[工学]制药工程学讲稿.ppt

3 3 化学化学合成药物的工艺研究合成药物的工艺研究3.1 3.1 概述概述 3.2 3.2 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比 3.3 3.3 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂3.4 3.4 反应温度和压力反应温度和压力3.5 3.5 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验药品质量管理和工艺研究中的特殊试验3.6 3.6 试验设计及优选方法试验设计及优选方法13.1 3.1 概述概述n合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究。合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究。（1 1）合成工艺路线可由若干个）合成工艺路线可由若干个合成工序合成工序组成，组成，合成工序包含若干个合成工序包含若干个化学单元反应化学单元反应和和后处理后处理;后处理后处理:产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。（2 2）对）对化学单元反应化学单元反应进行小试（实验室水平）研究，进行小试（实验室水平）研究，目的目的:优化和选择优化和选择最佳工艺条件最佳工艺条件；为生产装置为生产装置划分生产岗位划分生产岗位做准备。做准备。（3 3）药物制备过程）药物制备过程:化学单元反应化学单元反应与与化工单元操作化工单元操作的的有机有机组合和综合应用。组合和综合应用。2“一勺烩一勺烩”工艺工艺：多个化学单元反应合并成一个合成工序多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。的生产工艺。在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；成为一个合成工序；本章讨论的具体内容：本章讨论的具体内容：研究研究反应物分子到产物分子反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物的反应过程，深入探讨药物化化学合成工艺学合成工艺研究中的研究中的具体问题及其相关理论具体问题及其相关理论。（1 1）在了解或阐明在了解或阐明反应过程的内因反应过程的内因（如（如反应物和反应试反应物和反应试剂的性质剂的性质）的基础上，探索并掌握）的基础上，探索并掌握影响反应的外因影响反应的外因（即（即反应条件反应条件）；只有对反应过程的）；只有对反应过程的内因和外因内因和外因以及它们之以及它们之间的间的相互关系相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得进一步获得最佳工艺条件最佳工艺条件。3n化学合成工艺研究过程化学合成工艺研究过程:探索化学探索化学反应条件反应条件对对反应物所反应物所起作用的规律性起作用的规律性。（2 2）化学反应内因化学反应内因:指反应物和反应试剂分子中指反应物和反应试剂分子中原子的结原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等子和官能团之间的相互影响及物化性质等 是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据（3 3）化学反应外因化学反应外因:即反应条件，是各种化学反应的一些即反应条件，是各种化学反应的一些共同点：共同点：配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应时间、反应T T与与P P、溶剂、催化剂、溶剂、催化剂、pHpH值、设备条件，以值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。在化学反应中，反应条件变化很多，在化学反应中，反应条件变化很多，千差万别千差万别，但又，但又相相互制约互制约。有机反应大多。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多比较缓慢，且副反应很多r和产物分离、纯化和产物分离、纯化等常成为合成药物工艺研究的难题。等常成为合成药物工艺研究的难题。4 3.1.1 3.1.1 反应条件和影响因素（反应条件和影响因素（7 7个方面）：个方面）：配料比配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。物料的摩尔比。（2 2）溶剂）溶剂 作为化学反应的介质，作为化学反应的介质，反应溶剂性质反应溶剂性质和和用量用量直接影响直接影响反应反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应T T和和P P等等。（3 3）温度和压力）温度和压力 化学反应化学反应需要光和热的传输和转换需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺，在化学合成药物工艺研究中研究中要注意考察反应温度要注意考察反应温度和和压力的变化压力的变化，选择合适的选择合适的搅搅拌器和搅拌速度。拌器和搅拌速度。5（4 4）催化剂）催化剂 现代化学工业中，现代化学工业中，80%80%以上的反应涉及催化过程以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如如酸碱催化，酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。（5 5）反应时间及其监控）反应时间及其监控 反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反与化学反应时间有关应时间有关。有效控制反应终点有效控制反应终点，力图以，力图以高收率高收率获得获得高纯高纯度度的产物。的产物。（6 6）后处理）后处理 药物合成反应常伴随着副反应药物合成反应常伴随着副反应反应完成后，需要从反应完成后，需要从副副产物产物和和未反应原辅材料及溶剂中分离出主产物未反应原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法分离方法:如蒸馏、过滤、萃取、干燥等。如蒸馏、过滤、萃取、干燥等。6（7 7）产品的纯化和检验）产品的纯化和检验为保证产品质量，为保证产品质量，中间体须有一定质量标准中间体须有一定质量标准，最终产品须最终产品须符合国家规定的药品标准符合国家规定的药品标准。化学原料药化学原料药生产最后工序（精生产最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合制，干燥和包装）必须在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（GMPGMP）规定的条件下进行）规定的条件下进行。另另1 1：环境保护和三废防治：环境保护和三废防治。在合成药物工艺研究时，须。在合成药物工艺研究时，须同时同时具备消除或治理污染的相应技术措施具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章）。（参看第六章）。另另2 2：在合成药物工艺研究中，要注意在合成药物工艺研究中，要注意化学反应各种条件化学反应各种条件的相互影响的相互影响。通常采用数理统计学中的。通常采用数理统计学中的正交设计正交设计和和均匀设均匀设计法计法来安排实验和处理实验数据；来安排实验和处理实验数据；目的目的:用最少实验次数得出最佳工艺条件用最少实验次数得出最佳工艺条件。73.2 3.2 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比（1 1）基元反应：）基元反应：凡反应物分子在碰撞中凡反应物分子在碰撞中一步一步转化为生成转化为生成物分子的反应物分子的反应称为基元反应。称为基元反应。是机理最简单的反应，其是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律反应速率符合质量作用定律。对基元反应对基元反应:反应速率与其反应物浓度的乘积成正比。反应速率与其反应物浓度的乘积成正比。例：伯卤代烷的碱性水解：例：伯卤代烷的碱性水解：此反应是按此反应是按双分子亲核取代历程双分子亲核取代历程（S SN N2 2）进行的，在化学）进行的，在化学 动力学上为二级反应。动力学上为二级反应。8反应过程中，反应过程中，碳氧键（碳氧键（C-OC-O）形成）形成和和碳卤键（碳卤键（C-XC-X）裂解）裂解同同时进行，时进行，r 与与伯卤代烷伯卤代烷和和OHOH-的浓度有关，此反应一步完成。的浓度有关，此反应一步完成。（2 2）非基元反应：）非基元反应：凡反应物分子要经过凡反应物分子要经过若干步若干步，即若，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。，称为非基元反应。例：例：叔卤代烷叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：而与碱的浓度无关：9由此可见，叔卤代烷水解反应历程与伯卤代烷并不相同，由此可见，叔卤代烷水解反应历程与伯卤代烷并不相同，属一级反应。此反应分属一级反应。此反应分两步完成两步完成，反应第一步（慢一步），反应第一步（慢一步）是是叔卤代烷的离解过程叔卤代烷的离解过程：反应第二步是反应第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。总反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。总反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。r r 只与叔卤代只与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。此离解属单分。此离解属单分子历程（子历程（S SN N1 1）。）。碳正离子碳正离子10伯卤代烷和叔卤代烷的伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理碱水解反应机理不同，欲加速不同，欲加速伯伯卤代烷卤代烷水解水解可增加碱（可增加碱（OHOH-）的浓度）的浓度；而加速；而加速叔卤代烷叔卤代烷水水解则需要解则需要增加叔卤代烷的浓度增加叔卤代烷的浓度。3.2.1 3.2.1 化学反应过程化学反应过程 化学反应分类：化学反应分类：按其过程可分为按其过程可分为简单反应简单反应和和复杂反应复杂反应两大类。两大类。简单反应：简单反应：由一个基元反应组成的化学反应由一个基元反应组成的化学反应；复杂反应：复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应两个和两个以上基元反应构成的化学反应有机化学有机化学:简单反应极为少见，多数都是复杂反应简单反应极为少见，多数都是复杂反应;包括包括:可逆反应、平行反应可逆反应、平行反应和和连续反应连续反应等。等。简单反应和复杂反应简单反应和复杂反应:都可用都可用质量作用定律质量作用定律计算浓度和计算浓度和 反应速率的关系。反应速率的关系。11质量作用定律质量作用定律:T=0T=0时，时，r r与直接参与反应物质的与直接参与反应物质的瞬间浓瞬间浓度的乘积度的乘积成正比，并每种反应物浓度的成正比，并每种反应物浓度的指数指数等于反应式等于反应式中各反应物的中各反应物的系数系数。例如。例如:按质量作用定律，按质量作用定律，其瞬间反应速率为：瞬间反应速率为：各浓度项的指数各浓度项的指数称为称为级数级数；所有浓度项的指数的总和所有浓度项的指数的总和称为称为反应级数反应级数。单分子反应单分子反应在反应过程中在反应过程中，若只有一分子参与反应，若只有一分子参与反应，称为，称为单分子反应单分子反应。多数一级反应为单分子反应。多数一级反应为单分子反应。r 与反应物浓度成正比。与反应物浓度成正比。12属此类反应的有：属此类反应的有：热分解反应热分解反应（如烷烃的裂解），如烷烃的裂解），异构化反应异构化反应（如顺反异构（如顺反异构化），化），分子内重排分子内重排（如（如BeckmanBeckman重排、联苯胺重排等）以重排、联苯胺重排等）以及及羰基化合物羰基化合物酮型酮型和和烯醇型烯醇型之间之间的互变异构的互变异构等。等。双分子反应双分子反应当当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称称双分子反应双分子反应，为二级反应，为二级反应，r 与反应物浓度的乘积成正比与反应物浓度的乘积成正比在溶液中大多数有机化学反应属于此类型。如在溶液中大多数有机化学反应属于此类型。如加成反应加成反应（羰基加成、烯烃加成等），（羰基加成、烯烃加成等），取代反应取代反应（饱和碳原子上取（饱和碳原子上取代、芳核上取代、羰基代、芳核上取代、羰基位取代等）和位取代等）和消除反应消除反应等。等。13 零级反应零级反应r r与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为为零级反零级反应应。如某些如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应光化学反应，表面催化反应，电解反应等。等。r r与反应物浓度无关与反应物浓度无关，而分别与，而分别与光的强度、催化剂表面状光的强度、催化剂表面状态态及及通过电量通过电量有关。这是一类特殊反应。有关。这是一类特殊反应。可逆反应可逆反应常见一种复杂反应，常见一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行两个方向相反的反应同时进行。对正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用对正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。例如例如:乙酸和乙醇发生的酯化反应：乙酸和乙醇发生的酯化反应：14若乙酸和乙醇的最初浓度各为若乙酸和乙醇的最初浓度各为C CA A及及C CB B，经过，经过t t时间后，时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为生成物乙酸乙酯及水的浓度为x x，则该瞬间乙酸的浓度为，则该瞬间乙酸的浓度为（C CA Ax x），），乙醇的浓度为乙醇的浓度为（C CB Bx x）。）。按照质量作用定律，在该瞬间：按照质量作用定律，在该瞬间：正反应速率正反应速率 =k k1 1 C CA Ax x C CB Bx x 逆反应速率逆反应速率 =k k2 2 x x2 2两速度之差，便是两速度之差，便是总反应速率总反应速率。特点特点:正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。不再随时间而发生变化。15对这类反应对这类反应:可用可用移动平衡移动平衡的办法（除去生成物的办法（除去生成物或或加入大量加入大量某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法设法改变某一物料的浓度来控制改变某一物料的浓度来控制r r。例如例如:酯化反应，可采用酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水、乙醇和乙酸乙水、乙醇和乙酸乙酯酯形成形成三元恒沸液三元恒沸液（9.0%H9.0%H2 2O O，8.4%C8.4%C2 2H H5 5OHOH，82.6%82.6%CHCH3 3COOCCOOC2 2H H5 5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。#利用影响化学平衡移动的因素利用影响化学平衡移动的因素，可使可使正逆反应趋势相差正逆反应趋势相差不大不大的可逆平衡向着有利的方向移动的可逆平衡向着有利的方向移动。#对对正逆反应趋势正逆反应趋势相差很大相差很大的可逆平衡，也可利用化学平衡的原理，使可逆的可逆平衡，也可利用化学平衡的原理，使可逆反应中反应中处于次要地位的反应上升为主要地位处于次要地位的反应上升为主要地位。如用氢氧化如用氢氧化钠与乙醇反应来制备乙醇钠钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看是不可能的，但是，乍看是不可能的，但是，既然既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值。，就有利用价值。16 在上述平衡混合物中，主要是在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的，乙醇钠的量极少；在这个可逆反应中，量极少；在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势;但按照化学平衡移动原理，但按照化学平衡移动原理，设法将水除去设法将水除去，可使平衡向左可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。工业工业生产生产:利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠。制备乙醇钠。平行反应平行反应又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进反应物同时进行几种不同的化学反应行几种不同的化学反应。在生产上。在生产上将所需要的反应将所需要的反应称为称为主主反应反应，其余称为，其余称为副反应副反应。这类反应在有机反应中经常遇到，如以这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化氯苯的硝化为例：为例：17若反应物氯苯的初浓度为若反应物氯苯的初浓度为a a，硝酸的初浓度为，硝酸的初浓度为b b，反应，反应t t时，时，生成生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x x、y y，其速度分别，其速度分别为为d dx x/d/dt t，d dy y/d/dt t，则，则反应的总速度为两式之和。反应的总速度为两式之和。18n式中，式中，-dC/dtdC/dt 反应物氯苯或硝酸的消耗速率。反应物氯苯或硝酸的消耗速率。n将两式相除则得将两式相除则得(dx/dt)/(dy/dtdx/dt)/(dy/dt)=k)=k1 1/k/k2 2，将此式积分将此式积分得得x/yx/y=k=k1 1/k/k2 2。n说明说明:级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数与反应物浓度及时间无关与反应物浓度及时间无关。不论反应时间多长，各生成不论反应时间多长，各生成物的比例一定物的比例一定。例如例如:上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为比例均为35:65=1.0:1.935:65=1.0:1.9。对这类反应，不能用改变反。对这类反应，不能用改变反应物的应物的配料比配料比或或反应时间反应时间来改变生成物的比例；但可通来改变生成物的比例；但可通过改变过改变温度、溶剂、催化剂温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。等来调节生成物的比例。一般，一般，反应物浓度反应物浓度，反应速率，反应速率 设备能力设备能力 溶剂用量溶剂用量 但有但有机反应存在副反应，机反应存在副反应，反应物浓度反应物浓度 副反应副反应速率速率 应选择最适宜浓度。应选择最适宜浓度。19例例如如:在在吡吡唑唑酮酮类类（3-13-1）解解热热镇镇痛痛药药的的合合成成中中，苯苯肼肼与与乙乙酰乙酸乙酯酰乙酸乙酯的环合反应：的环合反应：若将若将苯肼浓度苯肼浓度增加较多时，会引起增加较多时，会引起2 2分子苯肼与分子苯肼与1 1分子乙酰分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。乙酸乙酯的缩合反应。苯肼苯肼乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯吡唑酮吡唑酮20苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。的正常进行，另一方面避免副反应的发生。3.2.2 3.2.2 反应物浓度与配料比的确定反应物浓度与配料比的确定必须指出必须指出:有机反应很少按理论值定量完成有机反应很少按理论值定量完成。原因原因:有些反应是可逆的、动态平衡的有些反应是可逆的、动态平衡的;有些反应同时存在平行或串联的副反应。有些反应同时存在平行或串联的副反应。需要采取各种措施提高产物生成率需要采取各种措施提高产物生成率。合适配料比合适配料比:一定一定条件下最适宜的反应物的组成条件下最适宜的反应物的组成。配料比的关系，也就是物配料比的关系，也就是物料的浓度关系料的浓度关系。一般可从以下几个方面来考虑。一般可从以下几个方面来考虑:（1 1）可逆反应可逆反应:可采取增加反应物之一的浓度可采取增加反应物之一的浓度（即增加其（即增加其配料比），或配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的从反应系统中不断除去生成物之一的办法办法，以，以提高反应速率和增加产物的收率提高反应速率和增加产物的收率。21（2 2）当生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度当生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度 时，则应增加其配料比时，则应增加其配料比。最适合配料比应在最适合配料比应在收率较高收率较高，同时，同时单耗较低单耗较低的某一范围内。的某一范围内。例如例如:磺胺类抗菌药物的合成中，磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺乙酰苯胺的氯磺化反应的氯磺化反应产物对产物对乙酰氨基苯磺酰氯乙酰氨基苯磺酰氯（ASCASC，3-23-2）是一个重要的中间是一个重要的中间体，其收率取决于反应液中体，其收率取决于反应液中氯磺酸氯磺酸与与硫酸硫酸的浓度比。的浓度比。乙酰苯胺乙酰苯胺乙酰氨基苯磺酰氯乙酰氨基苯磺酰氯22 氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对ASCASC（3-3-2 2）生成越有利）生成越有利。如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.01.0：4.84.8时，时，ASCASC的收率为的收率为84%84%；当分子比增加到；当分子比增加到1.01.0：7.07.0时，则收率可达时，则收率可达87%87%。但考虑到氯磺酸的有效利用率。但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采用较为经济合理的配料比即和经济核算，工业生产上采用较为经济合理的配料比即1.01.0：4.54.55.05.0。（3 3）若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应。保证有足够量的反应物参与主反应。例如催眠药例如催眠药苯巴比苯巴比妥妥（phenobarbitalphenobarbital，3-33-3）生产中最后一步缩合反应，）生产中最后一步缩合反应，系由系由苯基乙基丙二酸二乙酯苯基乙基丙二酸二乙酯与与脲脲缩合，反应在碱性条件缩合，反应在碱性条件下进行。下进行。脲在碱性条件下加热易于分解，脲在碱性条件下加热易于分解，需使用过量的脲。需使用过量的脲。23（4 4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用此差当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用此差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。例如例如:氟哌啶醇氟哌啶醇（haloperidolhaloperidol，3-43-4）的中间体）的中间体4-4-对氯苯对氯苯基基-1,2,5,6-1,2,5,6-四氢吡啶四氢吡啶，可由，可由对氯对氯-甲基苯乙烯甲基苯乙烯与甲醛、与甲醛、氯化铵作用生成氯化铵作用生成噁嗪中间体噁嗪中间体，再经酸性重排制得。这里，再经酸性重排制得。这里副反应之一是副反应之一是对氯对氯-甲基苯乙烯甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生单独与甲醛反应，生成成1,3-1,3-二氧六环化合物二氧六环化合物：苯巴比妥苯巴比妥脲脲苯基乙基丙二酸二乙酯苯基乙基丙二酸二乙酯碱性碱性24副反应可视为正反应的一个平行反应；副反应可视为正反应的一个平行反应；为抑制此副反应，可适当为抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量增加氯化铵用量。目前生产上氯化铵的用量是目前生产上氯化铵的用量是理论量的二倍理论量的二倍。对氯对氯-甲基苯乙烯甲基苯乙烯4-4-对氯苯基对氯苯基-1,2,5,6-1,2,5,6-四氢吡啶四氢吡啶氟哌啶醇氟哌啶醇增加氯化铵用量增加氯化铵用量 1,3-1,3-二氧六环化合物二氧六环化合物噁嗪中间体噁嗪中间体酸性重排酸性重排理论量的二倍理论量的二倍25 （5 5）为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。如如:在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。所得乙苯所得乙苯乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引进第二个乙基。进第二个乙基。如不控制乙烯通入量如不控制乙烯通入量，就易产生，就易产生二乙苯二乙苯或或多乙基苯多乙基苯。在工业生产上控制在工业生产上控制乙烯与苯的摩尔比为乙烯与苯的摩尔比为0.40.4：1.01.0左右左右。这样乙苯收率较高，这样乙苯收率较高，过量苯可回收、循环套用过量苯可回收、循环套用。26另外另外:必须重视必须重视反应机理反应机理和和反应物的特性反应物的特性与配料比的关系与配料比的关系如如FriedelFriedel-Crafts-Crafts酰化反应，在酰化反应，在无水三氯化铝无水三氯化铝作用下，作用下，先形成先形成羰基碳正离子羰基碳正离子，然后生成，然后生成分子内鎓盐分子内鎓盐，再，再水解水解生生成相应产物。成相应产物。反应中反应中无水三氯化铝无水三氯化铝的用量要略多于的用量要略多于1 1：1 1的摩尔比，有时甚至用的摩尔比，有时甚至用1 1：2 2，原因原因:反应中生成的鎓盐需消耗反应中生成的鎓盐需消耗无水三氯化铝。无水三氯化铝。对新反应，对新反应，拟订反应物浓度和配料比的拟订反应物浓度和配料比的经验性规则为经验性规则为：使用使用2%2%10%10%的反应物浓度和的反应物浓度和1.01.0：1.11.1的摩尔比，的摩尔比，作为作为试探性反应条件试探性反应条件。羰基碳正离子羰基碳正离子分子内鎓盐分子内鎓盐水解水解273.3 3.3 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂 药物合成药物合成:绝大部分化学反应都是在溶剂中进行绝大部分化学反应都是在溶剂中进行;作用作用:溶剂溶剂稀释剂，稀释剂，可使反应散热或传热可使反应散热或传热 使反应分子使反应分子能够均匀分布能够均匀分布，分子间碰撞机会分子间碰撞机会 加速反应进程加速反应进程。重结晶法精制反应产物重结晶法精制反应产物:也需要溶剂。也需要溶剂。对溶剂的要求对溶剂的要求:具有具有不活泼性不活泼性，化学反应或重结晶条件下，化学反应或重结晶条件下，稳定而惰性稳定而惰性。尽管溶剂分子可能是尽管溶剂分子可能是过渡状态的一个重要组成部分过渡状态的一个重要组成部分，并，并在在反应过程中发挥一定作用反应过程中发挥一定作用，但尽量，但尽量不要让溶剂干扰反不要让溶剂干扰反应应，不要在，不要在反应物、试剂反应物、试剂和和溶剂之间发生副反应溶剂之间发生副反应，或在，或在重结晶时，重结晶时，溶剂与产物发生化学反应溶剂与产物发生化学反应。283.3.1 3.3.1 常用溶剂的性质和分类常用溶剂的性质和分类 溶剂的极性溶剂的极性 溶剂的极性常用溶剂的极性常用偶极矩（偶极矩（）、介电）、介电常数（常数（）和和溶剂极性参数溶剂极性参数E ET T（3030）等参数表示。等参数表示。偶极矩偶极矩（dipole moment,dipole moment,）：）：表示一个中性分子中电荷表示一个中性分子中电荷分配的常数分配的常数。等于分子中。等于分子中正电中心与负电中心的距离正电中心与负电中心的距离r r乘以正电荷或负电荷的电量乘以正电荷或负电荷的电量q q。矢量矢量:自负电荷指向正电自负电荷指向正电荷荷。单位单位:米米库仑或德拜，或德拜，1D=3.3381D=3.3381010-30-30 C Cm m。有机溶有机溶剂的永久的永久值:在在0 018.518.51010-30-30 C Cm m之之间;从烃类溶剂到含有极性官能团（从烃类溶剂到含有极性官能团（C=OC=O，C=NC=N，N=ON=O，S=OS=O，P=OP=O）的溶剂，）的溶剂，值呈增大趋势。值呈增大趋势。当当溶质溶质-溶剂溶剂之间之间无特异性作用无特异性作用时，溶剂分子偶极化且围溶剂分子偶极化且围绕溶质分子呈定向排列绕溶质分子呈定向排列，主要取决于，主要取决于溶剂的偶极矩溶剂的偶极矩。29介电常数介电常数（dielectric constant,dielectric constant,）：）：同一电容器在同一电容器在真真空空时的电容与时的电容与某一物质作为电介质某一物质作为电介质的电容的比值的电容的比值。也是衡量也是衡量溶剂极性溶剂极性的重要参数。的重要参数。是分子的是分子的永久偶极矩永久偶极矩和和可极化性可极化性的函数，它随分子的函数，它随分子偶极矩偶极矩和和可极化性可极化性的增加而的增加而增大。增大。有机溶剂的介电常数有机溶剂的介电常数值范围为值范围为2 2（烃类溶剂）到（烃类溶剂）到190190左右（如二级酰胺）。左右（如二级酰胺）。大的溶剂，可解离，被称为大的溶剂，可解离，被称为极性溶剂极性溶剂，小的溶剂被称为小的溶剂被称为非极性溶剂非极性溶剂。和和具有重要的互补性质，根据有机溶剂的具有重要的互补性质，根据有机溶剂的静电因素静电因素EFEF（electrostatic factorelectrostatic factor），），即即 和和的乘积的乘积，对溶，对溶剂进行分类。根据溶剂的剂进行分类。根据溶剂的EFEF值和溶剂的结构类型，可把有值和溶剂的结构类型，可把有机溶剂分为机溶剂分为四类：四类：烃类溶剂烃类溶剂（EF=0EF=02 2）、）、电子供体溶电子供体溶剂剂（EF=2EF=22020）、）、羟基类溶剂羟基类溶剂（EF=15EF=155050）和）和偶极性偶极性非质子溶剂非质子溶剂（EF50EF50）。）。30虽然虽然 和和常作为溶剂极性的特征参数，但如何常作为溶剂极性的特征参数，但如何准确表准确表示溶剂的极性示溶剂的极性，是尚未完全解决。，是尚未完全解决。研究溶剂极性目的研究溶剂极性目的:了了解解溶剂溶剂总的溶剂化能力总的溶剂化能力。用。用宏观的宏观的和和来来度量微观分子度量微观分子间的相互作用力是不准确的间的相互作用力是不准确的，如，如位于位于溶质附近的溶剂溶质附近的溶剂微观微观分子，其分子，其要要低于低于体系中其它部分溶剂分子的介电常数体系中其它部分溶剂分子的介电常数;原因原因:在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。使的方向进行定向。可可用一些用一些经验参数经验参数来给溶剂的极性下定义来给溶剂的极性下定义，以得到一个更，以得到一个更好的表示溶剂极性的参数。即好的表示溶剂极性的参数。即选择一个选择一个与溶剂有依赖性的与溶剂有依赖性的标准体系，寻找溶剂与体系参数之间的函数关系标准体系，寻找溶剂与体系参数之间的函数关系。应用较应用较多的多的溶剂极性参数溶剂极性参数是是E ET T（30)30)，此溶剂极性参数基于，此溶剂极性参数基于N N-苯苯氧基吡啶盐染料氧基吡啶盐染料（染料（染料No.30No.30，3-53-5）的的最大波长的溶剂化最大波长的溶剂化吸收峰吸收峰的变化情况。的变化情况。31可根据下式来计算可根据下式来计算E ET T（3030）值：）值：式中式中:h h 普朗克常数；普朗克常数；c c 光速；光速；引起引起电电子激子激发发的光子波数，的光子波数，表示表示这这个染料在不同极性溶剂个染料在不同极性溶剂中的最大波长吸收峰中的最大波长吸收峰，是由是由*跃跃迁引起的；迁引起的；N N AvogadroAvogadro常数。常数。由此，可将溶剂的由此，可将溶剂的E ET T（3030）值简单地定义为：）值简单地定义为：溶于不同极溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料（染料性溶剂中的内鎓盐染料（染料No.30No.30）的跃迁能，）的跃迁能，单位为单位为kcal/molkcal/mol。N N-苯氧基吡啶盐染料苯氧基吡啶盐染料32用染料用染料 No.30No.30作为标准体系的作为标准体系的主要优点是主要优点是：它在较大的波长范围内均它在较大的波长范围内均具有溶剂化显色行为具有溶剂化显色行为，如如 二苯醚中，二苯醚中，=810 nm=810 nm，E ET T（3030）=35.3=35.3；水中，水中，=453 nm=453 nm，E ET T（3030）=63.1=63.1。不同溶剂中染料不同溶剂中染料No.30No.30的溶剂化显色范围多在可见光的范的溶剂化显色范围多在可见光的范围内围内，如如丙酮丙酮溶液呈溶液呈绿色绿色，异戊醇异戊醇溶液呈溶液呈蓝色蓝色，苯甲苯甲醚醚溶液呈溶液呈黄绿色黄绿色。溶液颜色变化的溶液颜色变化的另一特色是：另一特色是：几乎可见光的每一种颜色几乎可见光的每一种颜色都可由适当的都可由适当的不同极性的溶剂的二元混合物不同极性的溶剂的二元混合物产生产生。由此，由此，E ET T（3030）值提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性值提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性特征的方法，目前已测定了特征的方法，目前已测定了100100多种多种单一溶剂和许多二单一溶剂和许多二元混合溶剂的元混合溶剂的E ET T（3030）值。值。33溶剂分类方法有多种溶剂分类方法有多种，如根据，如根据化学结构、物理常数、酸碱化学结构、物理常数、酸碱性性或者或者特异性的溶质特异性的溶质-溶剂间的相互作用溶剂间的相互作用等进行分类。等进行分类。按溶剂发挥按溶剂发挥氢键给体作用的能力氢键给体作用的能力，可将溶剂分为两大类，可将溶剂分为两大类:质子性溶剂质子性溶剂（proticprotic solvent solvent）和）和非质子性溶剂非质子性溶剂（aproticaprotic solvent solvent）。）。质子性溶剂质子性溶剂含有易取代含有易取代H H，可，可与含负离子的反应物发生氢与含负离子的反应物发生氢键结合键结合，发生溶剂化作用，也可，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进与正离子的孤对电子进行配位结合行配位结合，或，或与中性分子中的与中性分子中的O或或H形成氢键形成氢键，或，或 的相互作用而产生溶剂化作用。的相互作用而产生溶剂化作用。1515，E ET T（30)=4730)=476363。质子性溶剂质子性溶剂有有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸氢氟酸-三氟化锑三氟化锑（HF-SbFHF-SbF3 3）、）、氟磺酸氟磺酸-三氟化锑三氟化锑（FSOFSO3 3H-SbFH-SbF3 3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物。溶剂的分类溶剂的分类34非质子性溶剂非质子性溶剂不含易取代的氢原子不含易取代的氢原子，主要是，主要是靠偶极矩靠偶极矩或或范范德华力的相互作用而产生溶剂化作用德华力的相互作用而产生溶剂化作用。和和小的溶剂，小的溶剂，其溶剂化作用也很小，其溶剂化作用也很小，一般将一般将1515的溶剂称为极性溶剂，的溶剂称为极性溶剂，1515的溶剂称为非极性溶剂的溶剂称为非极性溶剂。非质子极性溶剂非质子极性溶剂具有具有高高（15152020）、）、高高（8.348.34 10 10-3030 C Cm m ）和和较高的较高的E ET T（3030）（）（40404747）。）。非质子极性溶剂非质子极性溶剂有有醚类醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮酮类类（丙酮、甲乙酮等）、（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物含氮化合物（如硝基甲烷、硝基（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类亚砜类（如二甲基亚砜）、（如二甲基亚砜）、酰酰胺类（胺类（甲酰胺、甲酰胺、N,NN,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N N-甲基吡咯酮、甲基吡咯酮、N,N-N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等）。35非质子非极性溶剂非质子非极性溶剂的介电常数低（的介电常数低（15152020），偶极），偶极矩小（矩小（8.34 x 10 CHClCl CHCl3 3 C C6 6H H6 6三种溶剂三种溶剂（2020）分别为）分别为:10.710.7、5.05.0、2.282.28原因原因:离子或极性分子离子或极性分子在在极性溶剂极性溶剂中，溶质和溶剂之间能中，溶质和溶剂之间能发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的放出热量而降低溶质的位能。位能。42nr决定于决定于反应物反应物和和过渡态过渡态之间的能量差即之间的能量差即活化能活化能E,E,一般一般:如果如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化反应物比过