基于灰阶超声与临床病理特征的乳腺癌腋窝淋巴结转移预测模型构建.pdf

ULTRASONICIMAGING584超声影像学基于灰阶超声与临床病理特征的乳腺癌腋窝淋巴结转移预测模型构建张晓静1.2 张一丹孔文韬1【摘要】目的：探讨基于灰阶超声图像与临床病理特征构建列线图预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的临床意义。方法：来自2 个医疗机构的乳腺癌患者被分别纳人训练队列和验证队列，分析其灰阶超声及临床病理特征，采用单因素和多因素logistic回归筛选乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立预测因素，并基于独立预测因素构建模型，分别采用受试者工作特征（ROC）曲线分析、校准曲线和决策曲线来评估列线图的预测能力、准确性和临床适用性。结果：患者年龄、乳腺影像报告数据系统（BI-RADS）分级、肿瘤位置、肿瘤形态、病理类型以及超声下所见的异常腋窝淋巴结为腋窝淋巴结转移的独立预测变量。基于上述6 个变量绘制列线图，在训练队列和验证队列中，其ROC曲线下面积分别为0.8 349和0.7 950。结论：结合乳腺癌的灰阶超声特征及病理特征构建的模型可以作为一种无创性工具，有助于临床医生术前评估患者腋窝淋巴结的状态。【关键词】乳腺癌；淋巴结转移；超声；列线图中图分类号：R445.1文献标志码：A文章编号：10 0 6-57 41(2 0 2 3)0 5-0 58 4-0 6Establishment of Prediction Model of Axillary Lymph Node Metastasis of BreastCancer Based on Gray Scale Ultrasound and Clinicopathological FeaturesZHANG Xiaojing2,ZHANG Yidan,KONG Wentao Abstract】Pu r p o s e:T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e o f n o mo g r a m b a s e d o n g r a y-s c a l e u l t r a s o u n d i ma g efeatures and clinicopathological characteristics in predicting axillary lymph node metastasis of breast cancer.Methods:Patients undergoing breast cancer surgery in two different hospitals were included in this study.Thepatients were divided into the training cohort and validation cohort,respectively,and their gray-scale ultrasound andclinicopathological characteristics were analyzed.Univariate and multivariate logistics regression were used toscreen the independent predictors of axillary lymph node metastasis of breast cancer.The model was constructedbased on the independent predictors.Receiver operating characteristic(ROC)analysis,calibration curve and decisioncurve were used to evaluate the discrimination,accuracy and clinical validity of the nomogram.Results:Age,lesionlocation,morphology,breast imaging reporting and data system(BI-RADS_ grade,pathological type,and abnormalaxillary lymph nodes seen by ultrasound were independent predictors of axillary lymph node metastasis.Thenomogram was drawn based on the above six variables,and the areas under the ROC curve of the training cohort andthe validation cohort were 0.834 9 and 0.795 0,respectively.Conclusions:The model constructed by combining gray-scale ultrasound features and pathological features can be used as a noninvasive tool to assess the status of axillarylymph nodes in patients with breast cancer before surgery.Key words】Br e a s t c a n c e r;L y mp h n o d e me t a s t a s i s;U l t r a s o u n d;No mo g r a m中国医学计算机成像杂志，2 0 2 3，2 9：58 4-58 9作者单位：1南京医科大学鼓楼临床医学院超声科2泰州市中医院超声科通信地址：江苏省泰州市济川东路8 6 号，泰州2 2 530 0通信作者：孔文韬（电子邮箱：）基金项目：南京市医学科技发展基金（QRX17011）ChinComputMedImag,2023,29:584-5891 Department of Ultrasound,Nanjing Drum Tower Hospital,ClinicalCollege of Nanjing Medical University2 Department of Ultrasound,Taizhou Hospital of Traditional ChineseMedicineAddress:86East JichuanRoad,Taizhou225300,ChinaCorrespondence to:KONG Wentao(E-mail:)Foundation item:Nanjing Medical Science and Technology DevelopmentFund(QRX17011)585中国医学计算机成像杂志2 0 2 3年第2 9卷第5期Chin Comput Med Imag,2023,29(5)在女性中，乳腺癌是最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因之一。据统计，2 0 2 0 年女性乳腺癌占新诊断癌症病例的11.7%，死亡比例占癌症死亡总数的6.9%。淋巴结状态通常是手术范围、全身治疗和放疗的关键决定因素，因此准确评估腋窝淋巴结（axillarylymphnode，A L N）受累情况对乳腺癌的分期和治疗方案有重要意义。目前乳腺癌腋窝淋巴结的状态主要依靠腋窝淋巴结清扫（axillarylymphnodedissection，A L ND）或前哨淋巴结活检（s e n t i n e l l y mp h n o d e b i o p s y，SL NB）来确定，但它们皆具有侵袭性，其并发症包括淋巴水肿、感觉神经病变、淋巴水肿、运动神经病变和疼痛等。有研究显示，有7 0%8 0%腋窝淋巴结转移阴性的患者经历了不必要的SLNB2。因此，临床需要一种非侵人性方法来预测腋窝淋巴结转移以减少不必要的SLNB或ALND，从而避免低风险淋巴结转移患者的手术创伤和相关并发症。超声检查具有无辐射、无创伤、可反复检查等优点，可动态显示病灶的弹性、形态学特征以及血流情况。本研究旨在通过分析超声及临床病理特征，绘制列线图以术前预测乳腺癌患者腋窝淋巴结转移风险。方法1.一般资料收集2 0 18 年6 月一2 0 2 1年12 月于南京鼓楼医院诊断及治疗的2 8 7 例乳腺癌患者，将其纳人训练队列，10 4例来自泰州市中医院的乳腺癌患者被纳人验证队列。临床及病理资料来自于医院的数据库，超声图像资料来自于超声科图片存档和通信系统（picturearchiving and communication system，PA CS)。纳人标准：大于18 岁的女性患者；术前行灰阶超声（u l t r a s o u n d，U s）检查；术前均行肿块空心针穿刺活检获得病理资料；均在本院进行保乳术或全乳切除术，经病理检查证实为乳腺癌；均行ALND或SLNB确定有无腋窝淋巴结转移。排除标准：既往接受过新辅助治疗或放疗等其他治疗方式的患者；妊娠期、哺乳期患者；多灶性乳腺癌。本研究已获得伦理委员会批准（批准号：2 0 2 2 142 0 1），并且受检者签署知情同意。2.仪器与方法2.1超声检查及临床病理资料收集采用德国SiemensAcusonS3000型彩色多普勒超声诊断仪，选用线阵探头9L4，探头频率4 9MHz。以美国放射学会建立并发布的乳腺影像报告数据系统(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)为标准，对肿块的大小、回声、边界、形态、纵横比、钙化、后方回声、高回声晕、腋窝淋巴结状态等进行记录。我们将在超声图像上观察到符合以下条件之一的诊断为超声发现异常淋巴结：髓质变薄，皮髓质比1；偏心性皮质肥厚大于3mm；中央淋巴门变窄或消失【3。上述检查及图像的评估由2 名有5年以上超声工作经验的医师进行，如所读取的图像特征（边界、回声等）不一致，经与另一名有10 年以上超声工作经验的医师协商后得出共识。收集的临床病理资料包括年龄、WHO分级、肿瘤分类、雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、人表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，H ER-2）、K i-6 7 和分子分型。ER、PR、HER-2、K i-6 7 等状态由术前穿刺标本经免疫组化染色获得。根据St.Gallen共识 4，Ki-67阳性细胞核数在14%以上为高表达，以下为低表达。肿瘤分类以WHO肿瘤分类系列第5版 5为参考。2.2模型的构建在单因素logistic回归分析的基础上，筛选训练队列灰阶超声与临床病理资料的候选变量，将P0.1的变量应用向后逐步回归法进行多因素分析，以P0.05为差异有统计学意义。将多个独立预测指标进行整合，绘制列线图表达预测模型中各个变量之间的相互关系。2.3模型的验证计算出模型的C指数并绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic，R O C）曲线，得到曲线下面积（areaunderthecurve，A U C），评价模型的临床适用性。同时计算模型的准确度、特异度、灵敏度、阳性预测值、阴性预测值等。采用决策曲线（d e c i s i o n c u r v e a n a l y s i s，D CA）分析不同阈值下的净收益，评估模型的临床有效性。采用校准曲线描述列线图模型与理想模型的一致性。3.统计学分析应用SPSS统计软件分析，符合正态分布的连续变量采用独立样本t检验，非正态分布连续变量采用Mann-WhitneyU检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确概念检验。检验水准P=0.05（双尾）。586ChinComputMedImag,2023,29(5)中国医学计算机成像杂志2 0 2 3年第2 9卷第5期结果1.1临床病理资料一般资料显示，训练队列2 8 7 例患者，平均年龄（53.6 311.43）岁，乳腺癌腋窝淋巴结转移阳性率为39.8%；验证队列10 4例患者中，平均年龄（55.5311.37）岁，腋窝淋巴结转移的阳性率为44.6%。患者的详细临床病理特征见表1。表1训练队列与验证队列一般临床病理资料比较指标训练队列(n=287)验证队列(n=104)P值指标训练队列(n=287)验证队列(n=104)P值年龄岁53.6311.4355.5311.370.200 4罕见癌11(3.83%)0(0%)病灶大小/cm2.210.912.3101.270.343 9ER0.0058*BI-RADS分级0.011 2*+207(72.13%)59(56.73%)4A32(11.14%)19(18.27%)一80(27.87%)45(43.27%)4B63(21.95%)34(32.69%)PR0.886 74C92(32.05%)28(26.92%)+189(65.85%)67(64.42%)5100(34.84%)23(22.12%)一98(34.15%)37(35.58%)肿瘤位置0.001*HER20.263 8外上象限77(26.83%)55(52.88%)+242(84.32%)82(78.85%)外下象限26(9.06%)15(17.31%)一45(15.68%)22(21.15%)内上象限80(27.87%)8(7.69%)Ki-670.001*内下象限28(9.76%)21(20.19%)+243(84.67%)79(75.96%)乳腺中央76(26.48%)5(4.81%)一44(15.33%)25(24.04%)WHO分级0.049 5*分子分型0.033 2138(13.24%)15(14.42%)Luminal A型8(2.79%)2(1.92%)122(42.51%)57(54.81%)Luminal B型207(72.13%)67(64.42%)127(44.25%)32(30.77%)HER2过表达型58(20.21%)21(20.19%)肿瘤分类0.002 2*三阴型14(4.88%)14(13.46%)非浸润性癌20(6.97%)2(1.92%)超声下异常胶窝淋巴结0.3385浸润性癌+83(28.92%)36(34.62%)非特殊类型241(83.97%)102(98.08%)204(71.08%)68(65.38%)一特殊类型15(5.23%)0(0%)ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER2：人类表皮生长因子受体-2；P值为训练队列与验证队列各指标的差异性检验结果。2.模型的构建单因素分析结果（表2）：年龄（风险比0.97 8 0，P=0.0416），BI-R A D S分类（风险比2.2 0 0 9，P0.001），肿瘤位置（风险比0.8 546，P=0.0415）、大小（风险比1.50 0 4，P=0.0029）、边界（风险比1.4770，P=0.0 0 90）、形态（风险比3.392 9，P=0.0303）、病理类型（风险比1.5540，P=0.0612），超声提示腋窝异常淋巴结情况（风险比6.6 599，P0.001，）是乳腺癌腋窝淋巴结转移的相关因素。多因素logistic分析：将单因素分析有统计学意义的变量纳人多因素逐步向后回归。结果提示变量年龄、BI-RADS分类、肿瘤位置、肿瘤形态、病理类型、超声下异常腋窝淋巴结为腋窝淋巴结转移的独立预测因子，结果见表3。基于上述6 个变量绘制列线图，如图1。各协变量累加的总分对应患者的预测概率。表2训练队列中腋窝淋巴结转移的单因素分析变量系数风险比(95%CI)P值年龄-0.022 3 0.978 0(0.956 9 0.998 8)0.0416BI-RADS分级0.788 9 2.200 9(1.674 3 2.949 8)0.001肿瘤位置-0.157 1 0.854 6(0.734 0 0.993 5)0.0415肿瘤大小0.405 7 1.500 4(1.153 3 1.971 7)0.002.9病理类型0.4408 1.554 0(0.9865 2.508 2)0.061 2超声示异常腋窝淋巴结1.896 1 6.659 9(3.824 9 11.910 6)0.001肿瘤边界0.390 0 1.477 0(1.106 5 1.990 2)0.0090肿瘤形态1.221 7 3.392 9(1.234 6 11.948 0)0.030 33.模型的验证我们对构建的模型进行了外部验证。ROC曲线提示模型具有良好的区分度（图2），训练队列和验证队列的ROC曲线下面积分别为0.8 349和0.7 950。根据约登指数确定截断值为0.447，对应的总分为587中国医学计算机成像杂志2 0 2 3年第2 9卷第5期Chin ComputMed Imag,2023,29(5)表3训练队列中腋窝淋巴结转移的多因素分析变量系数风险比(95%CI)P值年龄-0.061 9 0.940 0(0.911 1 0.967 7)0.001BI-RADS分级1.081 1 2.947 8(2.077 5 4.323 3)0.001肿瘤位置0.203 2 0.816 1(0.674 7 0.982 6)0.033 6病理类型1.231 0 3.424 7(1.768 2 7.1943)0.000 5超声示异常腋窝淋巴结2.095 1 8.126 0(4.247 9 16.250 4)0.001肿瘤形态1.259 9 3.525 1(1.039 7 14.706 9)0.057 7192。将每个变量的得分相加，当总分192 时，患者存在腋窝淋巴结转移（axillarylymph nodemetastases,ALNM)的高风险。训练集和验证集准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为7 3%、91%、6 1%、6 1%、91%与7 6%、8 7%、67%、6 8%、8 7%。校准曲线训练集C指数为0.8 349（95%C I 0.8 2 96 0.8 40 1）（图3A），显示在预测ALNM转移概率方面有良好的准确性。绘制DCA曲线（图3B）衡量临床实用性，对与预测模型相关益处（治疗真阳性病例）和危害（治疗假阳性病例）的相对价值进行临床判断。在不同值概率下计算净收益，以促进关于模型选择和使用决策更合理。当训练集的阈概率为0 10 0%，预测模型的临床净收益比患者全部治疗或者全部不治疗更高。0102030405060708090100分数J年龄95908580757065605550454035302524BI-RADS分级L一-3内上外下病灶位置中央内下外上浸润性非特殊性癌罕见癌肿瘤类型原位癌浸润性特殊性癌是腋窝淋巴结肿大杏是形态厂杏总分一050100150200250300350淋巴结转移风险0.010.050.10.30.50.70.90.950.99图1预测乳腺癌患者ALNM的列线图1.00.80.60.40.2二验证集AUC-0.795 0训练集AUC=0.834900.51.01-特异度图2训练队列与验证队列预测模型的ROC曲线讨论乳腺癌治疗前超声检查可在一定程度上反映淋巴结状态，如淋巴门结构消失，皮质增厚等，但仍有相当比例的阳性淋巴结在常规超声上无特征性表现，如术前超声未提示可能阳性淋巴结，则不会进行穿刺活检。因此，我们的研究目的是探索一种模型能较为准确地预测患者淋巴结状态。在许多癌症的风险预测中，列线图是一种用来优化统计模型预测准确性的可视化工具，它可以直观地反映预测变量对结果的影响，在临床中对乳腺癌患者的个体化诊断和治疗有重要意义。国内外中心建立的模型主要用于评估非前哨588ChinComputMedImag,2023,29(5)中国医学计算机成像杂志2 0 2 3年第2 9卷第5期1.00.4全部进行ALNB0.80.3全部不进行ALNB预测模型0.60.20.4未校正曲线0.1校正曲线0.2-理想曲线0000.20.40.60.81.00255075100预测转移风险阅概率/%3A3B图3训练队列预测模型的校准曲线（A)和决策曲线(B)淋巴结或者前哨淋巴结的状态，如正在进行的SOUND临床研究6，其研究结果提示通过影像学指标可以进一步提高影像学筛选SLN及省略SLNB的可能性。国外关于SLN预测研究中以MSKCC模型和Tenon评分系统最为著名，此外还有基于中国乳腺癌人群建立的SCH列线图、HUM列线图等，但是据相关报道，并非所有的乳腺癌患者淋巴结转移的第一站都是前哨淋巴结，为了避免淋巴结跳跃式转移的患者因未行ALND而影响了其临床治疗决策，因此本研究选取来自2 个中心的患者作为研究对象，拟结合超声和临床病理特征，绘制列线图以术前筛选出乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的低风险人群，帮助患者避免不必要的腋窝淋巴结清扫，从而为患者提供个体化治疗指导建议。在本研究中，6 个参数被确定为独立危险因素，分别为患者年龄、肿瘤位置、BI-RADS分类、病理类型、肿瘤形态、超声示异常腋窝淋巴结。首先5个超声指标在临床诊断过程中相对容易获得，其次若患者影像学提示乳腺癌可能，比如BI-RADS分类4a类以上结节，临床路径是常规进行乳腺结节的穿刺活检，以明确病理及分子分型。乳腺结节的病理类型在治疗前是可以常规获得的参数之一。因此基于这6 个变量的预测模型可能被广泛应用。大多数情况下，年轻女性的乳腺肿瘤比老年女更具侵袭性【7。根据我们的研究，年轻的患者更易发生腋窝淋巴结的转移，年龄每小1岁，ALN转移的风险将增加6%左右。年龄越小，尤其是40 岁以下，往往呈现出更高的局部转移及复发风险。在我们的研究中，乳房外上象限区域的肿瘤比其他象限的肿瘤更容易发生ALN转移，但迄今为止，该结论尚未达成共识。先前的一项研究表明，与内上及内下象限肿瘤相比，外上及外下象限肿瘤与ALNM的风险相关性更强【8，这与我们的研究结果一致，但也有研究认为中央区的肿瘤比其他象限的肿瘤更容易发生转移，这可能与中央区有丰富的淋巴引流有关；乳房内上象限是最不易发生腋窝转移的位置 9。以上各研究的差异可能与肿瘤的异质性、种族差异、人群生活方式等因素有关。目前BI-RADS分类已经在临床上得到了广泛的应用，诊断乳腺肿瘤良恶性的敏感性和准确性较高【10。BI-RADS分级越高，肿瘤的恶性征象越多，临床分期也随之上升，淋巴结转移概率越大。Zhang等【11研究了2 0 16 年8 月至2 0 17 年8 月，来自中国17家医院的6 19例乳腺恶性肿瘤病例，48 1个病灶被定义为BI-RADS3-4c级，其中约2 5%病灶为淋巴结转移阳性，而在138 个被定义为BI-RADS5的肿块中，淋巴结转移阳性的患者高达43.5%，这与我们的研究结果一致。病理特征可直接影响恶性肿瘤的增殖和转移能力，其中肿瘤细胞的分化程度、生长模式和生物学行为可作为评价乳腺癌临床分期的重要指标 12。在本研究中，我们区分了不同组织学类型，非浸润性癌具有较低的淋巴结转移率，浸润性癌的生长模式和生物学行为较差，导致淋巴结转移的可能性较高。腋窝淋巴结的超声表现与乳腺癌同侧腋窝淋巴结转移之间存在密切的关系 13。如列线图所示，超声发现异常腋窝淋巴结对ALNM的预测所占权重最大。当肿瘤转移到淋巴结时，淋巴结的皮质、淋巴门、形态会发生变化。本研究没有评估淋巴结的大小，是由于淋巴结的肿大可以由许多非癌性因素引起，如细菌、病毒或真菌感染。也有研究表明淋巴结的大小与转移之间没有必然联系 14。乳腺癌的肿瘤细胞早期（收稿日期：2 0 2 3-0 2-13；修回日期：2 0 2 3-0 8-0 9）589ChinComputMedImag,2023,299(5)中国医学计算机成像杂志2 0 2 3年第2 9卷第5期没有对淋巴结的被膜组织进行破坏，而是首先侵犯腋窝淋巴结皮质部位的小梁旁窦及皮窦，导致皮质不均匀增厚，随着病程的进展，肿瘤细胞的数目和体积不断扩展，对淋巴组织、髓窦产生破坏，最后破坏整个淋巴结，引起髓质结构的变窄甚至消失。这也与Bailey15等的研究结果一致，通过将超声发现的腋窝淋巴结与术后的病理结果对比发现，如果腋窝淋巴结髓质结构完全消失，其乳腺癌淋巴结转移的可能性最大，皮质不均匀增厚可能性居中，均匀性增厚可能性最小。本研究存在一定的局限性：（1）未能使用相同型号的仪器对患者进行图像采集。（2）肿块的大小、形态、BI-RADS分级等由超声科医生自已来评估，主观性较强。（3）样本量仍不够大，这可能会限制临床的应用。（4）本研究排除了多灶性乳腺癌患者，因为难以选择与淋巴结转移最相关的病灶。综上，本研究回顾性分析和探讨了乳腺癌腋窝淋巴结转移的相关因素。基于特征包括患者年龄、BI-RADS分类、肿瘤位置、肿瘤形态、病理类型、腋窝淋巴结状态来绘制列线图，筛选出乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的低风险人群，提高早期预测腋窝淋巴结转移风险的概率，避免不必要的ALND，指导乳腺癌患者个体化治疗。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36Cancers in 185 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