肠道微生态与DNA甲基化对...血瘀证的影响及中药干预研究_张书萌.pdf

中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 722 肠道微生态与DNA甲基化对话对冠心病血瘀证的影响及中药干预研究张书萌1,2，陈伶利1,3，于子璇1,2，陈宇霞1,2，肖清玄1,2，罗佳敏1,2，陈杏1,2，李杰1,2（1湖南中医药大学，长沙 410208；2湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室，长沙 410208；3湖南中医药大学中西医结合病原生物学湖南省重点实验室，长沙 410208）摘要：冠心病是一种严重威胁人类健康且发病率较高的疾病，血瘀证是其最主要证型，研究发现肠道微生态和DNA甲基化均与冠心病血瘀证发生有关，且肠道微生态和表观遗传修饰相互影响，肠道微生态失调可能调控宿主表观遗传修饰导致疾病的发生；反之表观遗传层面的变化也影响到肠道微生物稳态。中医“心与小肠相表里”理论与现代“肠道菌群失衡可能促发冠心病”相似，且中医证候与DNA甲基化关系紧密。文章论述了肠道微生态与DNA甲基化对话对冠心病血瘀证的影响，以及中药干预冠心病血瘀证相关基因甲基化修饰和调节肠道菌群的研究动态，为找到冠心病的肠道微生态和基因表达及中药调控的结合点提供参考价值，为中医药早期防治冠心病提供重要意义的理论和依据。关键词：冠心病；血瘀证；肠道微生态；DNA甲基化；中药干预基金资助：国家自然科学基金项目（No.81874375），湖南省自然科学基金项目（No.2022JJ30430），湖南省教育厅科学研究重点项目（No.21A0231）Effects of dialogue between intestinal microecology and DNA methylation on coronary heart disease with blood stasis syndrome and study of intervention by Chinese herbsZHANG Shu-meng1,2,CHEN Ling-li1,3,YU Zi-xuan1,2,CHEN Yu-xia1,2,XIAO Qing-xuan1,2,LUO Jia-min1,2,CHEN Xing1,2,LI Jie1,2（1Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China;2Provincial Key Laboratory of TCM Diagnostics,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China;3Hunan Provincial Key Laboratory of Pathogenic Biology Based on Integrated Chinese and Western Medicine,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China）Abstract:Coronary heart disease(CHD)is a serious threat to human health and has a high morbidity,and blood stasis syndrome is the most important syndrome type.Studies have found that both intestinal microecology and DNA methylation are related to the occurrence of CHD with blood stasis syndrome,and intestinal microecology and epigenetic modifications interact with each other.Intestinal dysbiosis may regulate the epigenetic modifications of the host leading to the occurrence of disease.On the contrary,epigenetic changes also affect intestinal microbial homeostasis.The theory of exterior interior relationship between heart and small intestine in traditional Chinese medicine(TCM)is similar to the modern theory that the imbalance of intestinal flora may promote coronary heart disease,and there is a close relationship between TCM syndromes and DNA methylation.Therefore,this article discusses the influence of intestinal microecology and DNA methylation on CHD and blood stasis syndrome,as well as the research trends of Chinese herbs intervention in CHD with blood stasis syndrome related gene methylation modification and regulation of intestinal flora,in order to provide reference value for finding the combination of intestinal microecology and gene expression of CHD with Chinese medicine regulation.It provides an important theory and basis for the early prevention and treatment of CHD with TCM.综述 通信作者：李杰，湖南省长沙市岳麓区含浦科教园学士路300号湖南中医药大学，邮编：410208，电话：[phone]E-mail：内文2.indd 7222023/2/28 10:35:34中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 723 冠心病是指冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变，导致血管腔阻塞或狭窄，造成心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病。目前，我国冠心病人数已超1 100万1，且发病年龄逐渐年轻化，已严重威胁人类健康与生活质量，故深入探讨针对冠心病为核心的心血管疾病的中西医结合防控研究成为疾病治疗的 关键2。冠心病是受遗传和环境双因素交互作用而导致的多基因异常的复杂疾病，而表观遗传学机制能够很好地体现环境和遗传在疾病中的交互作用3-4，DNA甲基化是表观遗传修饰中最为重要的修饰形式之一；同时，肠道菌群失衡与冠心病等心血管疾病的发生发展也有着重要关联5，主要认为是短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）及次级胆汁酸3种肠道菌群代谢物导致心血管疾病的发生6。有研究7表明肠道微生物群的生态失调可能调控宿主表观遗传修饰导致疾病的发生。而中医学中冠心病属“胸痹”“心痛”等范畴，血瘀证是其最主要的证型8，中医药治疗冠心病具有独特的优势。因此，本文将论述肠道微生态与DNA甲基化修饰的异常动态对话及关联性对冠心病血瘀证的影响，以及中药干预冠心病血瘀证相关基因甲基化修饰调控和调节肠道微生态的研究进展，旨在为中医药预防诊断和治疗冠心病提供重要的理论依据和新思路及新靶点。冠心病血瘀证的DNA甲基化研究随着人们对表观遗传学机制的不断探索，DNA甲基化在心血管领域的研究逐步深入。研究9-10表明，异常的DNA甲基化水平能在早期观察到冠状动脉或其他动脉的粥样硬化病变。动脉粥样硬化的发生亦证明与特异性基因或相关候选基因的异常甲基化改变有关联11。迟映雪12在研究急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）基因启动子甲基化水平时发现，其与冠状动脉病变程度有关联，认为MMP-9可作为ACS的有效生物标志物。有研究13发现冠状动脉疾病患者组ABCA1基因甲基化频率明显高于对照组，认为ABCA1基因甲基化是冠状动脉疾病发展的重要危险因素。本团队前期的甲基化表达谱芯片研究14-17也发现冠心病血瘀证患者的ER-、CHL1、ZEB2等8个基因的启动子区甲基化状态对比健康人差异具有统计学意义，近年来也发现ARF6、PSD2、CCNA2等基因异常甲基化/羟甲基化状态与早发冠心病血瘀证关系密切18-19。因此，DNA甲基化多态现象可能存在广泛的低甲基化以及个别基因启动子的高甲基化，且这种现象经常发生于疾病发病前或早于组织学改变的发生，这为特异性预防冠心病提供了前提。对这些基因相关甲基化状态进行深入研究，不仅能够为中医药干预甲基化调控的靶标提供理论基础，也能为心血管疾病的早期诊断及个体化治疗提供依据。冠心病血瘀证与肠道微生态的关系研究现代研究20表明，肠道微生物紊乱是动脉粥样硬化的主要原因，与冠心病具有因果关系。研究21发现肠道菌群失调能诱导花生四烯酸代谢紊乱参与动脉粥样硬化炎症反应。研究22表明，肠道微生物群，特别是Prevotella、类杆菌、梭状芽孢杆菌、粪便杆菌属，通过其在脂质代谢中的作用，在动脉粥样硬化的发病机制中发挥特殊作用。本团队23-25也对冠心病血瘀证大鼠的肠道微生态进行了深入研究，结果表明冠心病血瘀证大鼠肠道菌群丰富度和均匀度降低，大鼠体内乳酸杆菌及双歧杆菌数目急剧减少，大肠杆菌及真菌数目显著上升，研究结果提示肠道菌群失衡影响冠心病血瘀证的发生发展，两者之间存在相互影响。冠心病危险因素亦与肠道微生态联系紧密，如：肠道菌群与高血压之间可能具有相关性26-27；肥胖与肠道菌群的关系密切，包括肠道菌群丰富度与身体质量指数和三酰甘油水平呈负相关，与高密度脂蛋白水平呈负相关，高脂诱导的大鼠模型亦存在脂多糖血症和肠道菌群的改变28；糖尿病用微生物治疗可降低血糖，减少胰岛素抵抗，预防糖尿病等29-30；代谢综合征是导致心脑血管疾病的危险因素。研究31-32发现在动物模型及人体中利用粪菌移植治疗肥胖及其相关的代谢综合征有效。肠道微生态系统有肠道正常菌群、病毒、真菌及其所生活的环境共同过程，但目前肠道病毒和真菌与冠心病血瘀证之间的关系研究较少，肠道病毒和真菌在冠心病发病中的作用如何，未来值得进一步探索。肠道微生态与DNA甲基化的对话研究现阶段，对肠道微生物群与表观遗传学之间关联的探索日益增多，研究33表明肠道微生物主要以DNA甲基化和免疫系统的组蛋白修饰为中心，对表观遗传修饰产生影响。已有报道34表明人体肠道内优势菌门和以厚壁菌门作为优势菌群的孕妇在某些基因启动子区域甲基化模式存在差异，这些基因会增加宿主患病风险。一方面，肠道微生物组直接调控宿主表观修饰，有研究35表明，肠道微生物组可以通过影响CXC趋化因子配体16（CXC chemokine ligand-16，Cxcl16）来与恒定自然杀伤T（invariant natural killer T，iNKT）细胞直接作用，影响免疫系统的表观遗Key words:Coronary heart disease(CHD);Blood stasis syndrome;Intestinal microecology;DNA methylation;Chinese herbs interventionFunding:National Natural Science Foundation of China(No.81874375),Natural Science Foundation of Hunan Province(No.2022JJ30430),Key Project of Science Research of Hunan Education Department(No.21A0231)内文2.indd 7232023/2/28 10:35:34中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 724 传学调控；另一方面，肠道微生物组通过代谢产物等间接方式影响宿主表观修饰。肠道微生物组在代谢过程中能够产生很多小分子生物活性代谢物如短链脂肪酸丁酸盐、乙酸盐和TMAO等，参与到宿主表观修饰和生理功能的调控，从而影响宿主细胞发育、功能以及基因的表达36，见图1。其中，丁酸盐是一种由肠道微生物组代谢产生的SCFAs，其通过与DNA的相互作用参与了哺乳动物表观遗传学的调控，对免疫功能具有潜在的表观遗传学调控作用并能防止宿主感染疾病，维持肠黏膜稳态。TMAO是肠道微生物代谢物三甲胺的肝脏氧化产物，可通过减少胆固醇代谢、激活核因子B、蛋白激酶C等炎症因子促进动脉粥样硬化发展。血清TMAO水平与未来的心血管疾病风险呈正相关37。研究38发现TMAO可下调DNA羟甲基化酶TET2的表达。另外，从大肠杆菌提取的内毒素脂多糖能够诱导基因甲基化并抑制表达，进而促进细胞抗原的表达39。图1 肠道微生物组对宿主表观遗传修饰的直接和间接作用注：HATs.组蛋白乙酰转移酶；HDACs.组蛋白去乙酰化酶；Ac.乙酰基；Me.甲基；Butyrate.丁酸盐；Biotin.生物素；Folate.叶酸；Demethylases.去甲基化酶。趋化因子CXC116综上可知，肠道菌群作为一种环境因素，可能通过表观遗传学修饰调控宿主基因表达，导致多种疾病等的发生；同时微生物群又通过宿主的DNA甲基化控制肠道内平衡和炎症，维持肠道稳态40，因此，肠道微生物组和宿主具有相互作用，与人体密不可分，相辅相成，肠道微生物组可作为一种潜在的表观调控平衡因子和疾病治疗突破口41，阐明肠道微生物组与宿主表观组的相互对话关系将为心血管等复杂疾病发病机制探讨和药物研发提供重要启示。中药干预冠心病血瘀证的相关基因甲基化修饰和调节肠道菌群的研究中药干预冠心病血瘀证相关基因甲基化水平调控具有独特的优势，既可调控全基因甲基化水平，又可调控某些特定的基因，从而有目的性调控冠心病血瘀证的相关基因甲基化修饰。如有研究42发现肾元丹胶囊能够通过调节基因组DNA甲基化和Atg13启动子去甲基化来促进自噬，降低了动脉硬化斑块中的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）和DNA甲基化转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）水平，从而减轻动脉 硬化。任玲43的实验研究表明，通脉逐瘀颗粒可能通过调控DNA甲基化水平来调节APOA5基因表达，从而发挥改善心绞痛症状及气滞血瘀证候的作用。在中医微生态临床治疗实践中，晋代葛洪曾用粪便悬浮液治疗食物中毒和严重腹泻。明代李时珍在本草纲目中有用粪便治病的记载。现代研究者们从理论、临床和动物实验研究方面都已证实了中医药调节肠道菌群有其特有的优势，肠道微生物与中药之间错综复杂的相互作用在中药治疗疾病过程中扮演着重要角色44。如银杏内酯B能够通过增加拟杆菌的丰度降低幽门螺杆菌的丰度来达到抗动脉粥样硬化的作用45。柴胡可以通过调节酸性拟杆菌和鲁米诺球菌以治疗肥胖、代谢综合征以及降低血脂46。单味中药提取物车前草多糖能缓解2型糖尿病大鼠的高血糖、高血脂并调节微生物菌群结构等47。越来越多的证据表明，肠道菌群在许多疾病的发生发展中起着重要作用，调节肠道菌群代谢可能是治疗心血管疾病新的药理靶点48。肠道菌群通过与中医药成分的互相作用，在中医药疗法中担当重要角色，中医药可能通过影响肠道菌群的组成，改善肠道菌群失调。肠道菌群也可能将中医药中的化学成分转化为有不同生物活性或毒性及不同生物利用度的代谢产物，也可能介导中草药不同成分之间的相互作用。因此，中医药可以通过调节机体的肠道菌群或表观遗传修饰来治疗疾病，对疾病进行辨证分析后，引入中医临床思维的过程，两者在中医证候下的交叉对话机制或靶点可能成为中药干预新的研究方向，这对于个体化干预策略制定和中药开发具有重要参考 意义。图2 中药通过调节肠道微生态和DNA甲基化对话治疗 冠心病血瘀证的作用机制注：LPS.脂多糖；NF-B.核转录因子；TNF-.肿瘤坏死因子；IL-1.白介素-1；IL-6.白介素-6。NF-B内文2.indd 7242023/2/28 10:35:35中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 725 本团队在前期研究16-17,24-25中已发现中药复方干预冠心病血瘀证机体可以改善肠道菌群或易感基因甲基化状态，维持肠道菌群的多样性，改善机体的病理指标，达到治疗疾病的目标。因此，可以进一步研究肠道微生物群及DNA甲基化之间的交叉对话在冠心病血瘀证发生发展中的重要影响，且中药可能通过调节肠道微生物群，影响基因DNA甲基化水平及相互作用，减轻炎症反应，维护肠道屏障，达到治疗冠心病血瘀证的作用（图2）。小结现阶段，中药干预冠心病血瘀证相关基因甲基化修饰和肠道微生物群的研究尚处于发展阶段，已有部分研究表明中药能够通过调节肠道菌群或DNA甲基化来治疗冠心病及血瘀证，但鲜有研究同时探索两者间相互作用来阐释冠心病发病机制，动脉粥样硬化是导致冠心病的主要因素，肠道微生物群与冠心病发病之间的联系与中医理论“心与小肠相表里”相吻合，肠道微生物群和宿主细胞的表观遗传学修饰又相互影响，研究肠道、DNA甲基化与冠心病血瘀证发病之间的相互关系可以为粥样硬化的形成机制提供新的观点。中医药能够为研究三者之间关系提供新思路，中医药治疗疾病具有全面性、多靶点性，能够从整体上同时干预肠道微生物群和DNA甲基化，且辨证论治也是中医的理论体系之一，中医证候与DNA甲基化关系密切，从中医药的治病思路和中药验方去研究和探索肠道微生态和表观遗传调控规律，从肠道生态-表观遗传-病证结合-中药干预的系统生物学角度出发来构建冠心病的肠道微生物和易感基因甲基化之间的微生态-表观遗传对话调控网络，将为中医药早期防治冠心病提供有着重要意义的理论和依据。同时，通过中医药双重调控肠道微生物和DNA甲基化水平对话关系，可以为进一步探索中药复方治疗病证的作用机制和临床应用及新药研发提供新思路和新依据。参 考 文 献1 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2021概要.中国循环杂志,2022,37(6):553-5782 王阶,熊兴江,邢雁伟,等.冠心病血瘀证标准规范、生物学基础及循证评价基于病证结合的“证候”研究思路与方法.中国实验方剂学杂志,2019,25(8):1-63 Findley A S,Richards A L,Petrini C,et al.Interpreting coronary artery disease risk through gene-environment interactions 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