治疗药物监测与个体化给药.ppt

治疗药物监测与个体化给药治疗药物监测与个体化给药 一一.概述概述二二.治疗药物监测治疗药物监测的必要性的必要性三三.治治疗药疗药物物监测监测的范的范围围四四.治治疗药疗药物物监测监测的的实实施施五五.个体化个体化给药给药六六.我院我院TDM现现状状 一一.概述概述1.概念概念 药物的血浓度药物的血浓度简称简称血药浓度血药浓度：是指用各种：是指用各种方式给药后未经分解或代谢的原药及其代谢药方式给药后未经分解或代谢的原药及其代谢药物在血浆或血清等体液中的浓度。物在血浆或血清等体液中的浓度。治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）：以生物药剂学和：以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代液或其他生物体液中的药物浓度，再根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提动力学原理来制定合理的给药方案，以达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。高疗效、避免或减少毒副反应的目的。2.与其他学科的关系与其他学科的关系 TDM其建立和发展得益于药剂学、药理学其建立和发展得益于药剂学、药理学理论和分析技术的发展，而理论和分析技术的发展，而TDM的开展和逐步的开展和逐步普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理普及也带动和促进了一些相关学科如受体药理学、遗传药理学的发展和提高。学、遗传药理学的发展和提高。因此，因此，TDM被被公认为是现代医学的公认为是现代医学的重大进展之一重大进展之一。3.发发展展 20世纪世纪60年代年代中期，已有人注意到血药浓度对中期，已有人注意到血药浓度对 于临床治疗的重要性。于临床治疗的重要性。美国学者美国学者Brodie在在1967年提出，由于个体差异，年提出，由于个体差异，药药物的血物的血浓浓度比度比药药物物剂剂量更有意量更有意义义，该该学者最早学者最早提出个体化用提出个体化用药药的概念。的概念。60年代末和年代末和70年代初，相继报告了年代初，相继报告了普鲁卡因胺普鲁卡因胺和和地高辛地高辛药物效应与血药浓度的关系。药物效应与血药浓度的关系。我国于我国于80年代年代开始重开始重视视TDM，如，如陈刚陈刚，吴莱文，吴莱文。在在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。案，是药物治疗学发展的必然趋势。二二.TDM的必要性的必要性传统的治疗方法是传统的治疗方法是平均剂量平均剂量给药，其结果是仅给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。这一不同源于下列多种因素。传统的临床用药传统的临床用药:将剂量与药理作用强度直接相联系。将剂量与药理作用强度直接相联系。实际上实际上:药物的药理作用与剂量在一定范围内成比药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例；药理作用是药物与特异性受体相互作用的例；药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果；作用部位结果；作用部位(受体受体)组织液中的组织液中的药物浓度药物浓度决决定药物的定药物的药理作用强度药理作用强度1.血药浓度与临床效应的关系血药浓度与临床效应的关系 药物的药物的疗效疗效与与副反应：副反应：更多的取决于更多的取决于血药浓度血药浓度而非剂量！而非剂量！药理作用与血药浓度的关系特例药理作用与血药浓度的关系特例苯妥英钠苯妥英钠血药浓度血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系 血药浓度10202030304040临床效应有效有效有效有效眼球震颤眼球震颤运动失调运动失调 精神异常精神异常 阿司匹林阿司匹林血药浓度血药浓度(ug/ml)与疗效和毒性的关系与疗效和毒性的关系 血药血药 浓度浓度 5050 100100250250 350350 400400 550550 850850800800 1100110012501250 15001500 16001600 18001800 临床临床 效应效应镇痛镇痛抗风抗风湿湿抗炎抗炎轻度轻度中毒中毒中度中度中毒中毒重度重度中毒中毒死亡死亡血药浓度的区域划分血药浓度的区域划分（1）两线两线 最低有效浓度（最低有效浓度（MEC）最高耐受浓度（最高耐受浓度（MTC）（2）三区三区 无效区无效区 治疗窗治疗窗 中毒范围中毒范围（3）与治疗用药的关系与治疗用药的关系 2.影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素药物的体内过程：药物的体内过程：用药部位用药部位入血达到体循环入血达到体循环分布、代谢分布、代谢排泄排泄 决定血药浓度的根本因素：决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力。能力。影响血药浓度的因素：影响血药浓度的因素：主要有主要有药药物本身物本身和来自和来自机体机体的因素的因素两大两大类类。剂剂量量 药药物物浓浓度度 药药理作用理作用 个体个体间间差异差异 个体个体间间差异差异 药药物物剂剂型差异及型差异及 疾病状况疾病状况 给药给药途径途径 合并用合并用药药（药药物相互作用）物相互作用）疾病状况疾病状况 合并用合并用药药（药药物相互作用）物相互作用）病人的依从性病人的依从性.药剂药剂因素因素 影响药物的生物利用度，主要影响因素有：影响药物的生物利用度，主要影响因素有：.吸收前在胃肠内的崩解程度。吸收前在胃肠内的崩解程度。红霉素红霉素可被胃酸分解可被胃酸分解 地高辛地高辛可被肠内细菌分解可被肠内细菌分解 剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程导致剂型、处方中的辅料和制剂的工艺过程导致制剂间吸收率和吸收分数的变化，引起生物利制剂间吸收率和吸收分数的变化，引起生物利用度的变化。用度的变化。.药剂因素药剂因素.机体方面的因素机体方面的因素 .机体机体内部因素内部因素：生理：生理：性别、年龄、生理周期性别、年龄、生理周期 新生儿新生儿血血浆浆蛋白蛋白结结合率低，使血合率低，使血浆浆中苯妥英的中苯妥英的游离游离浓浓度高升，可达成人的度高升，可达成人的2倍。倍。老年人老年人肝肝肾肾功能减退，功能减退，对对多种多种药药物的代物的代谢谢及消及消除减弱，除减弱，导导致血致血药浓药浓度升高。度升高。病理：胃肠道、肝、肾疾病、中枢感染性疾病病理：胃肠道、肝、肾疾病、中枢感染性疾病胃肠道疾病胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度影响口服药物的吸收速率和吸收程度肾病综合征肾病综合征和和肝硬化肝硬化患者的蛋白结合率降低，可患者的蛋白结合率降低，可使苯妥英的游离型药物浓度升高使苯妥英的游离型药物浓度升高心肌梗死患者心肌梗死患者对利多卡因的摄取降低，使血药浓对利多卡因的摄取降低，使血药浓度增高，产生毒性反应。度增高，产生毒性反应。遗传遗传：个体差异、种族差异：个体差异、种族差异中国人对地西泮的氧化代谢能力显著低于白中国人对地西泮的氧化代谢能力显著低于白种人，强代谢者的血浆半衰期相当于白种人种人，强代谢者的血浆半衰期相当于白种人的弱代谢者，为的弱代谢者，为80小时，由此可以解释临床小时，由此可以解释临床上上白种人白种人应用应用地西泮地西泮的剂量大于的剂量大于中国人中国人用量用量的的1倍倍以上。以上。慢乙酰化者：埃及和中东人为慢乙酰化者：埃及和中东人为80%-90%，欧洲，欧洲人和北美高加索人为人和北美高加索人为40%-70%，亚洲人为，亚洲人为19%-20%。慢乙酰化慢乙酰化者易于发生药物不良反应，如：异烟肼者易于发生药物不良反应，如：异烟肼诱导的外周神经炎，肼屈嗪诱导的红斑狼疮，磺诱导的外周神经炎，肼屈嗪诱导的红斑狼疮，磺胺类药物诱导的过敏反应。胺类药物诱导的过敏反应。时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律节律口服吲哚美辛，早晨比下午服药的血药浓度明显口服吲哚美辛，早晨比下午服药的血药浓度明显偏高；与其他时间相比，血药浓度在早晨偏高；与其他时间相比，血药浓度在早晨7:00服服药时偏高药时偏高20%，晚上，晚上19:00服药时偏低服药时偏低20%.2.影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素.环境外部因素环境外部因素（影响机体内部因素而起作用）（影响机体内部因素而起作用）长长期接触多期接触多环环芳香芳香烃类烃类及及挥发挥发性全麻性全麻药药等可等可诱诱导导肝肝药药酶酶，加速，加速药药物代物代谢谢。铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物代谢。铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物代谢。三三.治治疗药疗药物物监测监测的范的范围围药物的药物的临床疗效临床疗效和和毒副反应毒副反应与其与其血药浓度密切血药浓度密切相关相关，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，故对血药浓度进行监测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。减少不良反应的最有效手段之一。临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？呢？不是！不是！1.决定是否进行决定是否进行TDM的的原则原则病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物？最佳药物？药效是否药效是否不易判断？不易判断？血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？关系是否适用于病情？药物对于此类病症的药物对于此类病症的有效范围是否很窄？有效范围是否很窄？药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因是否因病人内在的变异或其它干扰因素而素而不可预测不可预测？疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDM？TDM的结果是否会的结果是否会显著改变临床决策并提供更多显著改变临床决策并提供更多的信息？的信息？90%以上药物不需以上药物不需TDM TDM的核心思想是实现个体化用药，只有：的核心思想是实现个体化用药，只有：个体化给药方案有个体化给药方案有可能达到可能达到 个体化给药方案具有个体化给药方案具有实际意义实际意义 才有必要实施才有必要实施TDM 2.治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义.给药方案个体化给药方案个体化理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。指导用药。我国主要用于下列药物：我国主要用于下列药物：器官移植用抗排斥药器官移植用抗排斥药 抗癫痫药抗癫痫药 某些抗肿瘤药某些抗肿瘤药 .诊断和处理药物过量中毒：诊断和处理药物过量中毒：需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。过量中毒十分必要。.节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫：癫痫发作的控制率从发作的控制率从47提高到提高到74 .进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案新药的给药方案.降低治疗费用降低治疗费用.避免法律纠纷避免法律纠纷 3.治疗药物监测的范围治疗药物监测的范围治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。的药物。如：地高辛，环孢素、茶碱、氨基糖苷类。如：地高辛，环孢素、茶碱、氨基糖苷类。具有具有非线性药动学代谢特征非线性药动学代谢特征的药物。如：茶碱，的药物。如：茶碱，苯妥英。苯妥英。某些某些长期使用长期使用的药物。如氯氮平，环孢素。的药物。如氯氮平，环孢素。同一剂量可能出现同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异较大的血药浓度范围差异的的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；肝肾功能不全或衰竭的患者肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；些药物时；部分部分药物合并使用药物合并使用时产生相互作用而影响疗效，时产生相互作用而影响疗效，如茶碱与两性霉素如茶碱与两性霉素B 或强的松合用均引起茶碱或强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。血药浓度降低。怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的毒副作用毒副作用表现与某些疾病本身症状相似表现与某些疾病本身症状相似。如地高辛引起。如地高辛引起房颤，环孢素的肾毒性与肾移植的排异反应相房颤，环孢素的肾毒性与肾移植的排异反应相似。似。需进行需进行TDM的药物的药物分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、扑米酮、丙戊酸钠丙戊酸钠、乙琥胺、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A、他克莫司、霉酚酸、他克莫司、霉酚酸抗生素抗生素氨基甙类、氨基甙类、万古霉素万古霉素、氯霉素等、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等、环磷酰胺、阿霉素等红色红色为我院可测药物 4.排除治疗药物监测的范围排除治疗药物监测的范围治疗窗不明确治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药；有有切实可行的临床指标切实可行的临床指标用于判断疗效和不良反用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整；治疗范围比较宽治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；和血浓度范围内都有较好的疗效和安全性；应用应用不可逆的药物不可逆的药物或或作用于局部作用于局部的药物；的药物；血药浓度不能预测药理作用强度。血药浓度不能预测药理作用强度。四四.治治疗药疗药物物监测监测的的实实施施 1.TDM流程 申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释 2.取样时间取样时间单剂量给药单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药时，根据药物的动力学特点，选择药物在物在平稳状态平稳状态时取血。时取血。多剂量给药多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，即时，在血药浓度达到稳态后采血，即患者应按固定的间隔时间连续服药超过患者应按固定的间隔时间连续服药超过6 6个个t t1/21/2以以上上,多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。怀疑怀疑中毒或急救中毒或急救时，时，随时采血随时采血。取样注意事项取样注意事项准确记录病人服药时间及采血时间。准确记录病人服药时间及采血时间。血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。分解。采血试管不可随意代用。采血试管不可随意代用。3.测定什么测定什么原形药物浓度原形药物浓度游离药物浓度游离药物浓度活性代谢物活性代谢物对映体的监测对映体的监测 4.血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法光谱法光谱法色谱法色谱法免疫法免疫法 光谱法光谱法紫外分光光度法紫外分光光度法荧光分光光度法荧光分光光度法优点：优点：设备简单，设备简单，费用低廉费用低廉缺点：缺点：操作繁琐，灵敏度低，专一性差操作繁琐，灵敏度低，专一性差 色谱法色谱法薄层层析薄层层析气相色谱气相色谱高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：灵敏度、特异性、重复性均佳；灵敏度、特异性、重复性均佳；可对多可对多种药物同时检测种药物同时检测缺点：缺点：技术要求高，预处理繁琐，通量不够技术要求高，预处理繁琐，通量不够 液质联用（液质联用（LC-MS）确定分子结构确定分子结构高效毛细管电泳法高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物手性药物 免疫法免疫法放射免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）免疫法免疫法优点：优点：无无环境污染和辐射伤害；自动化程度高；环境污染和辐射伤害；自动化程度高；样品需求量少，重现性好样品需求量少，重现性好，检测，检测速度快。速度快。缺点：缺点：试剂盒价格昂贵；有效期短，检测样品少试剂盒价格昂贵；有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测；极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测；不能同时对多种药物检测。不能同时对多种药物检测。5.对测定结果的解释对测定结果的解释获得准确可靠的测定结果很重要；但获得准确可靠的测定结果很重要；但知道结知道结果含义，并能做出合理的解释更重要果含义，并能做出合理的解释更重要。后者。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。直接关系到治疗方案的调整等问题。结果解释是结果解释是TDM关键关键，TDM意义的大小在很意义的大小在很大程度上取决于结果解释水平的高低。大程度上取决于结果解释水平的高低。影响血药浓度测定结果的因素很多，进行结果解影响血药浓度测定结果的因素很多，进行结果解释时，应释时，应综合考虑患者因素综合考虑患者因素（年龄、性别、体重、（年龄、性别、体重、疾病状态）、疾病状态）、实验室因素实验室因素、临床治疗效果临床治疗效果。要重点考虑到要重点考虑到药动学或药效学个体差异药动学或药效学个体差异（老人，（老人，儿童，用药剂量存在问题的患者，合并用药多的儿童，用药剂量存在问题的患者，合并用药多的患者，药物代谢异常的患者），患者，药物代谢异常的患者），药物相互作用药物相互作用等。等。五五.个体化个体化给药给药 1.概念概念 通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方式，动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方式，这种方式称为这种方式称为个体化给药。个体化给药。个体化给药的内容：个体化给药的内容：给药剂量和剂型给药剂量和剂型给药间隔给药间隔预期达到的血药浓度预期达到的血药浓度药物过量中毒的救治方法药物过量中毒的救治方法 2.个体化给药的要求个体化给药的要求.明确药物的有效血药浓度范围明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围有效血药浓度范围（治疗窗）是指最小有效浓度（治疗窗）是指最小有效浓度（MEC）与最小中毒浓度（）与最小中毒浓度（MTC）之间的血药）之间的血药浓度范围。浓度范围。应以此作为应以此作为个体化给药的目标值个体化给药的目标值和调整血药浓度、和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据。设计给药方案的基本依据。有效血药浓度范围是一个有效血药浓度范围是一个统计学结论统计学结论，建立，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人并不适用于每个人和每一个具体情况。和每一个具体情况。.掌握患者的个体化资料掌握患者的个体化资料年龄、体重与身高年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异：药代动力学参数存在差异合并用药合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号生产厂家、批号病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病人的依从性病人的依从性 3.给药个体化的步骤给药个体化的步骤根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选选择认为适合的药物及给药途径。择认为适合的药物及给药途径。拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）给药给药 随时随时观察观察病人按初始方案用药的病人按初始方案用药的临床效果临床效果，必要，必要时测定血药浓度。时测定血药浓度。根据药时曲线的数据根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学，计算患者个体化的药动学参数；对初始给药方案参数；对初始给药方案进行修订、调整进行修订、调整。按调整后的方案给药，并按上述方法按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给不断调整给药方案，直至满意效果。药方案，直至满意效果。4.根据根据半衰期（根据根据半衰期（t1/2）制定给药方案）制定给药方案.已知药物已知药物t1/2时，可初步确定给药间隔时间时，可初步确定给药间隔时间半衰期：半衰期：指药物血浆中最高浓度降低一半所需要指药物血浆中最高浓度降低一半所需要的时间，药物半衰期反应了药物在体内消除（排的时间，药物半衰期反应了药物在体内消除（排泄，生物转化及储存等）的速度。泄，生物转化及储存等）的速度。t l2lh：静脉给药：静脉给药t l2 14h：4次次/d t l2 48h：3次次/dt l2 812h：2次次/dt l2 12h：1次次/d 半衰期短（半衰期短（6h）的药物：的药物：治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素 半衰期中等（半衰期中等（6-24h）的药物：的药物：治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量为维持剂量2倍倍治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以治疗指数低：加大给药频率，减少维持剂量，以减少血药浓度波动。减少血药浓度波动。半衰期长（半衰期长（24h）的药物：的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂量为维持剂量的持剂量的2倍。倍。非线性动力学类：监测血药浓度非线性动力学类：监测血药浓度 小剂量开始，逐渐增加剂量小剂量开始，逐渐增加剂量根据时辰动力学原理给药：根据时辰动力学原理给药：哮喘：夜间用药哮喘：夜间用药 5.根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案负荷剂量负荷剂量和和维持剂量维持剂量维持剂量维持剂量（DM）：反复用药时，在体内药物积：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量。入量即为维持剂量。若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量，即药剂量，即负荷剂量（负荷剂量（DL），负荷剂量），负荷剂量为维持剂为维持剂量（量（DM）与给药间隔末体内残留量之和。）与给药间隔末体内残留量之和。给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下。定义下限（限（CSS）min，上限（，上限（CSS）max。最大给药间隔（最大给药间隔（max）和和最大维持剂量最大维持剂量（DM,max）的关系为：）的关系为：5.利用血药浓度调整给药方案利用血药浓度调整给药方案 稳态一点法稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定血药浓度，样测定血药浓度，当与目标浓度相差较大，当与目标浓度相差较大，可根可根据下式对原有的给药方案进行调整。据下式对原有的给药方案进行调整。D=D(C/C)D原剂量原剂量 C目标浓度目标浓度 D校正剂量校正剂量 C测得浓度测得浓度 使用该公式的条件是，使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关血药浓度与剂量成线性关系。系。采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前下一次给药前，所测即为，所测即为谷浓度谷浓度。例：某哮喘病人口服茶碱，每例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），两天后在服药前采血（谷浓度），测得测得血药浓度血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？，求该病人的调整剂量？解：茶碱的解：茶碱的t1/2为为7.7小时，两天后已达稳态。茶小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设，因此设C=8g/ml，原剂量，原剂量D=1003，测得血药浓度，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：。代入上式得：D=1003（8/4.0）=600 mg若按每日若按每日3次给药，则每次剂量为次给药，则每次剂量为200mg。即每。即每次剂量由原次剂量由原100mg，调整为每次剂量，调整为每次剂量200mg。重复一点法重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。给药方案。RitschelRitschel在在7070年代末提出了简便的方法，重复一年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)(K)和表观分布容积和表观分布容积(V)(V)。具具体体方方法法：给给与与病病人人两两次次试试验验剂剂量量，每每次次给给药药后后采采血血一一次次，采采血血时时间间须须在在消消除除相相的的同同一一时时间间。准准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K K和和V V。K=ln(CK=ln(C1 1/(C/(C2 2-C-C1 1)/T)/TV=DeV=De-KT-KT/C/C1 1 其其中中C Cl l和和C C2 2分分别别为为第第一一次次和和第第二二次次所所测测血血药药浓浓度度值，值，D D为试验剂量，为试验剂量，T T为给药间隔时间。为给药间隔时间。肾衰时的用药方案肾衰时的用药方案对对于于某某些些以以肾肾排排泄泄为为主主的的药药物物，如如地地高高辛辛，当当肾肾功功能能严严重重受受损损时时，其其消消除除速速率率常常数数K K及及消消除除半半衰衰期期t t1/21/2显显著著增增大大，应应根根据据肾肾功功能能修修正正参参数数和和调调整整剂量，避免毒性反应。剂量，避免毒性反应。肾衰时的消除速率常数可按下式修正：肾衰时的消除速率常数可按下式修正：K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 其其中中，K K和和K K分分别别为为肾肾衰衰和和正正常常情情况况下下的的药药物物消消除除速速率率常常数数，ClCr 和和ClCr分分别别为为肾肾衰衰和和正正常常情情况况下下的的肌肌酐酐清清除除率率，FuFu为为药药物物由由尿尿中中排泄的分数。排泄的分数。肌酐清除率可由血清肌酐值求得：肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=(140-A)BW(kg)/72 CrsClCr,f=ClCr,m 0.9 其中，其中，ClCr,m和和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清分别为男性和女性的肌酐清 除率，除率，A A为年龄，为年龄，BWBW为体重为体重(kg)(kg)，Crs 为血清肌为血清肌 酐值。酐值。六六.我院我院TDM现现状状 1.我院血药浓度监测项目我院血药浓度监测项目组类组类项目名称项目名称采血量采血量 采血管要求采血管要求检测时间检测时间免疫抑制免疫抑制剂剂环孢素环孢素2mlEDTA管管/肝素管肝素管周二、周四周二、周四他克莫司他克莫司2mlEDTA管管/肝素管肝素管周二、周四周二、周四霉酚酸霉酚酸2ml普通管普通管周一至周五周一至周五抗癫痫药抗癫痫药丙戊酸丙戊酸2ml普通管普通管周一至周五周一至周五卡马西平卡马西平2ml普通管普通管周一至周五周一至周五苯巴比妥苯巴比妥2ml普通管普通管周一至周五周一至周五苯妥英苯妥英2ml普通管普通管周一至周五周一至周五拉莫三嗪拉莫三嗪2ml普通管普通管周三周三 1.我院血药浓度监测项目我院血药浓度监测项目组类组类项目名称项目名称采血量采血量 采血管要求采血管要求检测时间检测时间抗肿瘤药抗肿瘤药环孢素环孢素2ml普通管普通管周二至日周二至日抗癫痫药抗癫痫药甲氨蝶呤甲氨蝶呤2ml普通管普通管周一至周五周一至周五儿茶酚胺儿茶酚胺肾腺素肾腺素4mlEDTA管管/肝素管肝素管周四周四去甲肾腺素去甲肾腺素 4mlEDTA管管/肝素管肝素管周四周四多巴胺多巴胺4mlEDTA管管/肝素管肝素管周四周四 2.我院血药浓度监测仪器我院血药浓度监测仪器 3.工作开展情况工作开展情况 4.取得荣誉取得荣誉2015年卫生部室间质评年卫生部室间质评历年卫生部室间质评历年卫生部室间质评