gp a t h w a y s i n v o l v e d i nd r u g m e d i a t e df e t a lh e m o g l o b i ni n d u c t i o n:S t r a t e g i e st ot r e a ts i c k l ec e l ld i s e a s eJ E x pB i o lM e d(M a y w o o d),():(收稿日期:)(本文编辑:刘颖;外审专家:刘芳)综述基于阴阳学说探讨注意缺陷多动障碍发病机制李亚群,宋宇尘,韩新民,袁海霞基金资助:国家自然科学基金项目(,);江苏省高等学校自然科学基金面上项目(K J B );南京中医药大学自然科学基金青年项目(N Z Y );江苏省中医院优秀青年博士培养计划(Q B );王靖全国名老中医药传承工作室作者单位:江苏 泰州,泰州市中医院儿科(李亚群);南京,南京中医药大学儿科教研室(李亚群,宋宇尘,韩新民);南京,南京中医药大学附属医院儿科(韩新民,袁海霞)作者简介:李亚群(),男,医学博士,副主任中医师.研究方向:儿童精神神经系统疾病的研究通讯作者:袁海霞,E m a i l:y u a n h x c n h o t m a i l c o m【摘要】注意缺陷多动障碍是起病于儿童期的心身疾病,现代中医学者认为阴阳失衡是其基本病机,随着时代的变化,儿童饮食、情志等致病因素均发生了极大改变,阴阳在不断变化过程中,其病机从低基线水平阴阳失衡(阴不足致阳偏亢)发展为现今高基线水平阴阳失衡(阳偏亢耗伤阴液),临床证型从肝肾阴虚证为主要证型发展为以心肝火旺、痰火内扰为主要证型,治病必求于本,当首先清泻心肝之实热以达阴阳平衡,国内外实验研究采用系统生物学方法证实单胺类神经递质多巴胺和去甲肾上腺素合成、释放、清除之间、多巴胺D 样受体与D 样受体、促炎因子与抗炎因子之间相互拮抗、相互影响、相互调节的关系与中医阴阳平衡理论密切相关,目前正在研究多巴胺突触囊泡循环中促囊泡循环因子与抑制囊泡循环因子的关系,以期为注意缺陷多动障碍中医药治疗提供新的靶点及方向.【关键词】注意缺陷多动障碍;阴阳理论;发病机制;预后d o i:/j i s s n 【中图分类号】R 【文献标识码】A【文章编号】()E x p l o r i n g t h ep a t h o g e n e s i so fa t t e n t i o nd e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e rb a s e do nt h e t h e o r yo fy i na n dy a n gL IY a q u n,S O N GY u c h e n,HANX i n m i n,Y U AN H a i x i aT a i z h o u H o s p i t a lo fT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e,T a i z h o u ,C h i n a【A b s t r a c t】A t t e n t i o nd e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e r(A DHD)i sac o mm o np s y c h o s o m a t i cd i s e a s ei nc h i l d h o o dM o d e r nC h i n e s em e d i c i n eb e l i e v e s t h a t i m b a l a n c eb e t w e e ny i na n dy a n g i s i t sb a s i cp a t h o g e n e s i s W i t ht h ec h a n g e so f t h e t i m e s,c h i l d r e n sd i e t,e m o t i o n sa n do t h e rp a t h o g e n i c f a c t o r sh a v eu n d e r g o n eg r e a tc h a n g e s,a n dy i na n dy a n ga r ec o n s t a n t l yc h a n g i n g I nt h ep r o c e s s,i t sp a t h o g e n e s i sh a sd e v e l o p e df r o mal o wb a s e l i n e l e v e l o fy i na n dy a n gi m b a l a n c et ot h ec u r r e n th i g hb a s e l i n el e v e lo fy i na n dy a n gi m b a l a n c e,f r o my i nd e f i c i e n c yr e s u l t i n gi ns u b s t a n t i a ly i nd e f i c i e n c ya n dy a n gh y p e r a c t i v i t yt oc u r r e n ty a n gh y p e r a c t i v i t y中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o l e a d i n gt oe x h a u s t o f y i n l i q u i d T h em a i nc l i n i c a l s y n d r o m e t y p eh a s c h a n g e d f r o my i n d e f i c i e n c yo f l i v e r a n dk i d n e yt oe x c e s s i v eh e a to fh e a r ta n dl i v e ra n di n s i d ed i s t u r b a n c eo fp h l e g ma n dh e a t,a n dt h et r e a t m e n ts h o u l df o c u so nt h er o o t c a u s e s T h e f i r s t s t e p i s t oc l e a r t h eh e a t o f t h eh e a r t a n d l i v e r t oa c h i e v e t h eb a l a n c eo fy i na n dy a n g B ys y s t e m a t i cb i o l o g i c a lm e t h o d,e x p e r i m e n t a lr e s e a r c h e sa th o m ea n da b r o a dh a v ep r o v e dt h a t t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nm o n o a m i n en e u r o t r a n s m i t t e rd o p a m i n ea n dn o r e p i n e p h r i n es y n t h e s i s,r e l e a s e,a n dc l e a r a n c e,b e t w e e nd o p a m i n eD l i k e r e c e p t o r s a n dD l i k e r e c e p t o r s,p r o i n f l a mm a t o r y f a c t o r s a n da n t i i n f l a mm a t o r yf a c t o r s,w h i c ha n t a g o n i z ee a c ho t h e r,i n f l u e n c ee a c ho t h e r,a n da d j u s te a c ho t h e r,i sc l o s e l yr e l a t e dt ot h e t h e o r yo fy i na n dy a n gb a l a n c ei nt r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n e A tp r e s e n t,t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e np r o m o t i n gv e s i c l ec i r c u l a t i o nf a c t o r sa n di n h i b i t i n gv e s i c l ec i r c u l a t i o nf a c t o r s i nd o p a m i n es y n a p t i cv e s i c l ec i r c u l a t i o ni sb e i n gs t u d i e d,i no r d e rt op r o v i d en e wt a r g e t sa n dd i r e c t i o n sf o rt r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n e t r e a t m e n to f a t t e n t i o n d e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e r【K e y w o r d s】A DHD;Y i n y a n gt h e o r y;P a t h o g e n e s i s;P r o g n o s i s随着时代变化及生产方式、喂养方式、学习压力的影响,注意缺陷多动障碍(a t t e n t i o nd e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e r,A DHD)等精神神经系统疾病患病率逐年上升,已经成为严重的公共卫生问题,受到儿科、精 神 科、神 经 科 医 生 的 广 泛 关 注,多 认 为A DHD属于慢性疾病,目前国内外指南均提出需要行为干预与药物治疗相结合的综合疗法 ,但无论何种治疗方案,目前临床疗效均不尽如人意.尽管中医药在改善多动、冲动任性方面有一定的优势,但是在注意力改善、减轻功能损害仍显不足,因此,基于中医阴阳学说寻求对A DHD病机本质的更深层次认识,探索新的中西医综合治疗方案可能成为提高临床疗效的突破口.阴阳学说是中医学的基石,是中医学世界观、方法论形成的核心元素,在 黄帝内经 中就有较多论述,是贯穿中医药发展史的核心.素问阴阳应象大论 云:“阴阳者,天地之道也,万物之纲纪,变化之父母,生杀之本始,神明之府.治病必求于本.”灵枢病传 云:“明于阴阳,如惑之解,如醉之醒.”由此可见,疾病的本质在于阴阳,病机的关键在于阴阳相对平衡紊乱.医贯贬阴阳论 云:“阴阳又各互为根,阳根于阴,阴根于阳;无阳则阴无以生,无阴则阳无以化.”张景岳在 景岳全书 中提出“善补阳者,必于阴中求阳,则阳得阴助而生化无穷;善补阴者,必于阳中求阴,则阴得阳升而泉源不竭.”由此可见,自然界万事万物都可以用阴阳来解释,都有其阴阳属性,阴阳不是绝对概念,是相对概念,事物的阴阳属性、阴阳的相互关系是阐述疾病发生发展规律、辨证论治的基础,阴阳互根互用、对立统一、消长转化是其理论内涵,可以指导疾病的诊治、预后的判断,认为阴阳平衡是人体健康之本,一切疾病都是阴阳平衡失调的结果.现代学者王正山总结所谓阴阳平衡,从单一属性上看,就是该属性既不是阳虚,也不是阳实,既不是阴虚,也不是阴实的状态.虽然疾病谱随着时代的变化发生了改变,但是阴阳理论对于新发现疾病依然适用.阴静阳躁,治病求本中医古代医籍中并无A D H D病名,其相关论述散见于“脏躁”“躁动”“健忘”“失聪”证中,难经二十难 云:“重阳者狂,重阴者癫”,阴阳二气,阴静阳躁,各司其职,如从阴则癫,阳气不足,痰蒙神窍,出现神思涣散、抑郁、痴呆、不语等;从阳则狂,阳偏盛,阴偏衰,阴不敛阳,阳气外动,故可见不寐、躁狂、冲动、抽动、焦虑等.但这些病名均不能体现A DHD的真正内涵,于是现代中医儿科学者自经捷教授起从 世纪 年代始关注A DHD,经过多年诊治经验积累、临床研究,将A DHD中医病名定为儿童多动症,提出A DHD的病机关键是阴阳平衡失调.阴阳基线水平变化,辨证识机随之变化 类经阴阳类 云:“一阴一阳,互为进退,故消长无穷,终而复始.”医经溯洄集 云:“阴阳之在人,均则宁,偏则病,无过不及之谓均,过与不及之谓偏,盛则过矣,虚则不足矣.”阴阳在对立斗争中,取得了统一,维持阴阳的动态平衡,阴阳的消长需要稳定在一定范围内(可称之为基线水平),人体的生命活动才能正常进行.儿童脏腑娇嫩,形气未充,处于生长发育期,体内阴阳也在不断增长,与成人相比,可能处于相对低基线水平的阴阳平衡.随着年龄的增长,精血津液等阴性物质、阳气功能不断增长,可能在成人期达到相对高基线水平的阴阳平衡.世纪前由于我国人民群众生活水平低,营养不足是导致先天禀赋不足、后天失养的主要因素,故这个时期的儿童属于精血津液等阴性物质缺乏所导致阴静不足的更低基线水平阴阳失衡,年经捷教授首次归纳A DHD患儿“神飞扬不定,志存变无中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o 恒,情反复无常及性急躁不耐”四种临床见证,认为阴分不足,阴不制阳,阳盛于外是其发病根源,虚证为主,但虚中有实,属于低基线水平的阴阳失衡,各派医家多认为以肝肾阴虚最多见,研制出的上市中成药以静灵口服液、小儿智力糖浆为主治疗阴静不足所导致的阴阳失衡.进入 世纪以来,尤其是现阶段我国已全面进入小康社会,人民生活水平大幅度提高,一方面儿童饮食因素已发生了极大的改变,由营养不足到营养过剩(过食贪食肥甘厚腻生冷之品),损伤脾胃,导致内生痰湿,从而化热,出现阳热证(痰火内扰);另一方面家长过度溺爱或望子成龙期望值过高,家长往往过于焦虑或者抑郁,学校及家长施加儿童的压力过大,情志因素致病亦明显增多,导致肝郁化火的阳热证(心肝火旺),均属于高基线水平阳动有余导致的阴阳失衡.故而将心肝火旺、痰火内扰作为目前A DHD最常见的证型,已编入多本中医儿科学教材及中医儿科诊疗指南.实验医学之阴阳A DHD西医发病机制目前研究热点在神经递质失衡,多巴胺和去甲肾上腺素递质失衡是其机制之一,尤其是“多巴胺缺陷理论”最为公认.结合课题组前期实验研究,发现多巴胺、去甲肾上腺素的合成、释放和清除的失衡可能是A DHD发病的根本原因 ,多巴胺受体分为两类,D 类受体(包括D 和D)和D 类受体(包括D、D、D),从神经元摄取体内的酪氨酸开始,被酪氨酸羟化酶催化形成多巴胺,多巴脱羧酶可以促进细胞质内的多巴脱羧基形成多巴胺,这两个酶影响多巴胺的合成;随后在去甲肾上腺素神经元细胞中多巴胺被多巴胺羟化酶催化形成去甲肾上腺素,适度水平的去甲肾上腺素能够改善前额叶皮质功能,但是过高水平去甲肾上腺素(如在压力下释放)可损害工作记忆,多巴胺/去甲肾上腺素失衡与A DHD发病有关;D 样受体通过G蛋白亚基的两个亚型G s、G o l f来激活腺苷酸环化酶(a d e n y l a t e c y c l a s e,A C)环磷酸腺苷(c y c l i ca d e n o s i n em o n op h o s p h a t e,c AMP)蛋白激酶A(p r o t e i nk i n a s eA,P KA)信号通路;D 样受体则通过G蛋白亚基的另一个亚型G i/o反向调 节A C c AMP P KA信 号 通 路,故A C c AMP P KA信号通路的表达水平由D 与D 样受体共同维持.D 及D 样受体又能分别经过G s和G i/o途径,转导相关信号,再磷酸化c AMP反应元件结合蛋白(c y c l i cAMPr e s p o n s ee l e m e n t b i n d i n gp r o t e i n,C R B E)S e r 位点进而激活C R B E,从而影响细胞内基因的调节表达,影响多巴胺的释放;多巴胺转运体表达的异常影响多巴胺的重摄取.多巴胺和去甲肾上腺素通过额叶皮质纹状体小脑神经调节通路对前额叶执行功能发挥重要作用;G蛋白偶联受体存在下调其功能活性的脱敏及上调其功能活性的超敏现象,多巴胺受体激活后通过脱敏、内吞、酶解、复敏等在细胞表面和细胞内池间处于动态平衡;研究还发现A DHD与神经炎症相关,安神定志灵能够通过抑制血清、前额叶和海马中白细胞介素、白细胞介素、白细胞介素、肿瘤坏死因子和单核细胞趋化蛋白等促炎因子的表达、促进抗炎因子白细胞介素 的分泌来改善A DHD核心症状.由此可见,D、D 类受体之间、多巴胺受体脱敏与复敏、多巴胺、去甲肾上腺素的合成释放与清除、促炎与抗炎之间具有相互拮抗的生理作用,相互影响,相互调节,保持着动态平衡,与阴阳之间互根互用、对立统一、消长转化的关系极其相似,因此,单胺类神经递质多巴胺、去甲肾上腺素的调控与中医学阴阳平衡理论密切相关.西药治疗之阴阳目前公认治疗A DHD的西药包括中枢兴奋剂(哌甲酯和右苯丙胺)类、非中枢兴奋剂(托莫西汀和胍法辛),研究报道,哌甲酯对多动症患儿具有显著疗效,但不同亚型疗效有一定差异,其中冲动多动型疗效更佳 ;有研究表明,托莫西汀治疗组患儿上课时的注意力明显提高,完成作业的时间明显缩短,临床发现托莫西汀治疗注意力缺陷为主型效果更佳.据此,我们推断哌甲酯可能具有治疗多动症阳证的作用(降火以达到阴阳平衡的目的),托莫西汀具有治疗多动症阴证的作用(滋阴以达到阴阳平衡的目的).阳证易治,阴证难愈A D H D的预后跟阴阳平衡有关,阳证易治,阴证难治(阴证包括肝肾阴虚证、心脾两虚证),临床上往往见到多动冲动任性、急躁易怒者经清心肝之火、豁痰之后症状明显改善,而以神思涣散、健忘为主的阴证患儿往往见效不明显,尤其是先天不足智力稍低的患儿疗效更差,目前尚没有文献数据支持,有待进一步研究证实.正如西医学者将A D H D分为三个亚型:注意力缺陷为主型、多动冲动为主型、混合型,分型的变化亦体现了阴阳之间消长变化、相互转化的特点,多动往往不会持续到成年期,而注意缺陷会持续到成年期造成职业地位低等社会功能损害.结语A DHD的发病机制仍在不断研究中,现代中医中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o 儿科学者公认阴阳平衡失调是A DHD的病机关键,本文从宏观阴阳理论、分子生物学微观阴阳理论探讨其发病机制、治疗及预后,认为由于目前儿童饮食、情志致病因素的变化,A DHD是以阳亢为主的高基线水平阴阳平衡失调,治疗当以清泻心肝之火平亢阳以达“阴平阳秘,精神乃治”的目的,阳证易治,预后相对较好,顺应自然界阴阳,调饮食、畅情志,才可以不断维持各个基线水平的阴阳平衡,预防A DHD的发生发展.实验研究多集中在信号通路方向 研 究A DHD发 病 机 制,尚 不 足 以 有 效 显 示A DHD的发病机制,需从阴阳平衡理论来指导实验研究方向,例如从多巴胺/去甲肾上腺素、多巴胺合成释放信号通路/清除信号通路、脱敏/复敏、D 样受体/D 样受体、促炎因子/抗炎因子等方向来研究,可能更符合A DHD阴阳失衡的病机特点.课题组目前的国家自然科学基金项目()正在研究多巴胺突触囊泡循环中促囊泡循环因子与抑制囊泡循环因子的关系,以及安神定志灵对突触囊泡循环的影响,以期为注意缺陷多动障碍中医药治疗提供新的靶点及方向.参考文献李福轮,谢晴牧,赵乾龙,等中国儿童注意缺陷多动障碍患病率的M e t a分析J临床荟萃,():刘寰忠,钟怡 版加拿大儿科学会 儿童青少年注意缺陷多动障碍诊疗指南 解读J中国全科医学,():韩新民,马融,雷爽,等中医儿科临床诊疗指南儿童多动症(修订)J中医儿科杂志,():王正山中医阴阳的本质及相关问题研究D北京:北京中医药大学,李亚群安神定志灵对A D H D血清多巴胺及其神经营养因子S 蛋白的作用机理研究D南京:南京中医药大学,印会河,童瑶中医基础理论M 版北京:人民卫生出版社,经捷儿童多动综合征临床表现与发病机理的探讨附 例临床报告J南京中医学院学报,():沈惠娟静灵口服液治疗注意缺陷多动障碍的临床研究D南京:南京中医药大学,何玉琼,刘剑波,孟甜甜,等小儿智力糖浆治疗儿童注意缺陷多动障碍疗效和安全性的多中心临床观察J中华实用儿科临床杂志,():韩新民,袁海霞,杨江,等儿童多动症中医学研究现状分析J中华中医药学刊,():雷爽,宋宇尘,韩新民,等安神定志灵方对自发性高血压大鼠前额叶皮质DH、N E T的影响J中医杂志,():S c h r a n t e eA,T a mm i n g aHG,B o u z i a n eC,e t a l A g e d e p e n d e n te f f e c t so fm e t h y l p h e n i d a t eo n t h eh u m a nd o p a m i n e r g i c s y s t e mi ny o u n gv sa d u l tp a t i e n t sw i t ha t t e n t i o n d e f i c i t/h y p e r a c t i v i t yd i s o r d e r:ar a n d o m i z e dc l i n i c a lt r i a lJ J AMA P s y c h i a t r y,():宋宇尘,雷爽,韩新民,等安神定志灵对A DHD模型动物前额叶TH、D A T的影响J中成药,():顾国祥,孙继超,韩新民柴胡皂苷a对A DHD模型大鼠前额叶中多巴胺含量及其合成、释放、清除信号通路的影响J中药材,():宋宇尘,雷爽,韩新民,等基于微透析技术探讨安神定志灵对S HR大鼠前额叶N E、D A及其代谢产物含量的影响J中华中医药杂志,():周荣易,孙继超,尤月,等安神定志灵对大鼠脑内突触体多巴胺合成、转运相关因子表达的影响J辽宁中医杂志,():周荣易,孙继超,尤月,等安神定志灵对大鼠脑突触体多巴胺释放相关因子表达的影响J中药新药与临床药理,():孙继超,尤月,周荣易,等安神定志灵对A DHD模型大鼠前额叶、纹状体C D K/D A R P P /P P 信号通路的影响J中国实验方剂学杂志,():孙继超安神定志灵调控A DHD模型动物多巴胺D/D 受体信号通路及脱敏/复敏的机制研究D南京:南京中医药大学,S o n gY,Y u a nH,C h e nT,e t a l A nS h e nD i n gZ h iL i n ga l l e v i a t e ss y m p t o m so fa t t e n t i o nd e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e rv i aa n t i i n f l a mm a t o r ye f f e c t si ns p o n t a n e o u sh y p e r t e n s i v er a t sJ F r o n tP h a r m a c o l,:张蓓,孙永法,蒋楠盐酸哌甲酯缓释片治疗注意缺陷为主型、冲动多动为主型及混合型注意缺陷多动障碍的效果及安全性J中国实用医刊,():何平,唐彦,杨若俊龙牡桂枝汤改善注意缺陷多动障碍模型大鼠行为的实验研究J中国中西医结合儿科学,():李长秀,詹英杰,黄妙巧盐酸托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍的效果探讨J中国实用医药,():(收稿日期:)(本文编辑:刘颖;外审专家:崔霞)欢迎订阅 中国中西医结合儿科学 杂志邮发代号:中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o