比较口服复方黄黛片-维甲酸和静脉亚砷酸-维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心、随机对照.doc

项目名称：比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心、随机对照研究 文件名称：项目方案（版本号：1.0 ；版本日期：2013-10-1）比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心随机对照研究项目编号研究单位北京大学人民医院科室血液科课题负责人黄晓军版本日期2013年10月1日版本号V1.0保密声明：本方案属于北京大学人民医院知识产权，所有有关研究信息均属保密资料，不允许拷贝。除参与本临床研究的研究人员、伦理委员会、研究单位相关管理部门外，不得向其他任何人、任何单位透露。方案改动记录编号版本号修改日期撰写者/修改者改动的部分或页数11.02013-10-1黄晓军，主鸿鹄23456方案批准页本人同意本临床研究方案（版本号： 1.0 ，版本日期：2013-10-1），遵照赫尔辛基宣言及相应法规进行此项研究。临床研究负责单位：北京大学人民医院主要研究者签名： 主要研究者姓名（打印）：黄晓军日期： 年 月 日缩写表缩写词英文全称中文全称APLacute promyelocytic leukemia急性早幼粒细胞白血病AMLacute myeloid leukemia急性髓性白血病CIRcumulative incidence of relapse累积复发率CRComplete remission完全缓解DFSDisease-free survival无病存活EFSEvent-free survival无事件存活OSOver-all survival总体存活TRMTreatment-related mortality治疗相关死亡MRDminimal residual disease微小残留病NCCNThe National Comprehensive Cancer Network美国国立综合癌症网络ATRAAll-trans -retinoic acid维甲酸ATOarsenic trioxide亚砷酸PMLPromyelocytic leukemia早幼粒细胞白血病RARRetinoic acid receptor alpha维甲酸受体目录方案批准页2缩写表3方案概要61.研究背景72. 研究目的92.1 主要目的92.2次要目的93. 研究设计94. 受试者选择94.1 入选标准94.2 排除标准94.3 提前退出试验标准94.4 受试者招募95. 干预措施116. 研究过程116.1筛选期116.2随机入组116.3 治疗期126.4 随访期146.5受试者提前退出研究187. 研究检测项目188. 结局指标199安全性考虑199.1不良事件209.3严重不良事件209.4 记录与报告2110.数据管理2210.1数据中心2210.2 CRF设计与电子数据库构建2210.3数据管理计划与数据核查计划2310.4数据录入与数据核查2310.5 锁定数据库与数据审核2311.统计分析2311.1 统计分析计划书与统计软件2411.2样本量的计算和推理2411.3分析数据集2411.4 统计分析方法2412.质量控制2512.1方案修改2512.2培训2612.3 项目监查2613.受试者保护2613.1伦理委员会2613.2获取受试者知情同意2713.3保密与隐私2714组织管理2715研究文件和记录的保存2816研究提前终止2817参考文献28附录A ECOG评分标准 31附录B WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准32附录C FACT-G生活质量评分量表(第四版) 33方案概要研究题目：比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心、随机对照研究 研究目的： 比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性研究设计：多中心随机对照临床试验研究人群： 非高危急性早幼粒细胞白血病患者(初诊WBC-10%非劣性界值来证实非劣性。生存分析采用Kaplan-Meier方法，组间比较采用Log-rank方法。研究期限：3年（入组1年，随访2年）1.研究背景 急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）是严重危害人民尤其是青壮年健康的恶性肿瘤，提高其根治率具有重大意义。APL具有特异性染色体异常t(15;17),导致PML/RAR融合基因产生，该融合基因的产物PML/RAR融合蛋白是APL致病的关键1。维甲酸 （All-trans -retinoic acid，ATRA) 和三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO)的靶点分别为RAR和PML蛋白2, 分别导致APL细胞发生分化和凋亡，在肿瘤治疗历史上ATRA成为第一个成功的诱导分化药物, ATO成为第一个成功的诱导凋亡药物。.近年来的临床研究证实ATRA联合ATO可以获得高的完全缓解率（CR）(90%-94%) 、高的5年无病生存率（disease-free survival，DFS) (90%) 3-5。 尽管ATRA和ATO联合治疗获得很高的生存率，ATO药物必要静脉输液，需要住院。因此，如果口服砷剂能够替代静脉ATO并且疗效不降低，病人有可能不需要住院而在门诊接受治疗，这将会大大提高病人的生活质量。我们以前在国际上首次报道了口服四硫化四砷（Tetra-arsenic tetra-sulfide，As4S4) 单药治疗APL疗效的小样本探索性研究6，证实在APL诱导治疗和维持治疗中口服As4S4单药均有高的有效性和安全性。但是口服四硫化四砷为北京大学人民医院院内制剂，没有商品化，难以在国内推广。国内黄士林教授研发了另外一种口服砷剂“复方黄黛片”（formular Realgar-Indigo naturalis formula，RIF），复方黄黛片包括4种成分：雄黄（As4S4)、青黛、丹参、太子参。经过临床1期、2期研究证实复方黄黛片具有很好的安全性和有效性7-8，上海血液病研究所陈赛娟院士课题组通过体外细胞系和小鼠研究了复方黄黛片的作用机制，证实青黛、丹参和As4S4具有协同抗APL作用9。随后的期临床试验对78例APL单独应用复方黄黛片的CR率为96.7%并且安全性好10。复方黄黛片于2009年获得国家食品药品监督管理总局批准上市，使得利用复方黄黛片进行多中心临床研究成为可能。我们已经完成一项全国多中心、随机对照、非劣性、III 期临床试验，共纳入242例初诊APL病人(初诊WBC50109/L)，随机分为口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组进行诱导和维持治疗，巩固治疗均接受3个疗程的化疗，主要观察终点是2年DFS，证实口服砷剂（复方黄黛片）+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸的DFS比较得出非劣性结论（J Clini Oncol 2013已经接受）11，但是我们的方案中包括3次巩固化疗，而化疗药物特别是蒽环类化疗药的应用有继发肿瘤的风险。最近，意大利Lo Coco等在新英格兰医学杂志发表了一项多中心、随机对照、非劣性、III 期临床试验，入选病人为非高危APL(初诊WBC10109/L), 试验组接受ATRA+ATO治疗（诱导、巩固和维持中应用，不加化疗），对照组接受ATRA+化疗（AIDA方案），主要观察终点为无事件存活率（EFS），2组患者的2年EFS率分别为97%和86%，2年OS分别为99%和91%，该研究证实ATRA+ATO不加化疗方案和ATRA+化疗方案的疗效达到非劣性结果12。该研究在APL治疗历史上首次证实不用化疗、仅用2个靶向性药物就可根治APL13。该研究已经被最新的NCCN指南引用14，ATRA+ATO不加化疗方案已经成为非高危APL的一线治疗首选方案14。但是该研究中ATO必须静脉应用，如果能用口服砷剂能够替代静脉ATO并且疗效不降低，这将会大大提高病人的生活质量和医疗费用。基于上述依据，我们提出假说：APL治疗模式可以现实：不化疗、不输液、缓解后不再住院、仅用2个口服药物（ATRA和复发黄黛片）就能达到根治APL的目的。因此，中国APL协作组设计了本项随机对照、非劣性、III 期临床试验，入组患者为非高危急性早幼粒细胞白血病(初诊WBC500ms）。5) 不签署知情同意书4.3 提前退出试验标准受试者有权在试验的任何时候退出研究。退出研究标准：1) 受试者或受试者的法定授权代表要求退出研究；2) 受试者失访。医生/研究者要求受试者提前终止试验标准：1) 因出现不良事件（治疗过程中出现严重不可逆的脏器功能损害而无法进行后续治疗者），经研究者判断认为不适宜继续进行研究的受试者；2) 受试者不依从方案，如使用了化疗药物等，影响有效性和安全性判定者。对提前退出研究的受试者（除外失访受试者），应记录其提前退出的原因，并记录最后一次接受研究用药/治疗的时间，尽可能在最后一次访视中完成提前退出研究时的检查项目。4.4 受试者招募招募方案：所有成人APL患者在门诊和病房进行招募。所招募患者需当面和研究者沟通，并给予受试者充分的考虑、提问时间。5. 干预措施符合所有上述条件的APL病人，签署知情同意后进入随机化程序。随机分为试验组和对照组。1) 试验组: 接受口服复方黄黛片+维甲酸治疗；2) 对照组：接受静脉亚砷酸+维甲酸治疗。6. 研究过程受试者的研究周期包括筛选期、随机化、治疗期和治疗随访期，各期实施项目如下： 6.1筛选期在筛选期，经治医生首先将在了解患者基本信息、疾病情况后，根据入选/排除标准选择向可能纳入本研究的受试者提供书面知情同意书，并详细介绍和解释其内容。当受试者签署知情同意书后，将由研究者按照受试者签署知情同意书的先后时间分配一个筛选号码。签署本知情同意书即标志该患者进入本研究，可进行筛选及基线检查项目： 采集人口学资料，包括姓名、性别、出生日期、身高、体重 体格检查：血压、腋温、身高、体重和体表面积，淋巴结大小、肝脾肿大情况，身体状况评分（ECOG评分标准，参见附录A） 实验室检查：初诊时血常规、肝功能、肾功能、电解质、DIC; 骨髓形态学、白血病免疫分型、细胞遗传学和分子生物学检测（PML/RAR）。体力评分（WHO）。心电图、胸部X线。血液学检测项目可以接受3天以内的检测结果作为基线数值。而以下检查（骨髓形态学和微小残留病监测，心电图、心脏超声、肺功能、胸部X线、腹部B超）可以接受7天以内的检测结果作为基线数值。基线时收集信息并填写CRF。6.2随机入组随机化由北京大学临床研究所负责。采用中心随机方法，试验组和对照组按2：1的比例产生随机号。本试验采用动态随机系统进行组别随机，方法采用最小化法。由北京大学临床研究所的交互式网络应答系统IWRS自动分配随机号和组别。在受试者完成全部筛选检查，经研究者判断符合入选/排除标准后，研究中心工作人员负责将患者的基本信息（首字母、年龄、性别、筛选号等）和录入基于网络的中央随机系统系统。系统将按照上述原则自动产生随机编号和受试者ID并通过网络反馈各中心研究者该患者被分入试验组（口服复方黄黛片+维甲酸组）还是对照组（和静脉亚砷酸+维甲酸组）。随机信息将由统计人员根据预先设置的种子数和区组数，采用最小化法随机方法产生在系统中。研究中心的主治医生接到随机分组结果后，按照相应组别给患者进行相应治疗。6.3 治疗期6.3.1 技术路线图：患者入组（109例）1. 年龄：18-71岁，性别：男女不限2. 诊断：非高危组APL3. 全部符合入组标准4. 不符合排除标准5. 签署知情同意书随机分组治疗组（72例）对照组（37例）和静脉亚砷酸+维甲酸组口服复方黄黛片+维甲酸组随访2年疗效观察指标：2年EFS率（主要观察终点），CIR、OS、生活质量、医疗费用(次要观察终点)安全性观察指标：TRM, 不良事件、感染发生率APL: 急性早幼粒细胞白血病；RIF:复方黄黛片；ATRA: 维甲酸；ATO: 亚砷酸；R: 随机6.3.2 治疗方案及流程符合入组标准和排除标准的病人进行随机化，按照2:1比例随机进入口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组.口服复方黄黛片+维甲酸组的方案(1) 诱导期： 复方黄黛片：60mg/kg.d，直到CR（最长45天）维甲酸：25mg/m2.d，直到CR（最长45天）【治疗前WBC 4-10 x 109/L：羟基脲1.0 tid, po, d1-7d】【治疗前WBC 4 x 109/L再加羟基脲1.0 tid, po, d1-7d】【如果诱导中WBC超过30x 109/L，可以暂时停用维甲酸/砷剂37天，并酌情加用蒽环类化疗药物或阿糖胞苷，并在CRF中注明】(2) 巩固维持期：复方黄黛片：60mg/kg.d4周，间歇4周，共4个疗程。维甲酸：25mg/m2.d 2周，间歇2周，共7个疗程。静脉亚砷酸+维甲酸组的方案:(1) 诱导期： 亚砷酸：0.15mg/kg.d，直到CR（最长45天）维甲酸：25mg/m2.d，直到CR（最长45天）【治疗前WBC 4-10 x 109/L：羟基脲1.0 tid, po, d1-7d】【治疗前WBC 4 x 109/L再加羟基脲1.0 tid, po, d1-7d】【如果诱导中WBC超过30x 109/L，可以暂时停用维甲酸/砷剂37天，并酌情加用蒽环类化疗药物或阿糖胞苷，并在CRF中注明】(2) 巩固维持期：a) 亚砷酸：0.16mg/kg.d4周，间歇4周，共4个疗程。b) 维甲酸：25mg/m2.d 2周，间歇2周，共7个疗程。支持治疗：输血小板：保持血小板水平30 x 109/L（诱导2周内）输红细胞：保持血红蛋白80 x 109/L（诱导2周内）纤维蛋白原/血浆：保持血浆纤维蛋白原水平150mg/dl(诱导2周内）保肝药物：在双诱导和巩固维持中常规应用CNSL预防： 不预防。骨髓监测：【时间点】：共10次。包括CR时、巩固维持期间每2个月一次骨穿，治疗结束后每3个月一次骨穿，直到2年。【监测项目】：骨髓形态学、PML/RARa（定量PCR）6.4 随访期6.4.1 随访频率本试验入组后，病人共来医院随访10次。随访频率安排见表1表1 随访频率表次数时间段第1次1月第2次3月第3次5月第4次7月第5次9月第6次12月第7次15月第8次18月第9次21月第10次24月6.4.2 随访内容受试者随访的内容如下（详见表2受试者随访表）。1) 观察生存、死亡、复发（血液学复发、分子复发、或出现髓外白血病）等，每次随访时均评价。2) 血液检测：血常规、生化（肝功能、肾功能）以及其它（必要时）。血液学检测项目可以接受要求随访时间点前7天和后7天以内的检测结果。每次随访均做血常规、肝功能、肾功能。3) 骨髓检测： 【时间点】：共10次。包括CR时、巩固维持期间每2个月一次骨穿，治疗结束后每3个月一次骨穿，直到2年。【监测项目】：骨髓形态学、PML/RARa（定量PCR） 骨髓细胞形态学：主要用于评价是否处于完全缓解状态或复发状态。 分子生物学检测：定量PCR检测PML/ RAR转录本。4）影像学检查：胸部X线检查主要用于检测是否存在肺部感染，只在发热、怀疑肺部感染时进行。5) 感染发生率：主要观察细菌感染、真菌感染、病毒感染，需要检测血或感染灶细菌培养、血液或感染灶真菌培养、血液CMV病毒抗原和抗体、血液EBV病毒抗原和抗体、G-试验和GM-试验。对感染部位、感染病原、治疗情况、疗效进行评价。感染评估时间为有感染症状时进行。6) 不良事件判断及安全性评价 根据WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准评价治疗中以及治疗后的肝肾心毒性、及造血系统副作用（见附录D）。7）合并用药记录：基线及治疗期内需记录合并用药（抗白血病药物）的使用情况。8）生活质量评分（QOL）: 共2次进行QOL的评价（CR时、治疗结束时）9）医疗费用：共2次进行评价（CR时、治疗结束时）41表2. 受试者随访表访视V0V1V2V3V4V5V6V7V8V9V10时间（月）基线期124691215182124签知情书X入/排准X患者资料X体格检查XXXXXXXXXXX生命体征XECGXXX血象/血生化XXXXXXXXXXX骨髓检查XXXXXXXXXXX生存评估 XXXXXXXXXX不良事件XXXXXXXXXX合并其他化疗药 XXXXXX生活质量XXX医疗费用XXX1. 骨髓检查可以接受要求随访时间点前15天和后15天以内的检测结果2. 其余检测可以接受要求随访时间点前7天和后7天以内的检测结果。6.5受试者提前退出研究对于提前退出研究的受试者，研究者均应在其CRF上详细记录终止原因，并实施以下检查项目： 生命体征； 体格检查； 实验室检查，包括血液检测，骨髓检测。实验室检查可以接受14天以内的检测结果，除非研究者认为有必要重复进行该项检查，则该项目可不再重复进行。7. 研究检测项目 1) 骨髓形态学：骨髓细胞形态学主要用于评价是否处于完全缓解状态或复发状态。对骨髓细胞进行瑞氏染色，利用光学显微镜观察，计数200个骨髓有核细胞，重点对骨髓增生情况、APL细胞的比例进行检查。2) 白血病免疫分型：初诊时利用流式细胞术（FCM）进行检测，辅助诊断。参照本研究所常规方法完成【18】，骨髓4ml置肝素抗凝真空管中，放置于室温，在1-2天内完成FCM检测。初诊病人标记抗体包括：CD34/CD38/CD45/HLA-DR/CD117/CD13/CD33/CD56/CD2/CD9.在每个试管内加入20l PerCP标记的CD45直标抗体，并分别加入FITC、PE、APC标记的不同抗体10-20l，再加入100l骨髓标本，轻轻混匀，室温避光放置2530分钟。加入BD公司生产的稀释后的溶血素2ml，混匀后避光，室温放置 1520分钟。400g/分，离心35分钟。弃上清，加入带有BSA的PBS 2ml混匀。离心，400g/分，35分钟。弃上清，加入0.5mlPBS混匀后上机检测。流式细胞仪为BD公司的FACSCalibur或其它型号仪器，利用CellQuest软件或其它软件进行数据分析。4) 染色体核型分析：主要是用于判断有无染色体异常，有利于预后判断。 骨髓细胞经过24-48h培养后，收集细胞常规制片，G显带，根据人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN,1995）判定核型异常。5) 分子生物学检测：定量PCR检测PML/ RAR转录本。实时定量PCR方法参照本研究所常规方法完成【15,16】，骨髓标本4mL置EDTA抗凝的真空取血管中, 利用Ficoll-Hypaque淋巴细胞分离液提取单个核细胞。用Trizol试剂按照RNA提取试剂说明提起RNA,然后利用制备逆转录（RT）公共体系进行cDNA合成。在荧光实时定量PCR仪上进行RQ-PCR。反应体系为20l，包含上、下游引物、TaqMan探针、2 TaqMan 通用PCR公共体系、cDNA 1l。PCR反应条件：502min，1个循环； 9510min，1个循环； 9515s，621min，40个循环。每批RQ-PCR实验均同时进行两个阳性对照（高拷贝及低拷贝）、无模板空白对照（H2O）及无相关模板阴性对照（不表达目的基因的cDNA）以及用于制作标准曲线的质粒标准品的扩增。采用美国ABI公司7500型实时定量PCR仪进行检测。靶基因表达水平靶基因拷贝数/内参基因拷贝数100。ABL作为内参基因。8. 结局指标主要观察终点n 2年时间点的无事件存活率。 事件包括：治疗失败（诱导45天未达完全缓解、巩固3个月未达分子缓解）、复发（血液学复发或分子复发）或任何原因导致死亡。次要观察终点n 累计复发率（CIR）: 从随机化时间计算到末次随访时间，复发的病人数。复发的定义：缓解后的病人出现下面3条中的1条：（1）骨髓出现APL细胞；（2）出现髓外白血病；（3）外周血发现白血病细胞。（4）PML/ RAR由阴性转为阳性。n 总体存活（OS）时间: 从随机化时间计算到死亡的时间或末次随访仍存活的时间。n 治疗相关安全性指标：主要包括肝脏毒性、心脏毒性、细菌感染、病毒感染、真菌感染、n 生活质量评分：根据FACT-G生活质量评分量表(第四版)进行生活质量评分（附录C）n 医疗费用：包括诱导期间费用以及全部医疗费用结局指标确认设立终点事件评价委员会设立专门的研究小组对结局指标进行确认。关于终点事件评价委员会的组成、章程将另行撰文，在第1例病例入选之前完成。9安全性考虑本研究将收集下列安全性信息，并记录在CRF中，包括：不良事件、治疗引起的不良反应和SAE。 相关定义及处理程序如下：9.1不良事件不良事件是受试者参加治疗后所发生的任何不良医学事件，并不一定与所应用的治疗具有因果关系。不良事件可以是任何一种不良的非预期的体征(如，包括异常实验室值)，症状，或与使用研究治疗暂时有关的疾病，无论是否与研究治疗有关。本研究常见不良事件评定标准参考CTCAE 4.0版。9.2 治疗引起的不良反应化疗不良反应判断及安全性评价：根据WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准评价治疗中的肝肾心毒性、及造血系统副作用（见附录B）。治疗相关死亡（TRM）定义：处于CR状态下因治疗导致的相关死亡。9.3严重不良事件严重不良事件（SAE)定义为在任何剂量下导致以下任何一种结果的情况： 导致死亡 危及生命备注：一旦发生即可导致受试者立即死亡的不良事件，不包括那些如果更严重些可能导致死亡的不良事件。 需要住院或延长住院时间备注：非医学原因引起的的住院或延长住院时间（如因医保报销，受试者要求住院或延长住院时间；常规住院体检等），不应视为SAE。 导致永久性的或显著的伤残、功能障碍 导致先天性畸形或出生缺陷重大医学事件，从医疗角度判定，这些情况虽然不会马上危及生命、导致死亡或住院，但研究者认为仍可能危及受试者，需要对其进行医学或手术干预来防止上述SAE定义中的情况出现，也可以视为SAE。9.4 记录与报告9.4.1SAE的记录与报告如发生SAE，无论是否与研究药物有关，研究者均需在获知情况后详细记录下列内容：发生时间、结束时间、采取的措施、与研究药物的关系等，并按伦理委员会规定进行报告。9.4.2 不良事件/不良反应的记录与报告如发生不良事件/不良反应，研究者需在eCRF中记录以下内容：不良事件的发生时间、严重程度、结束时间、对服用研究药物的剂量影响、采取的措施和转归。不良事件/不良反应严重程度需按以下3级标准进行分级： 轻度：症状、体征轻微，通常为一过性，无需治疗，不影响日常活动，休息后可自行缓解； 中度：症状、体征持续时间较长，轻微影响受试者日常生活，经过简单治疗即可恢复； 重度：症状、体征持续时间更长，严重影响受试者正常工作、生活，简单治疗不容易恢复。对于研究过程中发生的相关不良事件/不良反应，研究者必须马上依据医疗常规进行妥善处理，并依据受试者情况增加随访次数或实验室检查等，需随访至得到妥善解决、病情稳定或恢复正常，或研究者认为可以终止随访为止。 9.5 数据与安全监察委员会本研究另外成立数据与安全监察委员会（DSMB），DSMB可履行通过实时电子数据进行安全性监察的任务。DSMB由北京大学临床研究所指派1名秘书，负责组织筹备。对于接触到有分组信息数据的“数据与安全监察委员会”，在本研究中由3名不参与研究专家担任，需包括临床相关领域和统计学领域专家，在结果判断时对“数据与安全监察委员会”专家开放；所有的成员必须有以下共识：了解DSMB会议及相关活动的进展是各成员的基本权利，但必须严格保密。DSMB成员须与本研究无任何利益冲突。数据与安全监察委员会在保证独立性和机密性的原则下，会召开常规会议和紧急会议。计划常规会议召开1次公开会议，2次DSMB闭门会议，公开会议在试验启动阶段，由试验组长单位、北京大学临床所相关负责人和DSMB成员共同参加，了解项目进度以及讨论章程和各方职责义务；闭门会议仅由DSMB成员参加，在独立统计师出具的安全性统计报告的基础上，综合评价试验药物的安全性，并做出DSMB决议。DSMB决议主要有：（1）可以继续进行临床研究；（2）修改研究方案后可继续进行临床研究；（3）暂时中止临床研究。关于DSMB的组成、章程将另行撰文，在第1例病例入选之前完成。10.数据管理10.1数据中心北京大学临床研究所数据管理部（后简称PUCRI-DM）承担项目数据管理工作。10.2 CRF设计与电子数据库构建 根据北京大学临床研究所CRF模板，由研究者负责起草研究CRF，并交由北京大学临床研究所数据管理部进行数据管理意见修订。 PUCRI-DM采用CRF终版为基础，进行电子数据采集系统构建。电子数据采集系统为Real-data RDDM v1.0版本。系统支持电子签名，权限控制，痕迹管理。10.3数据管理计划与数据核查计划本研究由PUCRI-DM负责起草数据管理计划和数据核查计划。数据管理计划为针对本项目全过程的数据管理工作细节描述、时间计划以及各方职责分工。由PUCRI-DM、研究者以及监查方在研究方案定稿后，项目启动前签署定稿。数据核查计划为项目数据核查的细节描述文档，在研究方案、研究CRF定稿后由PUCRI-DM负责起草，研究者负责审核。数据核查计划为根据研究方案要求，以及CRF的特定内容，逐一确定数据核查点和数据核查方式的文档。以数据核查计划为基础，进行电子数据采集系统的数据核查构建。10.4数据录入与数据核查研究者为数据录入和修改的负责人，进行现场数据录入和疑问回复。研究者通过个人系统账号录入的数据，经Real-data RDDM v1.0进行电子数据核查。所发现的数据疑问通过在线数据疑问的形式，发送给研究者进行数据疑问解答。该过程循环直至全部疑问解答完毕。10.5 锁定数据库与数据审核在全部受试者数据完成录入后，通过研究者配合，在3周内完成全部剩余数据疑问的清理并冻结研究数据，不允许研究者进行数据修改，保证研究数据的稳定性。冻结后的数据库由PUCRI-DM起草数据管理报告，提交数据审核会，在研究者、统计师和PUCRI-DM同时在场的情况下，解决报告中可能存在的数据问题，并进行统计人群划分。如经研究者确认，冻结的数据库不存在数据问题，并在统计人群划分确定后，进行数据库锁定，以及数据揭盲。11.统计分析11.1 统计分析计划书与统计软件试验方案确定后，由统计专业人员负责与主要研究者协商制订统计分析计划书。统计分析软件采用SAS9.3软件（软件安装点授权号：11202165）。样本量计算软件采用PASS11。11.2样本量的计算和推理本研究为非劣性比较，对照组为静脉亚砷酸+维甲酸治疗组，综合文献数据，对照组静脉亚砷酸+维甲酸治疗APL 2年EFS为97%12，非劣性界值-10%，研究组和对照组按照2:1比例分配， 类错误率（单侧）2.5%, 把握度890%，利用PASS 11.0 软件进行样本量估计，用=0.025 ,=0.2（把握度80%），两组例数比例为2:1，考虑到10%的脱落率，入选1年，随访2年，总体样本量为109例病人，研究组和对照组样本量分别为72例和37例。11.3分析数据集(1) 全分析集（FAS）：是指尽可能接近意向性分析原则（主要分析要包括所有随机化的受试者）的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出，包含所有经过随机化并经过一次访视的受试者。 (2) 符合方案集（PPS）：作为更加依从方案的FAS数据集的子集；要求指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即无严重违背方案（包括入排标准）、依从性好的病例。(3) 安全数据集（SS）：至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性缺失值无需结转。11.4 统计分析方法疗效评价：主要疗效指标：主要疗效指标同时进行PP分析和FAS分析；主要指标为EFS时间定义为从随机化时间计算，24个月时出现治疗失败（诱导45天未达完全缓解、巩固3个月未达分子缓解）、复发（血液学复发或分子复发）或任何原因导致死亡的时间。两组EFS率差95%CI的下限-10%非劣性界值来证实非劣性。利用Kaplan-Meier法估计CIR率以及中位DFS时间，两组之间进行Logrank检验，并绘制Kaplan-Meier曲线。用Cox比例风险模型计算HR及其95%可信区间（CI）来估计疗效。利用HR置信区间验证试验组和对照组的非劣性。次要疗效指标：次要疗效指标同时进行PP分析和FAS分析，包括：累积复发率（CIR）以及OS采用Kaplan-Meier法，两组之间进行Logrank检验，并绘制Kaplan-Meier曲线；方法与主要指标相似。治疗相关死亡以及治疗相关并发症采用卡方检验或精确概率法（若卡方检验不适用）。安全性评价安全性评价在SS数据集上进行分析。列表描述两组的不良事件和不良反应的例数和例次以及不良事件、严重不良事件、不良反应、严重不良反映的发生率，把不良事件以及不良反应列清单描述。对实验室等指标前后变化情况进行交叉表描述。12.质量控制 12.1方案修改方案一经批准后不可随意修改。研究启动后如发现存在难以执行等特殊情况，确需修改，需课题负责人和临床研究所负责人双方同意对方案进行修订或补充，并以书面形式记录修改内容。方案更改流程如下： 明确发现的问题，了解更改方案的必要性； 召集课题负责人及临床研究所主管领导讨论，提出解决方案； 课题负责人及临床研究所主管领导达成一致后签字并制定“方案修订说明”；