遗传学：临床遗传学.pdf

该文档是极速PDF编辑器生成，如果想去掉该提示，请访问并下载：http， genetics),是医学遗传 学的重要组成部分，运用医学遗传学理论知识,通过家系调查和各项临床检查来诊断、治疗和 预防遗传病。医学遗传学的临床应用。主要内容遗传病的诊断遗传病的治疗遗传病的预防We all know遗传病的概念遗传物质结构或功能改变所导玫的疾病称 为遗传性疾病（genetics disease；遗传病的特点C-J垂直传造 r二）家族性（三）先天性（evj终生性 r五）数量关东家代句子代传递表现出家族聚集性出生时就表现出来的疾病 目前无根治方法发病率在氏族、家族间 具有一定的教量关条We all know遗传病与家族性疾病的区别家族性疾病不一定是遗传病，遗传病有时也看 不见家族的聚集性。如：寄生虫病O19号染色体上有小儿麻痹症易感基因遗传病的诊断复杂的遗传病注意事项*有些责传病的症状与非贵传病的症状相同 强直性脊柱炎、聋哑“一定数量的疾病存在遗传异质性 先天聋啜*许多遗传病受环境因素影响 多基因病*一些非遗传疾病现在认为与盍传有关 慢性活动性肝炎是指医生给患者检查疾病、并对患者疾病的病因、发病机制作出分类鉴别，以此作为制定治疗方案 的方法和途径。遗传病的诊断-分类,一、遗传病诊断分类医生根据己出现症状，临症诊断（现症病人诊断）症状前诊断产看诊断（出生看诊新、宫内诊新），床r种植）前诊断对胚器或胎儿是否 患有遗传病或先天 性畸形作出判断的患者的一条列临床表现进行分析诊断7是指在症状出现 之前就确认个体 是否患有遗传病利用微操作技术和 PC R技术在植入子宫 南对胚泡进行检测遗传病的诊断-临症诊断（一）病史、症状和体征详细、准确。门诊听取病人的主诉（症状）基本流程问诊（普通疾病病史、家族史、系谱等）查体（观察体征）实验室检查常规检查（血尿便等）特殊检查（细胞、基因、M 代谢物等）仪器检查（B超、C T、核磁等）C症校、体征 遗传病有与其它疾病相同的体征和 症状，又有其本身特异性症候群，为企断提供初步线条症状疾病过程中机体内的 一条列机能、代谢和 形态结构异常变化所 引起的病人主观上的 异常感觉称为症状(symptom)o 如疼 痛,不适，畏来享体征异常变化引起的现 象如能用体格检查 的方法检出，就称 为体征C signJ,例 如心脏杂音，肺部 罗音，血压升高，反射异帚等（二）宗谱分析6病史、彖族史由于遗传痞多有家族聚集现象，所以 病史、家族史采集的准确性尤为重要别注意材料的准确 性。因患者和代诉 人由于文化程度、记忆能力、思维能力、判新能力及精 神状志而使症状、采集家族史时应特彖体征的描述不够 准确或不全面，或 因患者或代诉人提 供假材料等都会影响家族史族史:着重了斛婚龄、解 婚啊柠教、配偶健康情况/以及是否近亲婚配,生育史着重询问生育年龄、孑女 数日及健康状况，有无流产、死产 和早产史，如有新生儿死亡或患儿，除询问父母及家庭成员上述情外，还、应了斛患儿有无产伤、室总，始娠 早期有无患病妻性疾病和接触 过致畸因素患者父系及母系所有家庭成员患同一种病的情况;目的：了解疾病的遗传方式。分析显性遗传病时，注意有延迟显性的年轻患者。东谱分析*宗谱本身的全面、准确、可亲性、完整性*外显不全和延迟显性（区别隐形遗传）*新的基因突支（家庭成员中无其他患者）*彖系小或某些关键性彖庭成员的密料无法获得*注意遗符异质性（相同或相似的表型可以由不同的 选传基础所确定化）*表现遗传（在基因的DNA序列没有发生改变的 情况下，基因功能发生了可遗传的变化，我传的变化，并最终导致了表型的变小注 意 事 项*遗传印记r由于基因来自父方或母方而产生不同表 型的现象，可能与基因在生琏细胞分 裂过程中受到不同的修饰有关）遗传病的诊断-临症诊断（三）细胞遗传学检查：染色体检查 有明显的智力发育不全；生长迟缓或伴有其他先天畸形者；夫妇之一有染色体异常；彖族中已有染色体异常或先天畸形的个体；多发性流产妇女及其丈夫；原发性闭经和女性不育症；无精子症男子和男性不育症；两性内外生琏器畸形者；疑为先天愚型的患儿及其父母；原因不明的智力低下侔有大耳、大睾丸和多动症者;35岁以上的高龄孕妇。外周血，成毛，羊水中脱落细胞和脐血，皮肤等各种组织。染色体显带技术G带胰酶处理，Giemsa染色带纹与Q带相似，带纹清晰，操作 简便，标本可长期保存Q带荧光染料染色带纹清晰准确，带型绊明，保存时 间短R带盐溶液处理Giemsa染色与G带的带纹正好相反C fBa(OHJ 2或NaOH处理，Giemsa染色特异显示着丝拉区域和副缴痕部住 的异染色质区,使第1、9、16号和 Y染色体长臂的异染色质区染色Tf加热，Giemsa染色显示染色体瑞拉区域4硝酸级染色特异显示核仁组织区染色体数目异常21*1920染色体结构异,帝猫叫综合征5p综合征遗传病的诊断-临症诊断（8）生化检查：遗传性代谢病的检查2（生化检杳生化检查是遗传病冷断中的重要辅助手段 检测特定的酶活性、某些代谢物的水平检查林本来源主要取自血、尿、便、活检组事、阴 道分泌物、脱落细胞、培养细施等如：检查苯丙酮酸来诊断苯丙酮尿症。检查方法和手段厂直接法（检测晦缺陷）对酶或某种蛋白的含量、落性进行测定酶和妥由主要来源于血液,但有些蘸和蛋白不存在于血 液中，故需取样于活体的肝、肾、皮肤、肌肉等组织间接法（检测代谢产物）对中间代谢产物、底物、络产物、务路代谢产物进行检测大部分遗传病的基因产物尚不明确，因而不能通过对酶 和蛋白的检测诊断疾病,只能间接的了斛酶和蛋白含量 和活性一个男孩智力低下，并伴有特殊恶臭的体味，可能的原因?生化检查主要是指针对蛋白质或酶进行检查。生化方法主要应用于遗传性代谢病和分子病的诊断如：无脑儿、脊柱裂（开放性神经管畸形）脑春液中的甲月台蛋白（AFPJ可直接进入羊水中，羊水中AFP的含量将显著增加，故检测羊水中AFP 的含量可帮助诊断畸形如：笨丙酮尿症fPKUJ检测肝细胞中笨两氨酸羟化晦活性（肝组织活检）检测血清苯内氨酸浓度，尿中笨乙酸和笨丙酮酸的浓度如：粘多携病检测尿中的硫酸皮肤素白硫酸乙就肝素如：DMD病检测血清中的肌酸激酶活性窄 基因诊断利用分子生物学方法在DNA或RNA水平上对某 一基因进行分析踮从而对特定的疾病进行诊断 基因诊断的特?二|，针对直接病因诊断 特异性强 灵敏度高,适应性强 诊断范围广 诊新材料（目的基因）来源广 j q的基因无组织和发育特异性限制性片段长度多态性PC R技术DNA测序DNA芯片等RFLPin$kldee(l anemiaMsr/HbA1.2kb+0.2kb(GG&GGAGabo6shes Ahr 11 fKogmtion siteCCTC1GGAGHbSIcickli Hb)1.4kbMs)/JMsf0同“(normtllti)14 kb限制性片段长度多态性（RFLP）镰形红细胞贫血症DNA序列发生变化而出现或丢失某一限制性内切酶位点，使酶切产生 的片段长度和数量发生变化成为RFLP。遗传病的诊断-症状前诊断症状制诊断目的:基定表现症状的有害基因的合的个体I鉴定出没有齐木荥型的有害基因的楂*者如：Huntington舞蹈病杂合子的好发年龄在40 岁左右。已经生育子女，子女有1/2的机会将致病基因 传给子代。遗传病的诊断-产前诊断*产前诊断目的,检测异常篇儿,排除异常胎儿的可能（解除蒙上遗传病阴影 的夫妇的心里压力），为了在它内或出生后治疗患儿*产前诊断的疾病，染色体病一些特定的酶缺陷所致的先天性代谢病 可利用基因诊断方法诊新的遗传病 多基因遗传的神经管矮陷C NTD）I有明显形杰改变的先天畸形产奇企断方法手段非侵袭性方法：直接现察胎儿的表型改变X射线、B嫂、核赧共振24周后对胎儿进行X 线检查最为适宜诊断无胎儿、脑积水、春枝裂、骨骼畸形等胎儿X豺为图像妊娠16周可通过磁共娘显像测定胫儿先天性畸形（骨畸 形、侏彳需、无脑儿、脑积水、多指、短指或缺指、春柱裂、胸廓畸形等2_1956年研究显示：X豺线 可致胎儿童年后患癌几率 增加，20世纪中期，大部分国彖停止使用此方成侵袭性方法：染色体检查、生化检查、基因诊断 羊膜穿剌、线毛取样、脐 带穿剌、孕妇外用血中胎 儿细胞目的：获得席儿的细胞、始儿代谢物医生左超声波探头的引导下，用一根细长的穿剌针穿过腹壁、子宫肌层 及羊膜选入羊膜腔，抽取2030ml羊水，以检查其中胎儿细胞的染色体、DNA、生化成分等，D目前最常用的一种产前诊断技术。操作过程简单、穿剌前不需麻醉、不需住院。习惯性流产者色核分 染体型析级毛 娃娠8-11周话松 I 一全庵7地 三胎儿钱s孕妇外 周血中 胎儿细线毛获取的途役:仃流产风，幺而rK_nfl rc,H犷&C）或呛高观察鹿儿性别外貌、四肢、五官、手指、脚趾、生琏 器等。抽取脐血、取膨收 组织活检及对舲儿进行一腔内治疗.上股）结构娃娠6-8周 孕妇外周血中分离获的胎儿细胞（淋巴细胞、牲细胞，单核细胞有核红细胞等）对不同的胎儿细胞进行细胞遗传结构分析检查指征:在先证者所患遗传病较严重且难于治疗，再发风险高，但患 儿父母又迫切希望有一个健康的孩子的情况下，一定要用产 前诊断O*35岁以上的高龄孕妇*曾经生育过先天缺陷的婴儿*有先天疾患的彖庭史或近亲婚配史*夫妇双方或一方自身患有先天抉陷*夫妇均为已知或预测为遗传病的致病基因携带者*有原因不明的自然流产、死产、畸暴或新生儿死亡史的孕妇*夫妇之一（特别是女方）有明显的致畸因素*接触史或孕早期有严重致畸的病原微生物威 染史的孕妇*本次妊娠羊水过多、疑有畸泉?的孕妇遗传病的诊断-着床前诊断着床（种植）前诊断方法手段通过体外受精或4子宜灌流法获得胚月专。取胚泡,经过DNA诊断（PC R技术或差光原住杂交技 术）、蛋6、酶、代谢物的测定，雅断胚月春是 否正常。遗传病的治疗一、常规治疗，手术治疗组织或器官移植药物治疗,饮食控制（一）手术治疗手术治疗主要是针对菜些先天性畸形或组织器官 严重演害的遗传病，通过外科手术对病演器官进 行切除、修补、整形，减轻病痛，改善症状金手术修复：昼裂、腭裂 手术矫正：睾丸女性化综合症、真两性畸形 高脂蛋白血症na、并指 手术昼聘裂术前昌席裂术后（二）姐织或及6移植皆鼠移植：重型复合免疫缺陷病.8球蛋白生成障碍性贫血 肾移植:多囊阶.遗传性瞥炎肝移植：除酶体贮积病、叼抗胰变白酶缺乏症胎儿肝脏或胸朦移植：重型复合免疫缺陷病胰岛细胞移桢：胰囱素依赖性糖尿病角膜移植：遗传性角膜萎缩症后细胞或成纤维细胞杼植：拈多糖病r三）药物治疗遗传病发展到各种症状出现时，机体的组织器曾易 造成一定的损害，此时药物治疗主要是对症治疗1、出生前治疗维生素依赖型癫痫（孕妇服用维生素）2、症状前治疔新生儿甲状腺功能低下（甲状腺素制剂）3、现症病人治疗治疗原则|补其所缺应用酶制剂,去其所余（饮金控制对因酶缺乏而圭成的底物或中间产物堆制 的 患者制定特殊的食谱，同 时配以药物，以控制底物或中间产物的摄入，降低代谢 产物堆取饮食疹制原贝九禁其所忌蚕豆病 不连续或一次战食大量的叁豆（G6PD缺乏症）樟脑、冬青油、紫药水、磺胺类药、美蓝、甲苯胺蓝、链霉素、氯斥、一 霉素、阿斯匹林、退烧药、止痛药红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）有遗传缺陷者在食用青鲜蚕豆或接触蚕豆花粉后皆会发生急 性溶血性贫血症蚕豆病对笨两酮尿症患儿实行饮食治疗的最佳年龄是：6个月内遗传病的治疗、基因治疗运用DNA重组技术设法修复患者细胞内有缺 陷的基因，使细胞恢复正常功能，从而达到 治疗遗传病的目的DNA重组技术：又称遗传工程。通过人工手段对DNA进行改造，并 重新组合的技术是基因工程技术的核*基因治疗的原理异常的基因表达异常委白质发挥异常 生理功能塔（基因治疗的策唯 基因治疗的途径 基因治疗的条件 基因治疗存在的问题 基因治疗的技术I基因治疗的应用基因冶疔的笑略基因修复基因替代 基因修补基因失落I开放已关闭的基因去L因 修复 基因 林代原核修复缺陷基因，使其在 质和量上均得到正常表达去除变异基因，定点导入外 来的正,帝基因，代存细胞中 缺陷基因目前技术上无法达到京L因 补楼非定点导入外来的正常基因,没有去除或修复有缺陷的 基因，补楼缺陷基因的功能最理想的治疗方法，但 存在许多因难，无法实 现唯度小，目前多采用的 方法基因 失落通过反基因技术或基因鼠除 技术等，阻断致病基因的表 达难度较大，处于研究阶 段开放 已关重新开放已关闭的基因，促 使有类似功能的基因表达，以超过或存代异常基因表达近年来发展的新技术通过甲基化使已关闭的Y球蛋白基因重新开放，合成HbF fa2 Y2 J,用以治疗地中诲贫血症。正常人基因基因修复完全修复异常基因基因都代去除异常基因基因补楼未去除异常基因补楼缺陷基因功能基因失落阻断或抑制异常基.因达打开关闭的基因患者基因组DNA含致病基因代异常基因基因治疗的条件开展基因治疗需具备的条件1、遗传病的发病机制及相应基因的结构功能清楚2、纠正疾病的基因已被克隆，且该基因表达与调 控的机制、条件清楚3、导人基因具有适宜的受体细胞并能在体内有效 表达4、具有安全有效的转运载体和方式基因治疗存在的问题1、稳定性基因表达不稔定甚至不表达2、安全性感染、有益基因丢失、诱发痣变3、高效表达导入细胞的目的基因表达率不高4,免疫性 多次操作连成机体产生免疫反应5、伦理问题基因治疗的技术提取DNA片段转移患者的细胞正,常个体细胞1、目的基因的制备2、基因的转移3、靶细胞的选择（骨髓细胞、干细胞）日需基因治疗中最常用的基因转移方法是：逆转录 病毒介导转移法遗传病的预防由传医学的主要任务是预防和控制直传病 在一些家庭内的发生和在群体中的流行f遗传缔杳遗传咨询遗传卷记和随访I遗传保健遗传病 的普查查清一个群体中遗传舄的种类、发病率、分布特 点、遗传方式、基因频率、携带者频率等普查应包括该地区人口的1%o1 0/o至少包括10万人出生前缔查对有高风险的妊娠进行缔查，选择性流产，避免 患儿出生新生儿缔查对全体新生儿在出生1周左右时间内，检查是否 患有某种遗传性代谢病的群体普查发携带者 缔查隐.性贵符病杂合子、显性遗传病的未显者表型正常的迟发外显者、染色体平衡易伐携带者对易感为每个人的疾病风险作出预测，以便采取预防措 施减低发病风隈_由临床医生和遗传学工作者解答遗传病患者及 其亲属提出的有关疾病的病因、遗传方式、诊 新、治疗及预防等问题，估计子女再发风险，提出建议和捐导，以供参考,一般咨询 种类，婚看咨询I生育咨询咨询种类 咨询程序 注意事项 客询范例遗传咨询的对象 夫妇一方患有某种遗传病,需要给予生育指导；一对夫妇生了一个遗传病患儿，询问再发风作；一对夫妇婚后多年不育或妻子出现不明原因的习 惯性流产，要求从遗传角度寻找不育或流产的原 因；婚南或婚后了斛到彖属中有遗传病患者，担心子 女臭否也会患老遗传病；近亲婚配的夫妇，要求给予生育指导；彖庭成员中得了病因不明的疑雄杂症，要求肯定 或排除遗传病的可能性。种类C条子鉴定 般两性畸形可否结婚生育 容家族中是否患遗传病，能否治疗、西生育政策,夫妇双方或一方是否有病 是否近索婚配夫妇双方彖庭中是否有病询孕期偶然接触玫畸剂、放射线或服药不孕的原因生育过患儿女方为习惯性流产-程序认真填写病历、绘制生谱对患者作必要的体检确定遗产方式、估计再发风险与客询者商讨对策注意事项耐心和同情心耐心讲清楚，避免使用不恰当的语言 伦理道德全基因组信息是病人的生物学身份证，是极端隐私科学分析再发风险仅仅是个概率（可能性），只 强调可能性，由务询者自己决定 有实事求是的结论，求得客询者的理解 与合作一对夫妇生育了一个智力低下的患儿,来就诊,咨询患病的原因，能否治疗，有无再发风险需怀疑综合症者，应做产总染色体检查次 怀疑遗传性代谢病，做相应的生化检查或基因检查 如找不出原因，就可能为多基因病染色体病多基因病环境因素单基因病21三体综合症，占智力低下的10%左右 脆性X综合症,占第二优笨丙酮尿症、半乳糖血症、胱氨酸尿症、粘多糖病、G6PD缺乏症等往往表现为轻或中度智力低下，父母智商偏 低-o-；-产伤、新生儿缺氧窒息、风疹、巨细胞病等致喷药物或毒物、宫内生长迟缓等 遗传委记和随访展*保证先证者及其彖庭成员的资料，适当时机 记 调出去料以供应用*与家系成员保持长期联东，一旦有新的治疗 方法，及时膝系患者，更好的控制疾病*保存履访赛料，以利于遗传服务的效率 1陵 初次春询往往不能获得全面的资料，斛决全访 部问题。利用通访的机会，犷大对彖族成员 的调查，补充遗漏it传保健含义遗传保健的含义是：女迷人群遗 符素质，促进人类社会健康发展*避免接触强害遗传物质的因素，保证生命的健康*延长寿命，提高遗传素质基因优化与健体基因校正与皮肤衰老基因控制与减肥基因优化与健体将基因药物生长因子（GHJ和基因工程重组皆形成 蛋白（BMP）联合应用，有希望使短腿、肥腿的女性 拥有修长健硕的美腿基因校正与皮肤衰老研究发现皮肤衰老的原因是基因突变。如能用基因修 复技术对缺陷的基因片段修复改造，可是皮肤恢复青 春的生理活动基因控制与臧肥研究发现小氤体内有数种肥胖基因，如Ob基因可表 达ob蛋白（爱家）,通过脂肪平衡条统将脂肪增减 信息传给中枢宗统，对机体体重双向调节。对于人类 来说，这无疑是一个新的希望临床遗传学小结)遗传病的诊断直传病诊断分类 临症诊断,症状前参诙 出生前诊断 着床骨诊断直传病诊断方法和手段 病史、症状和体征系谱分析及皮肤纹理分析 细胞遗传学诊断生化检查常规治疗手术治疗组织或器官移植药物治疗饮食控制 基因治疗金直传筛查遗传客询遗传登记和随访遗传保健遗传服务的伦理问题遗传服务遗传咨询中的伦理问题 遗传检查中的伦理问题 基因治疗中的伦理问题 辅助生殖中的伦理问题、遗传服务(-)遗传服务是一种医学服务，是将遗传学知识 和技术应用于解决人类自身的生、老、病、死的问题。因此，它是一种应用 遗传知识和技术的医学实践。（二）遗传服务的特点 取决于遗传病的特点：1.终身性2.难治性3.可遗传性（三）遗传服务的目的 为遗传病和其他疾病的临床诊断、治疗和预 防服务。为防止遗传病患儿的出生提供了依据和手段。不用来改进人类正常的基因组结构。(四)遗传服务遵循医学伦理学的一般 原则核心是尊重(respect):个人的自主权(autonomy)知情同意权(informed consensus)隐私权 保密权遗传服务遵循医学伦理学的其他原则 有利或行善原则(beneficence)无害或不伤害原则(nonmaleficence)公正或公平对待原则(justice)二、遗传咨询中的伦理问题（一）体察咨询者的心态 不必有羞耻感（强调是疾病）不必有负罪感（不是父母和自己的过错）不是一种惩罚（不要和自己的行为联系在一起）（二）遗传咨询时应遵循的原则1.尊重隐私权（不宜有无关人员,保密）2.自愿和知情同意（征得患者同意）3.自主决定（仅提出建议，决定权由咨询者自己决定）三、遗传检查中的伦理问题（一）迟发遗传病的检查（增加心理负担）（二）儿童的遗传病检查（遭到歧视，可以及早进行安排，如：准生第二胎）（三）胚胎的遗传检查四、基因治疗中的伦理问题（一）基因治疗的安全性与有效性在对基因的表达调控和相互作用还知 之不多的情况下，基因治疗在相当一段时 期还不能替代手术或放疗化疗而成为主要 的治疗手段。(二)现阶段的生殖细胞基因治疗1.生殖细胞治疗的优点2.生殖细胞治疗条件还欠成熟(1)技术原因(2)认知原因(3)伦理和社会方面的原因（三）基因治疗的指征和条件在现阶段应限于：1.遗传病治疗2.治疗技术比较成熟，经动物实验证明治 疗有效的疾病3.基因引入不会激活有害基因如癌基因和 抑制正常基因的功能不应该用于：1.促进优生的目的2.政治或军事目的五、辅助生殖中的伦理问题（一）辅助生殖技术(assisted reproduction technology,ART):1.人工体内受精(art迨dal insemination,AI)2.体外受精(in vitro fertilization,IVF)3.胚胎移植(试管婴儿)（二）人工受精的家庭伦理和社会问题L家庭伦理问题2.实施原则（1）夫妇双方自愿申请（2）院方严格控制指征（3）供精者知情同意（4）供精者与受精者互盲，与后代互盲（三）体外受精和胚胎移植体外受精的家庭伦理问题（试管婴儿）提供精子或卵子的遗传父母 生后的养育父母 提供子宫的代孕母亲（四）人工受精供精者的选择L诺贝尔精子库不宜提倡2.个人品质怎样才算优良（五）细胞核的移植和人的克隆1.克隆人的家庭伦理问题2,克隆人引起的道德问题3.治疗性克隆4.克隆人引起的社会问题1、下列不是染色体检查的指征A、多发性流产 B、智力低下者D、性腺以及外生殖器发育异常者2、有下列指征者应进行产前诊断()A、夫妇之一有致畸因素接触史的B、习惯性流产的孕妇C、夫妇之一有染色体畸变的D、35岁以上高龄的()、继发性闭经E、以上都是