胆碱能系统激动药.ppt

胆碱能系胆碱能系统激激动药和阻断和阻断药华西药学院药理教研室 旷喜1-运运动N N自主自主N N2-交感交感N N副交感副交感N N运运动N N自主自主N Na a1a a2骨骼肌舒骨骼肌舒张纤维汗腺汗腺3-交感交感N N副交感副交感N N运运动N N自主自主N Na a1a a2b b1b b24-乙乙酰胆碱（胆碱（Ach)Ach)去甲去甲肾上腺素上腺素(NA)(NA)合成合成储存存释放放清除清除胆碱、乙胆碱、乙酰辅酶A A 酪氨酸酪氨酸胆碱乙胆碱乙酰化化酶 酪氨酸酪氨酸羟化化酶囊泡囊泡 大囊泡、小囊泡大囊泡、小囊泡 胞裂外排胞裂外排 胞裂外排胞裂外排 胆碱胆碱酯酶AchEAchE 摄取取1 1 摄取取2 2 MAO MAO、COMTCOMT5-胞裂外排（胞裂外排（exocytosis)exocytosis)的的过程程神神经冲冲动6-N N效效应：M M效效应：胆胆碱碱能能神神经兴奋时的效的效应去去甲甲肾上上腺腺素素能能神神经兴奋时的效的效应心心脏抑制、血管抑制、血管扩张、腺体分泌、腺体分泌、胃胃肠和支气管平滑肌收和支气管平滑肌收缩、瞳孔瞳孔缩小小骨骨骼骼肌肌收收缩、神神经节兴奋、肾上腺髓上腺髓质分泌增加分泌增加效效应效效应心心脏兴奋、骨骨骼骼肌肌血血管管和和冠冠状状动脉脉扩张、胃胃肠道和支气管平滑肌松弛道和支气管平滑肌松弛皮皮肤肤粘粘膜膜及及内内脏血血管管收收缩、瞳孔瞳孔扩大、汗腺分泌大、汗腺分泌7-胆碱受体激胆碱受体激动药和作用于胆碱和作用于胆碱酯酶药8-第一第一节胆碱受体激胆碱受体激动药n按对胆碱受体亚型的选择性：M、N胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药n按作用机制直接作用拟胆碱药（受体）间接作用拟胆碱药（胆碱酯酶）9-一、一、M M、N N胆碱受体激胆碱受体激动药n乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是胆碱能神经的递质，现已能人工合成。其化学性质不稳定，遇水易分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。n乙酰胆碱不易透过血脑屏障，为什么？10-（一）血（一）血脑屏障功能概述屏障功能概述n血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。n中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一个非常稳定的内环境。这个内环境的轻度紊乱，如pH、氧、离子浓度等改变，都能影响神经元的功能活动，而这种稳定性的实现，有赖于血脑屏障的存在。11-（二）血（二）血脑屏障的基本屏障的基本结构构血脑屏障的基本结构特点包括：（1）毛细血管内皮细胞之间 的紧密连接；（2）毛细血管基膜致密；（3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。12-（三）决定血（三）决定血脑屏障通透性的因素屏障通透性的因素 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素：n一是物质本身的性质和状态；n另一是血脑屏障的结构和功能（身体发育情况及疾病状态）。13-1、物质的性质和状态n物质脂溶性：脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。n物质亲水性：溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。n与血浆蛋白结合程度：小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应，必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。n载体转运系统：脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑；n生物转化作用（酶系统）：正常情况下中枢正常情况下中枢递质几乎都不能通几乎都不能通过血血脑屏障屏障，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。14-（四）乙（四）乙酰胆碱胆碱 （AcetylcholineAcetylcholine，AchAch）药理作用理作用 1 1 M M样作作用用:M1M1主主要要分分布布于于神神经节和和腺腺体体细胞胞 ,M2,M2主主要要分分布布于心于心脏 ,M3,M3主要分布于平滑肌和腺体主要分布于平滑肌和腺体细胞胞 1 1）心血管系心血管系统：EDRFEDRF(内皮内皮细胞胞释放依放依赖性性舒舒张因子因子)(NO)(NO)释放放(+)平滑肌松弛平滑肌松弛(+)M3-R（1 1）舒）舒张血管：血管：15-（2 2）减慢心率）减慢心率：Ach Ach 使舒使舒张期自期自动除极化延除极化延 缓，窦性心率减性心率减慢慢 （3 3）负性性传导作作用用：延延长房房室室结和和普普肯肯野野纤维不不应期期，减减慢慢传导 （4 4）负性肌力作用：性肌力作用：心房肌收心房肌收缩性性(Ach(Ach 直接作用于直接作用于M M2 2受体受体 心室肌收心室肌收缩性（性（Ach Ach 兴奋交感神交感神经突触突触 前膜前膜M M1 1 受体受体 ，(-)NE(-)NE释放放)（5 5）缩短心房不短心房不应期期;16-2 2）胃）胃肠道作用：道作用：收收缩和和频率、率、分泌分泌 恶心，呕吐，心，呕吐，嗳气，气，腹痛，排便等。腹痛，排便等。3 3）泌尿道：）泌尿道：逼尿肌收逼尿肌收缩、括、括约肌舒肌舒张，膀胱排空膀胱排空 4 4）眼：）眼：瞳孔瞳孔缩小、小、调节痉挛（近（近视）5 5）腺体：）腺体：分泌增加分泌增加 17-2 2N N 样作用：作用：1)1)兴奋N N节的的N NN N受体受体 2)2)兴奋肾上上腺腺髓髓质N NM M受受体体，胃胃肠道道、膀膀胱胱平平滑滑肌肌收收缩，腺腺体体分分泌泌增增加加，心心肌肌收收缩力力加加强，小小血血管管收收缩，血，血压上升。上升。3)3)兴奋骨骼肌骨骼肌N NM M受体受体:表表现肌肉收肌肉收缩，甚至，甚至颤动 交感交感N N节后后纤维兴奋副交感副交感N N节后后纤维兴奋中枢作用：促进学习记忆行为，为新型促智药。外源性Ach不易透过血脑屏障18-二、二、M M胆碱受体激胆碱受体激动药 按化学结构的不同分为两类：胆碱脂类（乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱）拟胆碱生物碱类（毛果芸香碱）19-（一）卡巴胆碱（一）卡巴胆碱 （carbachol)carbachol)药药理作用：理作用：理作用：理作用：基本与基本与基本与基本与AChAChAChACh相同，相同，相同，相同，对对M M M M、N N N N胆碱受体均有胆碱受体均有胆碱受体均有胆碱受体均有激激激激动动作用作用作用作用不同点：不易被不同点：不易被不同点：不易被不同点：不易被AChEAChEAChEAChE水解，作用水解，作用水解，作用水解，作用较较持久。持久。持久。持久。临临床床床床应应用：用：用：用：主要外用于青光眼（主要外用于青光眼（主要外用于青光眼（主要外用于青光眼（0.5%-1.5%0.5%-1.5%0.5%-1.5%0.5%-1.5%滴眼液）滴眼液）滴眼液）滴眼液）（二）二）贝胆碱胆碱 （bethanechol)bethanechol)药理作用：理作用：化学性化学性质稳定，定，兴奋胃胃肠道和泌尿道平滑肌，道和泌尿道平滑肌，对心血管作用心血管作用较弱。弱。临床床应用：用：广泛用于治广泛用于治疗术后腹气后腹气胀、胃、胃张力缺乏症及胃滞留等。力缺乏症及胃滞留等。20-21-（三）（三）M M胆碱受体激胆碱受体激动药（生物碱（生物碱类）毛果芸香碱、毛果芸香碱、槟榔碱榔碱 毒蕈碱、毒蕈碱、震震颤素素22-毛果芸香碱毛果芸香碱 （polocarpine,polocarpine,匹匹鲁卡品卡品)是从毛果芸香属植物是从毛果芸香属植物 pilocarpuspilocarpus植物中提取的植物中提取的生物碱（生物碱（alkaloid)alkaloid)23-Pilocarpine Pilocarpine 来源来源/历史史来源于南美植物来源于南美植物pilocarpus,pilocarpus,咀嚼会促咀嚼会促进唾液分泌唾液分泌Amazon18741874年在巴西年在巴西对其其进行了一系列行了一系列实验,1875,1875年分离年分离得到了毛果芸香碱得到了毛果芸香碱单体体24-毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpinepilocarpine）为叔胺叔胺类化合物，其水溶液化合物，其水溶液稳定。定。现已能人工合成。已能人工合成。药理作用理作用 能直接激能直接激动M M受体，受体，产生生M M样作用。作用。对眼和腺体眼和腺体的的作用最作用最为明明显。1 1对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起眼的作用：以其溶液滴眼，可引起 (1)(1)缩瞳瞳：由于由于激激动瞳孔括瞳孔括约肌上的肌上的M M受体，使瞳孔括受体，使瞳孔括约 肌收肌收缩，瞳孔，瞳孔缩小。小。(2)(2)降低眼内降低眼内压 ：眼内眼内压：房水：房水对眼球内具有一定眼球内具有一定压力，称力，称为眼内眼内压。25-房水循房水循环过程程：房水是由睫状体上皮：房水是由睫状体上皮细胞胞(箭箭头所指所指)分泌及虹膜分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成，通后房面血管内的液体渗出而生成，通过瞳孔，前房角瞳孔，前房角间隙，隙，经小梁网小梁网(滤帘帘)流入巩膜静脉流入巩膜静脉窦而而进入血循入血循环。睫状体睫状体巩膜静脉巩膜静脉窦26-青光眼青光眼：房水回流障碍使眼：房水回流障碍使眼压升高可升高可导致青光眼。主要特致青光眼。主要特征是眼内征是眼内压增高，引起增高，引起头痛、痛、视力减退等症状，力减退等症状，严重重时可可致失明。致失明。青光眼可分青光眼可分为：闭角型角型：为急性或慢性充血性青光眼，患者急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；增高；开角型开角型：为慢性慢性单纯性青光眼，主要是因小性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉梁网及巩膜静脉窦发生生变性或硬化，阻碍了房水循性或硬化，阻碍了房水循环，引，引起眼内起眼内压增高。增高。闭角型青光眼的角型青光眼的前房角前房角正常前房角正常前房角27-毛果芸香碱毛果芸香碱对闭角型青光眼角型青光眼疗效效较好，用好，用药后由于后由于缩瞳，使瞳，使前房角前房角间隙隙扩大，眼内大，眼内压迅速降低。迅速降低。对开角型青光眼也有一定开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于其效，可能是由于其扩张巩膜静脉巩膜静脉窦周周围的小血管，收的小血管，收缩睫状睫状肌，肌，扩大小梁大小梁间的空的空间，导致眼内致眼内压降低降低 。前房角前房角毛果芸香碱的激毛果芸香碱的激动虹膜括虹膜括约肌上的肌上的M M受体，使肌肉收受体，使肌肉收缩，引起，引起虹膜虹膜向中心拉向中心拉紧，虹膜根部，虹膜根部变薄，前房角薄，前房角间隙隙扩大，房水易于通大，房水易于通过巩膜巩膜静脉静脉窦而而进入循入循环，结果使眼内果使眼内压降低降低。28-治治疗青光眼的青光眼的药物可通物可通过减少房水生成减少房水生成和和增加房水增加房水流出流出来达到治来达到治疗效果效果.毛果芸香碱增加房水的流出毛果芸香碱增加房水的流出.2 2 受体拮抗受体拮抗剂可以减少房水的生成，用于治可以减少房水的生成，用于治疗开角型青光眼。开角型青光眼。29-(3)(3)调节痉挛 ：晶晶状状体体囊囊富富于于弹性性，使使晶晶状状体体略略呈呈球球状状，但但由由于于悬韧带向向外外缘的的牵拉拉，通通常常使使晶晶状状体体维持持于于比比较扁扁平平的的状状态。悬韧带受受睫睫状状肌肌控控制制。睫睫状状肌肌由由环状状和和辐射射状状两两种种平平滑滑肌肌纤维组成成，其其中中以以动眼眼神神经（胆碱能神（胆碱能神经）支配的）支配的环状肌状肌纤维为主。主。30-动眼神经兴奋或用M受体激动药毛果芸香碱时，环状肌上M受体兴奋，睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，从而使远距离物体不能成像在视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，称为调节痉挛。悬韧带睫状肌睫状肌31-2 2腺腺体体：本本品品吸吸收收后后，通通过激激动腺腺体体的的M M受受体体，使使腺腺体体分分泌泌增增加加，以以汗汗腺腺和和唾唾液液腺腺分分泌增加最泌增加最为明明显。3.3.平平滑滑肌肌：激激动消消化化道道和和呼呼吸吸道道平平滑滑肌肌，增增加其加其张力，力，对哮喘病人有危哮喘病人有危险。32-临床床应用用 主要用于眼科。主要用于眼科。1 1青青光光眼眼 毛毛果果芸芸香香碱碱对闭角角型型青青光光眼眼疗效效较好好，用用药后后由由于于缩瞳瞳，使使前前房房角角间隙隙扩大大，眼眼内内压迅迅速速降降低低，从从而而缓解解或或消消除除青青光光眼眼的的各各种种症状。症状。对开角型青光眼也有一定开角型青光眼也有一定疗效。效。2 2缩瞳瞳 术后后或或验光光检查眼眼底底后后，用用毛毛果果芸香碱滴眼以抵消芸香碱滴眼以抵消扩瞳瞳药的作用。的作用。注注意意事事项 滴滴眼眼时应压迫迫内内眦眦，避避免免药液液经鼻鼻泪泪管管流流人人鼻鼻腔，因吸收而腔，因吸收而产生副作用。生副作用。不良反不良反应：过量可出量可出现M M受体受体过度度兴奋症状，可用阿托品症状，可用阿托品对症症处理理33-毒蕈碱（毒蕈碱（muscarine)muscarine)存在于某些种类的蕈类中34-毒蕈碱（毒蕈碱（MuscarineMuscarine）从从捕捕蝇中中提提取取，含含量量低低。某某些些毒毒蕈蕈中中含含量量高。高。如果误食了含毒蕈碱的毒蕈 会出现哪些反应？35-症状：症状：M M样症状，胆碱能症状，胆碱能节后后纤维兴奋所所产生的症状。生的症状。包括：流涎、流泪、包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、心、呕吐、头痛、痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心、心动过缓、BPBP下降、休克等。下降、休克等。处理：理：(1)(1)洗胃洗胃(2)(2)阿托品阿托品1-2mg1-2mg每隔每隔30min30min肌肌 内注射一次。内注射一次。36-一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血道与溶血作用。作用。解救：洗胃、解救：洗胃、输液、液、镇静等静等对症治症治疗，阿托品无效阿托品无效；特异抗毒；特异抗毒血清有效血清有效。37-三、三、N N胆碱受体激胆碱受体激动药 烟碱（烟碱（NicotineNicotine）尼古丁，尼古丁，由烟草中提取由烟草中提取 作用：作用：N N样作用，具毒理学意作用，具毒理学意义。1.1.兴奋神神经节受体，先受体，先兴奋，后抑制。，后抑制。2.2.兴奋神神经肌肉接肌肉接头N N受体受体。38-第二第二节 抗胆碱抗胆碱酯酶药一、乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE)：又称为真性胆碱酯酶，存在于胆碱能神经末梢突触间隙。胆碱胆碱酯酶有两个能同乙有两个能同乙酰胆碱胆碱结合部位，即合部位，即带负电荷的阴离荷的阴离子部位与子部位与酯解部位。能同乙解部位。能同乙酰胆碱胆碱结合，使其迅速水解合，使其迅速水解39-胆碱胆碱酯酶（cholinesterasecholinesterase）部部 位位 特特 点点乙乙酰胆碱胆碱酯酶 神神经末梢、末梢、终板板 特异性高、作用特异性高、作用强 假性胆碱假性胆碱酯酶 胶胶质细胞、肝胞、肝肾 特异性低特异性低 血血浆等等40-裂解裂解41-二、抗胆碱二、抗胆碱酯酶药（间接作用的接作用的拟胆碱胆碱药）抗胆碱酯酶药能与AChE结合且结合牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，胆碱能神经末梢释放的AChE免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用。根据抗胆碱酯酶药化学结构可将其分为三类：非共价结合的抑制药（与AChE可逆结合）：多奈哌齐 氨甲酰类抑制药：毒扁豆碱 有机磷化合物：（与AChE不可逆的结合）神经毒性 按药理学性质可分为：易逆性抗AChE药（新斯的明）和难逆性抗AChE药（有机磷酸酯类）42-裂解裂解43-新斯的明与胆碱新斯的明与胆碱酯酶形成的复合物水解速度慢，形成的复合物水解速度慢，导致胆碱致胆碱酯酶长时间受抑制，无法分解乙受抑制，无法分解乙酰胆碱，使胆碱，使AchAch累累积，出，出现生生理效理效应。但形成的复合物水解后，。但形成的复合物水解后，酶的活性可恢复的活性可恢复。（一）易逆性抗胆碱（一）易逆性抗胆碱酯酶药44-（一）易逆性抗胆碱（一）易逆性抗胆碱酯酶药 药理作用理作用:总体药理作用于直接作用的拟胆碱药相似。1对眼的作用：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛使视力调节在近视状态2.胃肠道：促进胃收缩及胃酸分泌，促进肠内容物排空。3.骨骼肌神经肌肉接头：治疗作用和毒性作用 治疗剂量：抑制AChE,适度增强内源性释放的Ach作用，增强骨骼肌收缩力.(新斯的明-直接兴奋；毒扁豆碱-无）大剂量：体内Ach堆积，肌纤维震颤，肌张力下降4.心血管系统：负性频率，负性传导和负性肌力作用。5.腺体：增加分泌45-临床床应用用 1 1、重症肌无力、重症肌无力重症肌无力最突出的特点重症肌无力最突出的特点为受累骨骼肌的极易疲受累骨骼肌的极易疲劳性，性，经休息后休息后有不同程度的恢复，常以一有不同程度的恢复，常以一组肌肉开始，逐步累及其它，以肌肉开始，逐步累及其它，以颅神神经支配肌首先受累最常支配肌首先受累最常见，眼，眼睑下垂，下垂，继之双腿无力之双腿无力,随着病情随着病情的的发展展,无力感逐步上升会累及全身骨骼肌。无力感逐步上升会累及全身骨骼肌。治治疗后后治治疗前前46-重症肌无力重症肌无力-Myasthenia gravisMyasthenia gravis 重症肌无力患者体内重症肌无力患者体内产生生针对乙乙酰胆碱受体的抗体，抗体胆碱受体的抗体，抗体结合到乙合到乙酰胆碱受体后引起受胆碱受体后引起受体内吞和降解，体内吞和降解，这样当神当神经冲冲动传导到运到运动终板板时不能不能产生生肌肉收肌肉收缩。可以把它看作一种。可以把它看作一种自身免疫疾病。自身免疫疾病。47-临床床应用用 2.2.术后腹胀气和尿潴留 新斯的明疗效好3.解毒治疗：竞争性神经肌肉阻滞药或M胆碱受体阻断药过量时解毒。不良反不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。48-常用药物：1.新斯的明(neostigmine)本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。药理作用:重症肌无力，术后腹胀气和尿潴留，阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量。不适用于机械性肠或泌尿道梗阻患者。（一）易逆性抗胆碱（一）易逆性抗胆碱酯酶药49-2.毒扁豆碱（physostigmine)叔胺叔胺类可通可通过BBBBBB本品从非洲毒扁豆种子中提出本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，的生物碱，现现已人工合成。已人工合成。50-2.毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品水溶液不稳定，易氧化成红色，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。51-作用特点：1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。52-3.其它胆碱酯酶抑制剂吡斯的明(pyridostigmine)作用弱，维持时间长加兰他敏(galanthmine)作用较弱，也用于老年痴呆53-(二）、二）、难逆性胆碱逆性胆碱酯酶抑制抑制剂1.1.有机磷酸有机磷酸酯类 主要用于农业及环境杀虫剂如敌百虫、乐果、敌敌畏等，剧毒类可作神经毒气。体内过程 酯溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜甚至完整皮肤吸收。体内迅速转化，大部分由肾脏排泄。54-（二）（二）难逆性胆碱逆性胆碱酯酶抑制抑制剂-农药与毒气与毒气农药发展历史农药是第二次世界大战的产儿。在化学战发展的过程中，人们发现了一些实验室造出的药物消灭昆虫有效。DDT（氯代烃类)，瑞士的保罗穆勒曾获诺贝尔奖金。特征是高残留性。但由于其对环境污染过于严重，目前很多国家和地区已经禁止使用。有机磷酸酯类：自第二次世界大战后,发展最为突出。高效、低毒和较低毒性的氯硫磷、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、乐果、二嗪磷、杀螟硫磷等相继问世。55-最具争最具争议的的诺贝尔化学化学奖获得者（得者（19181918）化学武器的化学武器的发明人明人56-毒气用于毒气用于战争最早争最早见于一次大于一次大战时的德国的德国57-Chemical Warfare AgentsChemical Warfare Agents 常常见毒毒剂 血液性毒血液性毒剂 (使血液失去使血液失去输氧能力，如氧能力，如氢氰酸等酸等)窒息性毒窒息性毒剂 (如光气等如光气等)糜糜烂性毒性毒剂 (如芥子气如芥子气)神神经毒毒剂 (如如 sarin,soman,VX)sarin,soman,VX)失能性毒失能性毒剂 (如如 CS)CS)主要主要经吸入吸入产生危害生危害 也可也可经接触接触产生危害生危害 毒性作用可在几秒到几小毒性作用可在几秒到几小时发生生58-V系列系列10-15mg10-15mg，小于，小于1 1滴的滴的VXVX接触皮肤可接触皮肤可杀死一成年人死一成年人神神经毒毒剂一般指不可逆性胆碱一般指不可逆性胆碱酯酶抑制抑制剂59-Warfare Agent Structures,Warfare Agent Structures,神神经毒毒剂是有机磷酸是有机磷酸酯类Tabun(GA)Sarin(GB)VXNerve AgentsVesicant AgentsSoman(GD)Sulfur Mustard Gas(HD)Lewisite(CX)Phosgene-oxime(CX)ClCH2CH2ClSCH2CH260-东京地京地铁sarinsarin毒气事件毒气事件61-肉毒杆菌毒素破伤风杆菌毒素相思豆毒素水螅毒素蟾毒素蓖麻毒素河豚毒素河蚌毒素不可逆性胆碱不可逆性胆碱酯酶抑制抑制剂属于毒性最大的物属于毒性最大的物质之列之列62-2.2.有机磷酸有机磷酸酯类中毒机制中毒机制有机磷酸有机磷酸酯类为“不可逆性不可逆性”ChEChE抑制抑制剂，与，与ChEChE牢牢固固结合并使之失活，合并使之失活，导致致AchAch在突触在突触间隙大量蓄隙大量蓄积,引引起一系列中毒症状。起一系列中毒症状。63-胆碱胆碱酯酶老化老化（agingaging）后必）后必须等待新生胆碱等待新生胆碱酯酶合成。合成。而一旦老化，必而一旦老化，必须等新生等新生ACEACE形成，才能形成，才能恢复恢复(15-30(15-30天天)。解救原解救原则：一旦中毒，尽快！持一旦中毒，尽快！持续抢救！救！“Aged”AChE64-3.3.中毒症状中毒症状-急性中毒表急性中毒表现轻M M样症状症状:中中 M M样+N+N样症状症状 重重 M M样+N+N样+中枢中枢CNSCNS症状症状M M样症状症状:瞳孔缩小,视物模糊 流涎,大汗,呼吸困难 恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁 心率减慢及血压下降。N N样症状症状:心率加快,血压升高,并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹中枢中枢CNSCNS症状症状:先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡65-多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小3.3.中毒症状中毒症状-慢性中毒表慢性中毒表现66-4.4.有机磷中毒救治有机磷中毒救治一般一般处理理:清除毒物清除毒物+支持支持疗法法特效治特效治疗:阿托品（及早、足量、反复阿托品（及早、足量、反复-阿托品化阿托品化）M M受体阻断受体阻断剂，可阻断，可阻断AchAch与与M M受体的受体的结合，合，竞争性的争性的拮抗拮抗AchAch对M M受体的激受体的激动作用作用1.1.轻症症单用阿托品用阿托品,反复反复,阿托品化（阻断乙阿托品化（阻断乙酰胆碱作用）胆碱作用）2.2.中度以上及早加用解磷定中度以上及早加用解磷定,反复用反复用药3.3.根据病情根据病情调整整剂量量M症状症状缓解或消失解或消失67-第三第三节胆碱胆碱酯酶复活复活药作用作用：与磷与磷酰化胆碱化胆碱酯酶生成一种两者的复合物，生成一种两者的复合物，该复复 合物可合物可进一步裂解，使胆碱一步裂解，使胆碱酯酶游离出来，恢复其活游离出来，恢复其活性性使受抑的胆碱使受抑的胆碱酯酶恢复活性恢复活性应用用：解救有机磷酸：解救有机磷酸酯类中毒中毒代表代表药物物：碘解磷定（派姆，：碘解磷定（派姆，PAMPAM）氯磷定（磷定（PAM-ClPAM-Cl）中毒症状中毒症状缓解或消失解或消失68-碘解磷定（碘解磷定（PAMPAM，派姆，派姆)PAMPAMPAMPAM同磷同磷同磷同磷酰酰化的胆碱化的胆碱化的胆碱化的胆碱酯酶结酯酶结合后合后合后合后生成磷生成磷生成磷生成磷酰酰化化化化PAMPAMPAMPAM和复活的胆碱和复活的胆碱和复活的胆碱和复活的胆碱酯酶酯酶69-1.药理作用含含肟基基(Oxime),(Oxime),对磷原子等有极磷原子等有极强的的亲和力和力,可可:使未老化的使未老化的磷磷酰化胆碱化胆碱酯酶复活复活与有机磷形成无毒复合物与有机磷形成无毒复合物但是：但是：过量可与胆碱量可与胆碱酯酶结合合,使之失活使之失活解毒解毒疗效：效：N N样症状症状 中枢症状中枢症状MM样症状症状剧毒毒农药 敌敌畏畏,敌百虫百虫 乐果果不能直接不能直接对抗体内抗体内积累的累的AChACh作用，需用阿托品及作用，需用阿托品及时控制控制M M症状。症状。不良反不良反应：1.1.晕眩眩,乏力乏力,恶心心,心心动过速速2.2.过量引起有机磷中毒症状加重量引起有机磷中毒症状加重,但肌但肌颤消失消失70-氯解磷定解磷定n溶解度大，稳定无刺激性。n肌注与静注疗效相似。n适用于农村紧急情况。碘解磷定和碘解磷定和氯解磷定比解磷定比较1.1.碘解磷定水溶性差碘解磷定水溶性差,溶液不溶液不稳定定,需新需新鲜配制配制2.2.氯解磷定无此缺点解磷定无此缺点,作用作用较强,可可imim71-生化生化战防防护服服士兵必士兵必备的解毒的解毒剂阿托品和阿托品和PAMPAM注射注射针有机磷酸有机磷酸酯类中毒解救中毒解救实例例:战争防争防护72-学学习要求要求n1.掌握胆碱能系统激动药的药理作用、机制、药动学特点、主要临床应用和不良反应。n2.掌握抗胆碱酯酶药新斯的明的药理作用、机制、药动学特点、主要临床应用和不良反应n3.掌握有机磷酸酯对胆碱酯酶难逆性抑制作用、中毒机理、急性中毒的症状及解救原则n3.熟悉毛果芸香碱的作用特点与应用。73-