输液品种和水针品种的灭菌工艺要求问题模板.doc

输液品种和水针品种灭菌工艺要求问题编者按：为深入促进药品技术审评工作开放性，深入有效整合社会资源，搭建和业内同道交流、讨论问题互动平台，我中心于4月在网站上公布了第一批和申办人共同研究“共性问题”。第一批公布“共性问题”有：1、输液品种和水针品种灭菌工艺问题；2、含绿原酸中药注射剂安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域含有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在问题。第一批共性问题公布后，陆续收到了来自研发一线研究者、生产者提出很多回馈意见和提议。我中心相关部门认真研究了大家回馈意见，并再次进行了文件调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中关键关注步骤进行总结，有些是基于现阶段对此问题认识进行总结，不管何种总结方法其目标意在和广大业内同道进行愈加深入讨论交流，分享我们对此问题认识。需要说明是，日前所形成阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题认识，并非定论性研究结果，亦非技术要求。以网站这一平台同时公布和申办人共同研究“共性问题”是一个新探索。第二批共性问题现已在中心网站公布。以后中心还将就审评工作中发觉部分普遍性问题和申办人以多个有效形式加以研究，竭诚期望广大从事药品研发和注册业内同道，主动参与上述讨论，提出您对这些问题意见和提议。让我们大家共同努力，为推进中国药品研究和评价，为确保公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有贡献！ 一、对反馈信息整理和分析 （一）共收到反馈信息23条，具体内容总结以下：问题1:大输液和小水针品种确定灭菌工艺基础标准是什么？反馈信息中提到标准包含：确保产品质量稳定，确保产品无菌和细菌内毒素符合要求，选择效果显著灭菌方法，选择含有现实性、可验证性灭菌工艺。问题2：对于不一样灭菌工艺，是否全部进行灭菌工艺验证？是否针对每个不一样品种全部需进行验证？验证侧关键（工艺条件、生产设备等）有何不一样？是在申报前还是取得生产批文后再进行验证？是在生产规模还是中试规模上进行验证？反馈信息中基础全部信息均认为不一样工艺均需要进行验证，还有提到发生设备变更、系统改造、灭菌条件（包含设备、包装容器、容器位置、灭菌参数等）改变等情况全部需要进行验证。大部分信息认为不一样品种也需要进行验证，仅有两条信息认为应针对工艺而非针对品种进行验证。反馈信息中基础所用信息均认为应在生产规模上进行验证，原因：考虑到验证正确性（需要对制水、空调、灭菌、罐装等均需要验证，而小量生产和静态验证全部有不足）和成本问题（即便在中试规模进行了验证，因为中试生产和生产规模生产设备等不一样，故转为大生产时，仍还需要验证）。较多反馈信息认为工艺验证关键和GMP相关，和审评关系不大，审评时需要关键关注采取灭菌工艺对产品质量稳定性影响，所以在注册申请时不应对工艺验证提出过多要求。同时提出应依靠加强市场监督和抽检来保障产品质量（包含无菌检验）。也有提出要加强现场考评工作。也有反馈信息提出现在国家局已经有要求，全部申报生产三批样品数量应是大生产等量、半量和最小量，所以验证工艺是在申报时就能够进行。反馈信息中有两条提出应在注册申报时进行验证，审评时应结合GMP知识，对验证工作提出要求。反馈信息中还提到应停止部分小水针和大输液改剂型研究，很多小水针制成大输液后质量不稳定，不能采取常规灭菌方法，如硫酸奈替米星注射液、克林霉素磷酸酯注射液等。反馈信息中仅有一条信息认为灭菌工艺不需验证，终产品根据中国药典要求无菌检验合格即可。问题3：灭菌工艺确定后，是否进行回顾性验证？多久进行一次验证？基础上全部回馈信息均认为回顾性验证时需要，但对于多久需要验证一次有两种见解，一个提出了基础时间控制点，如取得批件后大生产前三批是要验证，以后每三个月进行关键项目标检验，十二个月进行一次回顾性验证，还有认为十二个月1-2次，另一个认为是回顾性验证时间确定很复杂，不一样品种情况也不相同，所以回顾性验证时间间隔是需要在实际大生产中探索，是GMP控制内容。也正因为如此，在注册申报时无法提出具体回顾性验证时间。对以上信息分析：问题1：和中心认识基础一致，中心现在关键关心是灭菌有效性和对产品质量影响，至于现实性等成本方面问题考虑得较少。问题2：对于灭菌工艺需要验证这一点，和中心认识也比较一致。但相关注册申请时对工艺验证要求到何种程度问题，现在中心也在调研讨论中。确实如反馈信息中提到，中试规模和未来生产规模存在着生产条件上不一样，中试规模验证工作不能完全代表生产规模验证工作，但灭菌工艺是生产工艺关键部分，尤其对于采取了很规灭菌工艺品种，评价其灭菌工艺是否合理，是评价其生产工艺是否合理关键部分，而灭菌工艺评价是需要工艺验证资料支持，所以，对于审评工作，需要在对灭菌工艺验证有一定认识基础上，提出合理技术要求。相关多种灭菌工艺验证侧关键，可能因为问题表述得不够清楚，仅有两条反馈信息提到工艺条件是指产品要求，生产设备是指设备能达成什么能力。反馈信息中均没有具体提到不一样灭菌工艺验证侧关键是什么。问题三：对于需要进行回顾性验证这一点，和中心认识也是一致。但对于回顾性验证具体内容是什么，在灭菌工艺验证中是何种地位，在注册申请时是否要求提供相关资料，现在中心也在调研讨论中。二、我们调研情况小组组员和无锡华瑞、北京双鹤、上海信谊、常州四药等中国部分大型企业相关技术人员进行了电话交流和书面交流，取得信息关键内容以下：1、生产单位对产品灭菌工艺是很关注。在选择灭菌工艺时，全部是很慎重。2、假如样品中各成份稳定，生产企业会优先采取常规条件湿热灭菌法，而不采取很规湿热灭菌法（如温度较低或时间较短等），或过滤除菌方法，原因是从方法可靠性上，湿热灭菌最少能够确保将染菌率控制在106，而过滤除菌通常只能控制在10-3；从生产成本和可控性方面，湿热灭菌全部优于其它灭菌方法。3、对于常规灭菌工艺验证关键是对设备验证，即生产设备能否达成生产需要，关键包含热分布试验和热穿透试验等。另外，还包含生物指示剂试验（也可称为挑战性试验），立即生物指示剂放入灭菌柜，根据生产条件进行灭菌，取出后检验应无微生物生长。对于很规灭菌工艺验证还需要进行另一项挑战性试验，关键内容为培养基试验，即在生产条件下进行培养基生产，然后对培养基进行无菌性试验，即取一定数量培养基，封口于30-35培养7天后于20-25培养7天，应确定无任何微生物生长。4、对于采取过滤除菌产品，需要严格控制过滤器质量。应选择绝对0.22um（即每一孔径均小于0.22um）微孔滤膜，经过起泡点试验深入验证滤器孔径，经过挑战性试验（挑战性试验所用溶液为含有细菌溶液，细菌浓度为100个孢子/cm2，搜集过滤液培养应为阴性结果）考察过滤性能，在过滤后再次经过起泡点试验验证滤膜完整性。5、对于采取常规灭菌条件产品和采取很规灭菌条件产品生产时各方面生产条件控制是不一样，如灌装区空气洁净度控制不一样，生产管道控制不一样（如常规灭菌工艺下一个批号产品生产结束后消毒灭菌一次，过滤除菌每日消毒除菌一次）、控制灭菌前染菌情况等等。两种情况GMP 要求是不一样。对于采取很规灭菌条件产品，需要经过对整个生产过程控制实现终产品无菌，而灭菌工艺仅能作为提升产品无菌确保水平一部分手段。6、对于采取常规灭菌条件产品和采取很规灭菌条件产品，在进行无菌抽样检验时，抽样量时不一样，后者抽样量较大。7、相关回顾性验证，通常会伴随生产时间不一样而不停调整，起初通常是3个月一次，然后逐步变为6个月一次，12个月一次。需要视品种具体情况和生产具体情况确定。三、对此问题初步认识结合上述调研情况，对小水针和大输液灭菌工艺问题提出以下意见：1、首先需要对灭菌方法是否合理进行判定。假如样品中各成份稳定，优先采取常规条件湿热灭菌法，而不采取很规湿热灭菌法（如温度较低或时间较短等），或过滤除菌方法。假如已上市同产品能够采取常规灭菌方法，而在研产品因为处方等原因造成无法采取常规灭菌方法，则提议完善处方后采取常规灭菌方法。假如是小水针、大输液、冻干粉改剂型后，原剂型可采取常规灭菌方法，而改剂型后不能采取常规灭菌方法，应属于剂型改变不合理。对于注册分类3.1品种或其它注册分类新药，也提议在确定剂型时考虑灭菌工艺问题，提议优选能够采取常规灭菌工艺剂型。2、假如确因产品对热不稳定而无法采取常规湿热灭菌法产品，在申请生产时需要提供工艺验证关键性资料，并在生产批件中注明在大生产时进行全方面验证（包含回顾性验证），在质量标准转正或再注册时提供全方面工艺验证资料。3、能够结合GMP要求一并进行对产品无菌情况进行控制，生产企业需含有对应生产工艺GMP证书。对于采取了很规灭菌工艺产品，需要在批件中注明灭菌工艺，并要求在对应GMP条件下生产。对于现在无法提供对应生产工艺GMP证书，可在质量标准转正或再注册时提供。四、下一步工作内容1、关注药学评价组将在9月份组织相关“无菌药品无菌安全性评定”讲座，并依据讲座情况完善此课题。2、继续进行调研工作，并注意寻求含有很规灭菌工艺实际生产经验企业或相关技术人员进行交流。3、调研关键问题包含：很规灭菌工艺验证关键方法、步骤、结果评价问题；常规灭菌工艺、很规灭菌工艺验证方法是否有所不一样，各自侧关键是什么；灭菌前染菌水平怎样控制、测定和评价，和确定灭菌工艺关系怎样。