FTO及其研究进展.ppt

LOGOFTO及其研究及其研究进展展1.震撼世界的肥胖人！震撼世界的肥胖人！2.能量能量摄入能量消耗入能量消耗肥胖肥胖高血高血压糖尿病糖尿病冠心病冠心病血脂异血脂异常常3.经济发展快速展快速发展，生活水平快速提高，展，生活水平快速提高，国内外肥胖国内外肥胖发病率明病率明显增增加加。研究指出截止到。研究指出截止到2030年全球年全球58%的人将会超重或的人将会超重或肥胖肥胖。一系列一系列问题健康健康问题问题寿命寿命丑化与歧丑化与歧视视影响降低生活影响降低生活质量量因此，因此，肥胖已被列肥胖已被列为世界第六位影响人世界第六位影响人类疾病疾病负担的危担的危险因素因素，已成已成为全世界的公共全世界的公共卫生生问题 。（HaslamDW，2005）大量的研究大量的研究证明从基因水平研究脂肪的形成和干明从基因水平研究脂肪的形成和干预机制不机制不容忽容忽视，而与肥胖密切相关的，而与肥胖密切相关的FTO（fatmassandobesityassociatedgene,FTO)基因乃是研究的新基因乃是研究的新兴热点和重点。点和重点。4.目目录FTO基因概述基因概述FTO基因与肥胖基因与肥胖FTO基因影响肥胖的可能机制基因影响肥胖的可能机制结语5.符号符号说明明中文名称中文名称英文名称英文名称缩写写脂肪量和肥胖相关基因脂肪量和肥胖相关基因fatmassandobesityassociatedgeneFTO基因基因2-酮戊二酸戊二酸2-oxoglutarate2-OG单核苷酸多核苷酸多态性性singlenucleotidepolymorphismSNP单核苷酸多核苷酸多态性位点性位点singlenucleotidepolymorphismsitesSNPs身体身体质量指数量指数bodymassindexBMI弓状核弓状核ArcuatenucleusARC6.中文名称中文名称英文名称英文名称缩写写室旁核室旁核ParaventricularnucleusPVN腹内腹内侧核核VentromedialnucleusVMN背内背内侧核核DorsomedialnucleusDMN7.FTO基因的概述基因的概述8.FTO基因的基因的发现9.FTO基因的基因的结构构图1 FTO的立体结构 10.FTO基因的基因的结构构FTO基因序列与基因序列与E.coli 酶ALKB之之间具有高度的相似性具有高度的相似性。ALKB也是非也是非-血血红素加双氧素加双氧酶超家族超家族的一个成的一个成员。（Aravind，2001）相似研究相似研究：Sanchez-Pulido鉴定出定出FTO基因家族是非基因家族是非-血血红素加双氧素加双氧酶超家超家族的成族的成员之一之一。（Sanchez-Pulido，2007）FTO蛋白是一蛋白是一类脱氧核糖核酸去甲基化脱氧核糖核酸去甲基化酶，并且并且FTO家族家族的蛋白（包括人的蛋白（包括人类FTO基因基因编码的蛋白）也同的蛋白）也同为非非-血血红素加素加双氧双氧酶超家族的成超家族的成员，其末端具有典型的依其末端具有典型的依赖Fe2+和和酮戊二酸戊二酸的双加氧的双加氧酶特征特征。推推测：FTO基因基因也是非也是非-血血红素加双氧素加双氧酶超家族的一个成超家族的一个成员。11.图3，FTO通通过一个独有的一个独有的长loop来达到来达到选择单链修修饰DNA或或单链修修饰RNA活性的活性的结构基构基础图 212.13.鼠鼠FTO基因位于基因位于8号染色体，人号染色体，人类FTO基因位于基因位于16q12.2区域区域的位置的位置。FTO基因的定位和分布基因的定位和分布FTO基因包括基因包括9个外个外显子，子，410507个碱基，全部个碱基，全部编码蛋白蛋白质。基因的基因的47kb内含子区的内含子区的5端上游端上游6lkb处是是KIAAl005基因，基因，基因下游与基因下游与Iroquois基因家族相基因家族相邻。FTO基因的内含子序基因的内含子序列中含有列中含有CUTLl结合位点和大量的合位点和大量的SNPs。FTO基因在人、鼠、猪以及其他哺乳基因在人、鼠、猪以及其他哺乳动物中高度保守。物中高度保守。（Tratigopoulos,2008；Muller,2008；Fan,2009)14.图5FTO基因的分布FTO基因的定位和分布基因的定位和分布(Robbens，2008）15.FTO基因普遍存在于脊椎基因普遍存在于脊椎动物，物，同同时在蚝球藻在蚝球藻(Ostreococcus)和硅藻和硅藻(Diatom)中中也有也有这个基因的个基因的存在，存在，但在其他非脊椎生物如昆虫、蠕虫和真菌但在其他非脊椎生物如昆虫、蠕虫和真菌等生物中却没有等生物中却没有发现这个基因个基因。于是，于是，Robbens得出得出了了FTO基因除了在人基因除了在人类中表中表达，只在脊椎达，只在脊椎动物和海藻物和海藻类动物中物中发现的的结论。(Robbens，2008）FTO基因的定位和分布基因的定位和分布16.FTO基因的定位和分布基因的定位和分布原位原位杂交方法交方法FTOmRNA在在脑组织中表达最高，在中表达最高，在脑组织中，最高表达又在下丘中，最高表达又在下丘脑，下丘，下丘脑是控制平衡是控制平衡起关起关键作用的区域作用的区域。（Gerken，2007）另外一另外一项关于关于FTO基因基因定位的定位的研究研究显示示FTO基因主要基因主要表达在神表达在神经元，而在星形胶元，而在星形胶质细胞和神胞和神经胶胶质细胞中胞中不表达不表达。（Fredriksson，2008）17.小小结1，FTO是并趾鼠缺失基因的一部分，是并趾鼠缺失基因的一部分，1999年将其克隆，随年将其克隆，随后后证明其与肥胖成明其与肥胖成显著性相关。著性相关。2，FTO基因基因及及FTO家族的蛋白家族的蛋白均均为非非-血血红素加双氧素加双氧酶超家超家族的成族的成员。3，人人类FTO基因位于基因位于16q12.2区域的位置区域的位置。FTO基因除了在基因除了在人人类中表达外，只在脊椎中表达外，只在脊椎动物和海藻物和海藻类动物中物中发现。在人。在人体体组织中，中，FTOmRNA在在脑组织中表达最高，在中表达最高，在脑组织中，最高表达又在下丘中，最高表达又在下丘脑。18.FTO基因与肥胖基因与肥胖19.BMI:身体身体质量指数量指数是衡量肥胖与否的一个是衡量肥胖与否的一个重要指重要指标，计算方法算方法为体重体重/身高身高2。SNP:单核苷酸多核苷酸多态性性 人人类基因基因组中分布最中分布最广泛、密度高、易于批量广泛、密度高、易于批量检测且相且相对稳定的定的遗传变异异标记。SNP人人类可可遗传的的变异中最常异中最常见的一种。的一种。Overweight(BMI=2529kg/m2)Obese(BMI30kg/m2)20.FTO基因的基因的变异异导致肥胖，致肥胖，变异主要表异主要表现在在单核核苷酸多苷酸多态性（性（SNP），多），多项研究表明研究表明FTO基因的基因的SNP变异位点与肥胖有关异位点与肥胖有关联。在在FTO中存在中存在许多的多的SNPs，其中与肥胖有关系的，其中与肥胖有关系的FTO等位基因位于第一个内含子。等位基因位于第一个内含子。21.rs8050136rs9939609rs1421085具有功能意具有功能意义的多个的多个FTO基因基因SNP位点位点rs17817449已有两独立已有两独立实验室均采用全基因室均采用全基因组扫描关描关联研究研究进一步一步证实该基因多基因多态性系肥胖易感基因，且在大性系肥胖易感基因，且在大样本本2型型糖尿病及糖尿病及对照人群相关基因分析中照人群相关基因分析中发现FTO基因基因rs9939609多多态性与体性与体质指数（指数（BMI）和）和2-型糖尿病型糖尿病发生密切相关。生密切相关。（Grant，2008；Do,2008；Frayling，2007）rs375181222.FTOrs9939609：第第1个内含子内个内含子内10个个SNPs组成成,有有3种基因型种基因型(AA，AT和和TT)，其中其中A等位基因就是肥胖等位基因就是肥胖风险等位基因等位基因。携携带这种具有肥胖种具有肥胖风险的的变异等位异等位基因基因纯合子的成人乃至儿童中合子的成人乃至儿童中,约16%的体的体质量比量比没有没有这种种变异等位基因的个体平均异等位基因的个体平均约重重3kg,其罹患其罹患肥胖症的肥胖症的风险增加增加1.67倍倍。如果如果FTO等位基因的两个副本均等位基因的两个副本均变异异,肥胖率肥胖率增加增加70%如果如果FTO等位基因只有一个副本等位基因只有一个副本变异异,肥胖的率也要肥胖的率也要增加增加30%。(Frayling，2007）23.小小结1、FTO基因的基因的变异异导致肥胖，致肥胖，变异主要表异主要表现在在单核核苷酸多苷酸多态性（性（SNP）。）。2、具有功能意具有功能意义的多个的多个FTO基因基因SNP位点有多个，其位点有多个，其中中FTOrs9939609尤其尤其值得注意。得注意。3、FTOrs9939609的有的有3种基因型种基因型(AA，AT和和TT)，其中其中A等位基因就是肥胖等位基因就是肥胖风险等位基因等位基因。24.FTO基因影响肥胖的可能基因影响肥胖的可能机制机制25.（二）（二）调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢（一）（一）控制食物控制食物摄入和食欲入和食欲调节（三）（三）其他作用机制其他作用机制26.控制食物控制食物摄入与食欲入与食欲调节FTO基因在小鼠大基因在小鼠大脑的下丘的下丘脑中表达非常高中表达非常高,而下丘而下丘脑是是调节机体能量平衡机体能量平衡和食欲和食欲的主要中枢。的主要中枢。动物物实验显示，示，FTOmRNA在下丘在下丘脑弓状核随喂养表达弓状核随喂养表达上上调，在禁食或冷刺激（，在禁食或冷刺激（4，0.5min)时表达下表达下调，且，且瘦素瘦素对其表达无影响。其表达无影响。（StratigopoulosG,2008)FTO作用于作用于饱食感食感应答的答的饱食中枢食中枢?27.推推测：FTO与与饱食感食感应答相关并且降低答相关并且降低FTO表达表达的水平或降低的水平或降低FTO作用可能会激作用可能会激发进食，从而食，从而导致肥致肥胖胖实验显示：示：下丘下丘脑中中FTO减少减少60%的小鼠的小鼠拒拒绝进食食,提示提示FTO在在食欲控制方面可能食欲控制方面可能发挥重要作用重要作用。(Gerken,2007)28.控制食物控制食物摄入与食欲入与食欲调节FTO基因可能是通基因可能是通过调节食物食物摄入来影响肥胖。入来影响肥胖。(Speak-man,2008)29.控制食物控制食物摄入与食欲入与食欲调节cecil(2007)进一步研究表明，能一步研究表明，能产生生肥胖肥胖倾向的向的FTO基因基因,并不是从表象上看和能量消耗的并不是从表象上看和能量消耗的调节有关有关,而是它在控制食物而是它在控制食物摄入和入和选择食物的方面可食物的方面可能能发挥作用作用,但并不改但并不改变食物的食物的摄入量，也就是入量，也就是说，FTO基因影响的只是人基因影响的只是人们对能量密度食物的能量密度食物的选择。30.控制食物控制食物摄入与食欲入与食欲调节(Cecil,2007)31.控制食物控制食物摄入与食欲入与食欲调节携携带一个或者两个有肥胖一个或者两个有肥胖风险FTO基因的成年人和儿童基因的成年人和儿童更容易更容易对暴暴饮暴食和在自助暴食和在自助餐餐时选择高脂食物高脂食物“失控失控”,经常常对吃吃“失控失控”和和选择高能的高能的美味食物可能是美味食物可能是FTO等位基等位基因因导致致过度肥胖的机制所在。度肥胖的机制所在。(Tanofsky-Kraff,2009)32.调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢多数学者在研究多数学者在研究FTO基因与基因与饮食食摄入和入和调节食欲的关系食欲的关系时,并没有并没有对FTO基因通基因通过调节能量和新能量和新陈代代谢对肥胖肥胖产生的生的影响影响给予足予足够的重的重视。FTO 基因在能量平衡和新基因在能量平衡和新陈陈代代谢调节谢调节方面的具方面的具体作用机制的研究体作用机制的研究还还不甚清楚不甚清楚33.调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢34.调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢35.调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢FTO基因受到抑制的小基因受到抑制的小鼠鼠绝对食物食物摄入量无入量无变化，化，但考但考虑其体重及瘦体重相其体重及瘦体重相对降低的因素后，降低的因素后，FTO基因受到抑制的小鼠表基因受到抑制的小鼠表现为明明显的食欲的食欲过盛盛。与前。与前面的推断相一致。面的推断相一致。FTO基因受到抑制的小鼠体重减基因受到抑制的小鼠体重减轻与能量与能量摄入减少无关入减少无关。36.调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢表明表明FTO基因抑制小鼠的体重减基因抑制小鼠的体重减轻是由其能量消耗增加所是由其能量消耗增加所致致。(Fischer,2009)FTO基因受抑制小鼠其能量基因受抑制小鼠其能量摄入相入相对增加但体重减增加但体重减轻这一一现象象该如何解如何解释呢？是否与能量消耗增加有关呢？呢？是否与能量消耗增加有关呢？37.调节能量平衡和新能量平衡和新陈代代谢能量消耗增加的机制能量消耗增加的机制？FTO基因受到抑制的基因受到抑制的小鼠身体活小鼠身体活动减少，减少，不需运不需运动即可消耗大即可消耗大量能量。量能量。推推测FTO基因可能抑制新基因可能抑制新陈代代谢，人体人体FTO基因多基因多态性可能性可能通通过上上调FTO基因的表达从而使机体基因的表达从而使机体对肥胖易感。肥胖易感。38.给瘦人注射胰瘦人注射胰岛素，素，大大脑皮皮质运运动增加，增加，胖人胖人则否否(TschritterO,2006)胰胰岛素的主要作素的主要作用是促用是促进合成代合成代谢、抑制分解代、抑制分解代谢结合合FTO基因抑基因抑制新制新陈代代谢的的动物物实验说明了明了FTO基因与胰基因与胰岛素的敏感性有素的敏感性有关关联(Gerken,2007)39.FTO基因基因深深入入研研究究为探探讨它与其他因子和激素的它与其他因子和激素的结构和功能的关系提供构和功能的关系提供了一个新的了一个新的思路思路。（Fredriksson，2008）40.其他功能和作用机制其他功能和作用机制更深更深层的挖掘能量的消耗机制，的挖掘能量的消耗机制，对瘦素、脂瘦素、脂联素、素、肾上腺上腺素和去甲素和去甲肾上腺素上腺素的含量的含量进行分析。行分析。体内体内FTO基因作用受到抑制的小鼠血液中基因作用受到抑制的小鼠血液中肾上腺素和去上腺素和去肾上腺素上腺素这两种激素的水平两种激素的水平较高高（Fischer，2007）41.其他功能和作用机制其他功能和作用机制与两个与两个变异的异的FTO基因副本相比基因副本相比,rs17817449、rs9939609的无的无变异基因副本携异基因副本携带者其血液中瘦素水平者其血液中瘦素水平有所下降。有所下降。（分别为rs17817449GG:26.7ng/mlTT:21.5ng/ml,rs9939609TT:19.49ng/mlAA:13.59ng/ml）（Speakman，2008和Do，2008）42.其他功能和作用机制其他功能和作用机制43.其他功能和作用机制其他功能和作用机制与与Wahlen研究一致研究一致动物研究也物研究也显示高能量示高能量喂养可以上喂养可以上调FTO基因基因的表达的表达,而禁食下而禁食下调了了FTO基因的表达基因的表达(Gerken,2007;Andreasen,2008;Joost,2001;Stratigopoulos,2008)提示提示FTO基因基因还可可以通以通过对成脂功能的成脂功能的调节,最最终导致肥胖的致肥胖的发生。生。44.其他功能和作用机制其他功能和作用机制另外另外,肥胖相关基因肥胖相关基因FTO和和肿瘤的瘤的发生之生之间可能也可能也存在着一些存在着一些联系系,Jowett等的研究等的研究发现FTO基因位点的基因位点的遗传变异影响异影响RBL2基因基因(视网膜母网膜母细胞瘤胞瘤样2基因基因)的的表达。表达。这可能会可能会为国国际上新近关于上新近关于“肥胖和癌症共用一肥胖和癌症共用一些信号途径些信号途径”的的这一科学新一科学新发现提供提供证据据。FTO蛋白的蛋白的结构构显示其是一示其是一类脱氧核糖核酸去甲基脱氧核糖核酸去甲基化化酶，其作用更接近于一种脱氧核糖核酸去甲基化，其作用更接近于一种脱氧核糖核酸去甲基化酶，已有研究已有研究证明明FTO蛋白蛋白酶能使能使DNA脱甲基化，能脱甲基化，能够通通过去除一个甲基的方式修复去除一个甲基的方式修复DNA，但是被，但是被FTO蛋白蛋白酶脱甲脱甲基的到底是什么基因以及基的到底是什么基因以及该过程如何程如何对肥胖症造成影响肥胖症造成影响尚不清楚。尚不清楚。(Jowett,2010)45.小小结FTO对肥胖肥胖产生的影响不生的影响不仅与与饮食食摄入和入和调节食欲有关，食欲有关，也与也与调节能量和新能量和新陈代代谢有关。有关。对食物食物摄入的入的调节主要是从主要是从对饱食感食感应答中枢的答中枢的调节及及对食物密度的食物密度的选择方面方面进行行调节。另外，另外，FTO基因缺失小鼠活基因缺失小鼠活动量减少，能量消耗增加，即量减少，能量消耗增加，即FTO基因可抑制新基因可抑制新陈代代谢，从而，从而产生肥胖。生肥胖。多数研究表明多数研究表明FTO基因能基因能够抑制脂肪水解并抑制脂肪水解并结合合调节对成成脂脂细胞功能的胞功能的调节而引起肥胖的而引起肥胖的发生。生。46.结语47.当前当前,对肥胖相关的肥胖相关的FTO基因的研究是一个基因的研究是一个热点。点。FTO基因基因对人体的影响可能不人体的影响可能不仅局限于通局限于通过以上的以上的调节食物食物摄入、入、新新陈代代谢和能量消耗等方式起作用。在分子和能量消耗等方式起作用。在分子层面研究面研究FTO基基因和蛋白因和蛋白对肥胖症的影响作用及机制肥胖症的影响作用及机制,了解正常、了解正常、变异、异、敲敲除除FTO基因后的机体分基因后的机体分别与肥胖具体如何相关与肥胖具体如何相关,有助于解有助于解释为何何现实生活中某些肥胖者不容易减生活中某些肥胖者不容易减轻体体质量量,并并进一步一步为人人们预防和治防和治疗肥胖提供帮助肥胖提供帮助,并最并最终应用于整个肥胖症防治用于整个肥胖症防治领域。此外域。此外,改改变FTO基因或其他相关基因的活基因或其他相关基因的活动是否能是否能够明确治明确治疗肥胖仍然未知，但肥胖仍然未知，但FTO基因有可能成基因有可能成为新的减肥新的减肥药的一个有用靶点。的一个有用靶点。总之之,肥胖相关基因肥胖相关基因FTO的的发现和研究和研究将在未来医将在未来医药用途方面具有不可估量的前景。用途方面具有不可估量的前景。48.