心脑血管药理食管癌放疗增敏研究mnbiolrespmodsclinshanghai.ppt

心心脑脑血管血管药药理食管理食管癌放癌放疗疗增敏研究增敏研究mnbiolrespmodsclinshanghai讨论新的放射增敏制剂讨论新的放射增敏制剂 评估评估对肿瘤的作用对肿瘤的作用正常组织毒性正常组织毒性从临床应用角度看发展现状从临床应用角度看发展现状目的选用哪种制剂?干干扰扰细细胞胞内内信信号号传传导导途途径径分分子子的的不不同同类类型型的的药药物物，抗抗体体；反反义义分分子子和和基基因因治治疗疗放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶COX-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗可用作放射增敏剂的化疗药物 5-FU(5-fluorouracil)顺铂 吉西它滨(2-2二氟酯脱氧胞嘧啶核苷)嘧啶核苷类似物DNA合成与修复抑制剂剂量修饰因子离体试验1.1-2.4在体试验1.1-3.3 可用作放射增敏剂的化疗药物 5-FU(5-fluorouracil)Cisplatin吉西它滨(2-2二氟酯脱氧胞嘧啶核苷)嘧啶核苷类似物DNA合成与修复抑制剂剂量修饰因子离体试验1.1-2.4在体试验1.1-3.3可用作放射增敏剂的化疗药物 吉西它滨注射后 24 小时达最大效应急性正常组织损伤为剂量限制性晚期正常组织损伤未见报道可见I and II 期临床报道，但无 III 期临床试验，因此，尚不能作为推荐与放疗同步应用放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗凋亡信号传导途径Duiker et al.200611离体离体临床前期临床前期 I 期临床期临床 II 期临床期临床III 期临床期临床Perifosine靶点:脂类代谢Gossypol/AT-101靶点:Bcl-XL/Bcl-2TRAIL靶点:death receptorAPO866靶点:NAD+biosynthesis/PARP与放疗合用的凋亡调节手段与放疗合用的凋亡调节手段Vink et al.2004-2008Zerp et al.2007Verbrugge et al.2006-2007Control40 mg/kg口服perifosine对肿瘤的作用2x40 mg/kg3x40 mg/kg凋亡调节 临床前期试验Vink et al.Clin Cancer Res 2006Control2x5 Gy1x10 Gy1x13 Gy凋亡调节 临床前期试验肿瘤对局部放疗的反应对原理的证实:放疗或者perifosine单用均仅导致肿瘤生长延迟，而联合应用则可导致肿瘤完全消退凋亡调节 临床前期试验out细胞膜细胞膜存活细胞存活细胞PSSMinPCAdapted from:van Blitterswijk et al.2002在体凋亡显像：Annexin V 放射性核素显像凋亡刺激凋亡刺激垂死细胞垂死细胞 PS SMscrambling膜发泡凋亡小体形成99mTc标记的标记的 Annexin VCTTAVSMergeBeforeAfterABEFCDAnnexin V 放射性核素显像:头颈部鳞癌(chemorad)完全消退完全消退BeforeAfterMRITAVSMerge放射诱导的凋亡 使用99mTc-Annexin V 摄取(U)预测肿瘤对放疗的反应Kartachova et al.2008-1012PDSDPRCRNSCLC(n=15)Lymphoma(n=27)HNSCC(n=5)r2=0.86p 0.01 UResponse放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶COX-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗以突变或上调的受体作为治疗靶点Harrari et al.Seminars in R.O 2005Small molecules 以 EGFR 作为治疗靶点EGFR的表达水平是头颈部鳞癌放疗疗效的预后因素Ang et al.,Cancer Res 62:7350-7356,2002Days After Initial Treatment08162432404856647280Tumor Size(mm)468101214control C225x1 18Gy C225x1+18Gy C225x3 C225x3+18Gy Milas et al.,Clin.Cancer Res.6:701,1999 C225(Cetuximab/Erbitux)在放射治疗裸鼠A431细胞移植瘤中的作用 EGFR 抑制剂的临床研究在头颈部肿瘤中，临床试验在头颈部肿瘤中，临床试验(I,II,III(I,II,III期期)正在进行正在进行毒性包括皮疹，粘膜毒性以及发热毒性包括皮疹，粘膜毒性以及发热Zalutumumab-Late skin toxicity after acc RTDay 14 Day 19 Day 26Eriksen Radioter Oncol 2009 分层分层K氏评分:90-100 vs.60-80区域淋巴结:Negative vs.Positive大体肿瘤分期:AJCC T1-3 vs.T4放疗分割方式:同步加量vs.日一次vs.日二次Arm 2(放疗放疗+E)放疗+Cetuximab,每周方案EGFR 抑制剂(Cetuximab)与放疗在头颈部鳞癌的联合应用-III 期临床试验设计RANDOMIZEArm 1(RT)放疗 Bonner,Proc ASCO 2004;NEJM 2006日一次日一次 70.0 Gy in 35 fx 2.0 Gy/fx;5 fx/wk for 7 wk70.0 Gy in 35 fx 2.0 Gy/fx;5 fx/wk for 7 wk日二次日二次 72.076.8 Gy in 6064 fx 1.2 Gy/fx;10 fx/wk for 6.06.5 wk72.076.8 Gy in 6064 fx 1.2 Gy/fx;10 fx/wk for 6.06.5 wk同步加量同步加量72.0 Gy in 42 fx 32.4 Gy;1.8 Gy/fx;5 fx/wk for 3.6 wk72.0 Gy in 42 fx 32.4 Gy;1.8 Gy/fx;5 fx/wk for 3.6 wk上午剂量上午剂量:21.6 Gy;1.8 Gy/fx;5 fx/wk for 2.4 wk:21.6 Gy;1.8 Gy/fx;5 fx/wk for 2.4 wk下午剂量下午剂量:18.0 Gy;1.5 Gy/fx;5 fx/wk for 2.4 wk:18.0 Gy;1.5 Gy/fx;5 fx/wk for 2.4 wk放疗分割方案Bonner,Proc ASCO 2004;NEJM 2006Cetuximab 与放疗合用可提高进展期头颈部肿瘤的局部区域控制率与总生存Bonner et al.NEJM 2006Bonner,Proc ASCO 2004;NEJM 2006RadiationCetuximab+RTp-valueNumber of patients213211Survival 2 yr55%62%0.02 3 yr44%57%Locoregional control 1 yr59%69%0.02 2 yr48%56%Cetuximab 与放疗合用可提高进展期头颈部肿瘤的局部区域控制率与总生存 Lynch et al.,N Engl J Med,2004Paez et al.,Science,2004EGFR 突变与Gefitinib/Tarceva在NSCLC中的疗效相关以肿瘤脉管系统为靶点癌前病变恶性肿瘤肿瘤生长血管形成微小转移转移灶生长血管生成改变血管生成在肿瘤发展进程中发生作用的时期血管生成在肿瘤发展进程中发生作用的时期抑制血管生成药物(AIAs)以血管生成过程为靶点以血管生成过程为靶点破坏血管的药物(VDAs)毁坏肿瘤血管，影响血流毁坏肿瘤血管，影响血流以肿瘤脉管系统为靶点VEGFVEGF是肿瘤血管生成过程中的重要介体是肿瘤血管生成过程中的重要介体Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)一种嵌合单克一种嵌合单克隆抗体，以隆抗体，以VEGFVEGF为靶点，抑制肿瘤血管为靶点，抑制肿瘤血管生成生成推荐的作用模式推荐的作用模式:诱导已有的微脉管系统退变诱导已有的微脉管系统退变 (“(“修剪修剪”)抑制新生血管形成抑制新生血管形成使参与脉管系统使参与脉管系统“正常化正常化”，并直接作，并直接作用于肿瘤细胞用于肿瘤细胞以血管内皮生长因子为靶点(VEGF)“血管窗血管窗”小鼠模型在种植肿瘤细胞并诱导缺血后的新生血管形成小鼠模型在种植肿瘤细胞并诱导缺血后的新生血管形成种植后天数169种植前ControlAnti-VEGFtherapyOsusky KL,et al.Angiogenesis 2004;7:22533抑制VEGF的效应抑制新生血管形成Patient 2UlcerPatient 3UlcerPatient 4UlcerPatient 5UlcerPatient 6疗前给药后给药后12天天给药后给药后7周周的手术标本的手术标本Patient 1Ulcer bevacizumab(Avastin)bevacizumab(Avastin)在直肠癌患者中的新辅助治在直肠癌患者中的新辅助治疗：疗：I I期临床结果期临床结果Bevacizumab 5 mg/kgWillett CG,et al.Nat Med 2004;10:1457Willett CG,et al.J Clin Oncol 2005;13:81369抑制血管生成药物(AIAs)AIAs+RT(AIAs+RT(相加效应相加效应)临床前期研究临床前期研究破坏血管药物(VDAs)Combretastatin A-4 disodium phosfate+RTCombretastatin A-4 disodium phosfate+RTII II期临床试验期临床试验针对肿瘤脉管系统的靶向治疗与放疗联用N Eng J Med 2005;352:997-1003MGMT启动子甲基化在胶母细胞瘤病人生存中的预后作用MGMT基因沉默可改善放疗与替莫唑胺联合治疗的疗效讨论新的放射增敏药物讨论新的放射增敏药物 评估评估肿瘤疗效肿瘤疗效正常组织毒性正常组织毒性临床应用进展临床应用进展目的讨论新的放射增敏药物讨论新的放射增敏药物评估评估肿瘤疗效肿瘤疗效正常组织毒性正常组织毒性 临床应用进展临床应用进展目的GemGemPFXPFXPerifosinePerifosineCelecoxcibCelecoxcibC225C225(cetuximab)(cetuximab)Clinical formulationClinical formulationyesyesyesyes yes yesyesyesyesyesApproved Approved yesyesyesyes yes yesyesyesyesyesPatentedPatentedyesyes no no no noyesyesyesyesClinical phase aloneClinical phase aloneIIIIIIIIIIII II IIIIIIIIIIIIIIPhase with RTPhase with RT II IIIIIIII I ISite with RTSite with RTvariousvariousbrain,NSCLC various solidbrain,NSCLC various solidAnyAnyH&NH&N H&N,breast cancers H&N,breast cancersSchedule establishedSchedule establishedyesyesyesyesyesyesnot knownnot knownyesyes临床资料总结Horsman et al IJROBP 2006;64:551-561PFX:pentoxifylline PR-350PR-350 AQ4NAQ4NCA4DP ASO GDEPT CA4DP ASO GDEPT RMGTRMGTClinical formulationClinical formulationyesyesyesyesyesyesyesyesnonononoApproved Approved yesyesyesyesyesyesnonononononoPatentedPatentedyesyesyesyesyesyesyesyes?nonoClinical phase aloneClinical phase aloneI II III IIIIIIIInonononoPhase with RTPhase with RTIIIIIII III IInonononononoSites with RTSites with RTpancreaspancreasesophagusesophagus variousvariousnonenonenonenonenonenoneSchedule establishedSchedule establisheddailydaily?WeeklyWeekly nononononono临床资料总结Horsman et al IJROBP 2006;64:551-561GEM:gemcitabinePFX:pentoxifylline PR-350&AQ4N:a bioreductive drug CA4DP:vascular disrupting agentASO:Antisense oligonucleotidesGDEPT:gene directed enzyme prodrug therapyRMGT:radiation-mediated gene therapy临床应用的放射增敏方法化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶-2 血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧 基因热疗临床应用的放射增敏方法化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗临床应用的放射增敏方法化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗大量生物制剂即将进入临床临床前期试验显示具有较大的提高肿瘤控制率和降低正常组织损伤的潜能初步临床结果证实了放疗中应用分子靶向治疗的原理病人随访包括正常组织损伤至关重要对作用机制以及疗效的正确理解非常重要选用恰当的模式和观察重点很重要就个体化治疗而言，病人群体的选择非常重要生物反应修饰剂与放疗与未来临床试验相关的因素