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第一章 新药研发概论Brief Introduction of New Drug Research&Development 主要内容主要内容v新新药研究与开研究与开发的的过程程v药物合成及工物合成及工艺研究和研究和质量量标准研究的重要性准研究的重要性v新新药研究和开研究和开发中知中知识产权问题v化学化学药物的命名方法物的命名方法2第一节 新药研究与开发 的过程和方法Process and Methodology of Research and Development of New Drugs新药的研究与开发新药的研究与开发 v新新药系指我国未生系指我国未生产上市上市销售售过的的药品品。已生。已生产的的药品改品改变剂型、改型、改变给药途径、增加新的途径、增加新的适适应症或制成新的复方制症或制成新的复方制剂，亦按新，亦按新药管理。管理。v新新药的研的研发也是一个也是一个耗耗资、费时的工程的工程。据。据统计，一个全新，一个全新药物从研物从研发到上市，需要到上市，需要12-15年年时间，平均耗，平均耗资约8亿美元。美元。4新药研发特点：新药研发特点：投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈 新药的研究与开发新药的研究与开发 R&D之路，有多少能走到最后？之路，有多少能走到最后？5新药开发过程71.1.药物发现过程药物发现过程 发现新化学实体发现新化学实体 NCE NCE 获得候选药物获得候选药物2.2.临床前研究，获得临床前研究，获得 INDIND（investigational new investigational new drugdrug）3 3、临床试验（或临床验证），、临床试验（或临床验证），获得获得 NDANDA（new drug new drug approvalapproval）Phase I:20Phase I:203030例健康受试者例健康受试者 Phase II:Phase II:不少于不少于100100例典型患例典型患者者 Phase III:Phase III:不少于不少于300300例患者例患者4 4、上市后研究，临床药理、上市后研究，临床药理Phase IV:2000Phase IV:2000例例81 1、药物发现过程、药物发现过程四个主要阶段：四个主要阶段：1.1.靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择2.2.靶分子的优化靶分子的优化3.3.先导化合物的发现先导化合物的发现4.4.先导化合物的优化先导化合物的优化92 2、药物临床前研究、药物临床前研究在此研究阶段，需要解决的在此研究阶段，需要解决的化学工作化学工作有：有：v（1）可以供）可以供给足足够量的供研究量的供研究药物；物；v（2）其大）其大规模的生模的生产工工艺是可行且价廉的；是可行且价廉的；v（3）有确定的）有确定的药物分析方法和物分析方法和对血中，尿中主要代血中，尿中主要代谢产物的物的检测方法；方法；v（4）早期的）早期的药物物稳定性数据表明定性数据表明药物是物是稳定的定的。新药临床前研究要解决哪些问题？新药临床前研究要解决哪些问题？10临床前研究需解决的其他问题：临床前研究需解决的其他问题：v（1）所研究的）所研究的药物有确定的物有确定的药效学药效学作用；作用；v（2）在）在动物中物中进行了行了药物的吸收物的吸收试验且其且其结果可行；果可行；v（3）动物中物中进行的行的药物吸收、代物吸收、代谢和排泄研和排泄研究和人体中所究和人体中所预期的期的结果相似；果相似；v（4）药物有物有较少的活性代少的活性代谢物；物；v（5）有明确的新）有明确的新药代代谢的的动力学动力学研究；研究；v（6）三致）三致试验和急性、和急性、亚急性、急性、长期期毒理毒理试验，未，未见明明显的安全性的安全性问题。113 3、临床研究、临床研究v期期临床床研究是在研究是在健康志愿者健康志愿者身上身上进行的行的试验，主要，主要是是进行新行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代代动力学研究，而不力学研究，而不对其其疗效效进行行评价。价。v期期临床床研究是在研究是在病人病人身上身上进行的行的试验，主要是确定，主要是确定试验药品的品的药效学作用；通效学作用；通过与与对照照药的比的比较，了解，了解其治其治疗价价值和安全性；确定新和安全性；确定新药的适的适应证及最佳治及最佳治疗方案，包括方案，包括剂量、量、给药途径、途径、给药次数，次数，疗程等。考程等。考察新察新药的不良反的不良反应及其危及其危险性。性。v期期临床床研究是通研究是通过随机、双盲随机、双盲对照照试验的方法，的方法，扩大新大新药的的药效研究的效研究的临床床试验。vIV期期临床床:上市后研究，不良反上市后研究，不良反应监测期期 124 4、药品注册管理办法、药品注册管理办法NDA(New Drug Application)v新新药申申请是指未曾在中国境内上市是指未曾在中国境内上市销售售药品的注册品的注册申申请。v对已上市已上市药物改物改变给药途径、改途径、改变剂型、增加新适型、增加新适应症的症的药品注册按新品注册按新药申申请的程序申的程序申请。13新药注册:政府管理机构和法律v美国美国:Food and Drug Administration www.fda.govv中国中国:国家食品和国家食品和药品品监督管理局督管理局 v中中华人民共和国人民共和国药品管理法品管理法 v药品注册管理品注册管理办法法（自自2007年年10月月1日起施日起施行）行）14新药注册v药物物临床研究必床研究必须经国家食品和国家食品和药品品监督督管理局批准后才可管理局批准后才可实施施 v只有在只有在获得国家食品和得国家食品和药品品监督管理局督管理局颁发的的新新药证书和和药品批准文号品批准文号后，后，该药品品才可以才可以销售售 154 4、规范化的管理和要求、规范化的管理和要求v药品的生产必须在符合药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；的条件下进行；v临床前的试验必须在符合临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；的条件下进行；v临床研究必须在符合临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。的条件下进行。16第二节 药物合成研究 和质量标准The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs1 1、药物合成工艺研究、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs 目的目的:vSupply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.vSynthetic process research and process optimization for industrial manufacture.181 1、药物合成工艺研究、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs v新药发现：新药发现：仅需数仅需数mgmg，对合成方法的要求，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性样品库的大小以及化学结构的多样性 v研发的中期：研发的中期：需数需数kgkg，需要深入研究合成需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线工艺，甚至重新设计合成路线v上市上市：吨吨位的生产规模，由工厂完成位的生产规模，由工厂完成19Process research principles:vless consumptionvhigher efficiencyvleast environment pollution Green Chemistry1 1、药物合成工艺研究、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs 202 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugsv(1)药物的物的疗效和副作用效和副作用(内在内在质量）量）Efficiency and Side effects of drugs(internal quality)有效性和安全性有效性和安全性Efficiency and safetyv(2)药物的物的纯度（外在度（外在质量）量）Purity of drugs(external quality)有效成分和有效成分和杂质Purity of drugs:active ingredients and impurity21v两个两个重要的指征重要的指征：v1、药物的物的纯度度，即有效成分的含量，即有效成分的含量v2、药物的物的杂质限度限度。v药物的物的质量量标准在不影响准在不影响药物的物的疗效，效，不不产生生严重毒副作用的原重毒副作用的原则下制下制订，便，便于于药物的制造、物的制造、贮存和生存和生产，确定有效，确定有效成分的含量和成分的含量和杂质的限度指的限度指标。2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs222 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugsv新新药的的发现:仅要求用核磁共振要求用核磁共振(NMR)，质谱(MS)和元素分析等方法确和元素分析等方法确证新化合物的新化合物的结构构v研研发的中期的中期:除了化学除了化学结构确构确证外，外，还必必须按按药典的要求典的要求，制，制订研究用研究用样品（品（药品）品）的的质量量标准草案准草案23v中中华人民共和国人民共和国药典典；药典就是国典就是国家控制家控制药品品质量的量的标准准，是管理，是管理药物生物生产、检验、供、供应和和销售及使用的依据，售及使用的依据，具有具有法律的法律的约束力束力。v未列入国家未列入国家药典的典的药品，必品，必须按按经国家国家批准的批准的国家国家药品品标准准vCPvEPvUSP2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准24药品杂质Impurity of Drugsvother chemicals except drugs produced from manufacture,storage and transportation,including nonclinical stereoisomers of chiral drugs 2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs25药物纯度的意义v一般化学品，只考一般化学品，只考虑由由杂质的存在可能引起的存在可能引起的会影响其使用目的和范的会影响其使用目的和范围的化学的化学变化，而化，而不考不考虑这些些杂质所引起的生理作用。所引起的生理作用。v药物中的物中的杂质可能会可能会带来非治来非治疗活性的毒副活性的毒副作用。作用。v化学化学药品和品和试剂不能作不能作为药物直接使用物直接使用。v举例：例：“齐二二药事件事件”2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugs26齐二药事件v工业溶剂工业溶剂“二甘醇二甘醇”替代替代“丙二醇丙二醇”生产生产亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液,导致导致11人死亡人死亡牢固树立药品牢固树立药品牢固树立药品牢固树立药品“质量第一质量第一质量第一质量第一”观念观念观念观念化学试剂化学试剂化学试剂化学试剂 药品药品药品药品27第三节 新药研发中的 其他问题 The Other Problems in the Research and Development of New Drugs v（一）知识产权和专利v（二）药物的命名v（三）手性药物第三节 新药研发中的其他问题29（一）知识产权和专利一）知识产权和专利v专利是专利法中最基本的概念。专利是专利法中最基本的概念。v三种含义：三种含义：一是指一是指专利权专利权二是指受到专利权保护的发明创造二是指受到专利权保护的发明创造三是指专利文献三是指专利文献30v我国专利法规定有三种专利：我国专利法规定有三种专利：发明专利发明专利 保护期保护期20年年实用新型专利实用新型专利 保护期保护期10年年 均自申请日起计算均自申请日起计算外观设计专利外观设计专利 保护期保护期10年年v专利是具有时间性和地域性的限制。专利是具有时间性和地域性的限制。PCTPCT专利合作条利合作条约国国际专利申利申请 1 1专利和专利权专利和专利权31v国家知国家知识产权局局（中中华人民共和国国家知人民共和国国家知识产权局局） Intellectual Property Organization www.wipo.int/34美国专利商标局美国专利商标局 vUnited States Patent and Trademark Officevwww.uspto.gov/35欧洲专利局vEPO Home 372 2医药发明专利的种类医药发明专利的种类v（1）以医）以医药为用途的活性物用途的活性物质(药物化合物物化合物)的的发明明v（2）以）以药物化合物物化合物为活性活性组分的分的药物物组合合物物(制制剂)的的发明明v（3）药物化合物或制物化合物或制剂的制的制备方法的方法的发明明v（4）药物化合物或制物化合物或制剂的医的医药用途的用途的发明明v（5）医）医疗器械的器械的发明明v（6）疾病的）疾病的诊断和治断和治疗方法的方法的发明明383 3专利的保护对象及条件专利的保护对象及条件v药品品专利的保利的保护对象主要是象主要是药品品领域的新的域的新的发明明创造造v包括新开包括新开发的原料的原料药，新的，新的药物制物制剂或复方，或复方，新的制新的制备工工艺或其改或其改进v但是但是专利能否授利能否授权的条件的条件是是该发明的新明的新颖性、性、创造性和造性和实用性用性。39v（一）知识产权和专利v（二）药物的命名v（三）手性药物第三节 新药研发中的其他问题40（二）药物的命名（二）药物的命名v1药品的商品名品的商品名v2药物的通用名物的通用名v3药物的化学名物的化学名41商品名商品名制药企业为保护自己所开发产品的生产制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。权和市场占有权而使用的名称。SibutramineSibutramine Hydrochloride Hydrochloride 西布曲明西布曲明美国雅培制药美国雅培制药 Abbott LaboratoriesAbbott Laboratories诺美亭诺美亭南京医药集团南京医药集团 可秀可秀重庆太极集团重庆太极集团 曲美曲美南京长澳制药南京长澳制药 澳曲轻澳曲轻桂林集琦药业桂林集琦药业 亭立亭立42（二）药物的命名（二）药物的命名1药品的商品名品的商品名v生产厂家利用商品名来保护自己的品牌v按照中国药品注册的要求商品名应高雅、规范、不庸俗商品名应高雅、规范、不庸俗不能暗示药品的作用、用途不能暗示药品的作用、用途简易顺口简易顺口“肠虫清肠虫清”“护彤护彤”“泻停泻停封封”43（二）药物的命名（二）药物的命名2药物的通用名物的通用名v卫生部药典委员会编写卫生部药典委员会编写v中国药品通用名称中国药品通用名称CADN(Chinese Approved Drug Names）v中国药品命名的依据中国药品命名的依据44（二）药物的命名（二）药物的命名 通用名的作用通用名的作用v避免药名混乱避免药名混乱一药多名一药多名一名多药一名多药布洛芬布洛芬芬必得、美林芬必得、美林45（二）药物的命名（二）药物的命名 通用名的命名依据通用名的命名依据v以国际非专利药品名称以国际非专利药品名称INN为依据为依据International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance结合我国具体情况而制定合我国具体情况而制定中文的中文的INNINN46（二）药物的命名（二）药物的命名 通用名通用名即即INN在新在新药申申请时向政府主管部向政府主管部门提出的正式名称提出的正式名称不能取得任何不能取得任何专利及行政保利及行政保护，任何，任何该产品品的生的生产者都可使用的名称者都可使用的名称文献、教材及文献、教材及资料中以及在料中以及在药品品说明明书中中标明的有效成份的名称明的有效成份的名称在复方制在复方制剂中只能用作使用的复方中只能用作使用的复方组份的名份的名称称47INNINN采用的部分词干的中文译名表采用的部分词干的中文译名表n-cillincillin 西林西林 青霉素类青霉素类 抗生素抗生素ncefcef-头孢头孢 头孢菌素类头孢菌素类 抗生素抗生素n-conazoleconazole 康唑康唑 咪康唑类咪康唑类 抗真菌药抗真菌药n-oxacinoxacin 沙星沙星 喹诺酮类喹诺酮类 合成抗菌药合成抗菌药n-virvir 韦韦 阿昔洛韦类阿昔洛韦类 抗病毒药抗病毒药 n-nidazolenidazole 硝唑硝唑 甲硝唑类甲硝唑类 抗菌药抗菌药n-cainecaine 卡因卡因 普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉药局部麻醉药（二）药物的命名（二）药物的命名483 3化学名化学名v是最准确的命名，英文化学名是国是最准确的命名，英文化学名是国际通用通用的名称的名称;v多以多以CA为依据，依据，认定基本定基本母核母核，其余，其余为取取代基代基;v英文名：基英文名：基团按字母按字母顺序排列序排列;v中文名：按取代基大小排列中文名：按取代基大小排列;（二）药物的命名（二）药物的命名49化学名的命名方法化学名的命名方法1 1，以母体名称作为，以母体名称作为主体名主体名2 2，连上，连上取代基或官能团取代基或官能团的名称的名称3 3，按规定的，按规定的顺序顺序注出取代基或官能团的注出取代基或官能团的位次位次次序法则次序法则 英文名：基团按字母顺序排列英文名：基团按字母顺序排列;中文名：按取代基大小排列（中文名：按取代基大小排列（小小的原的原子或基团在子或基团在先先,大大的在的在后后 ）4,4,有立体化学的化合物须注明有立体化学的化合物须注明（二）药物的命名（二）药物的命名50（二）药物的命名（二）药物的命名51（二）药物的命名（二）药物的命名维生素维生素B B1 152（二）药物的命名（二）药物的命名维生素维生素B B1 1中英文化学名比较中英文化学名比较v4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）羟乙基）噻唑噻唑 v3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium 53立普妥（立普妥（Lipitor）阿托伐他汀阿托伐他汀;(3S,5S)-7-2-(4-氟苯基氟苯基)-3-苯基苯基-4-(苯基苯基氨基甲酰基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯异丙基吡咯-1-基基-3,5-二二羟基庚酸羟基庚酸（二）药物的命名（二）药物的命名54（三）手性药物（三）手性药物（ChiralChiral Drugs)Drugs)v具有等同的具有等同的药理活性和理活性和强度（异丙度（异丙嗪）v具有等同的具有等同的药理活性但理活性但强度不同（度不同（L-抗坏抗坏血栓）血栓）v一个有活性，一个没有活性（一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）左旋多巴）v产生相反活性（多巴酚丁胺）生相反活性（多巴酚丁胺）v产生不同生不同类型的型的药理活性（丙氧芬右旋理活性（丙氧芬右旋镇痛、痛、左旋左旋镇咳）咳）反应停，沙立度胺反应停，沙立度胺N-(2,6-二氧代二氧代-3-哌啶基哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺 55v美国食品与美国食品与药物管理局物管理局(FDA)在在1992年的政年的政策策规定定：对于含有手性因素的于含有手性因素的药物物倾向于向于发展展单一一对映体映体产品。随后又表示鼓励把已在品。随后又表示鼓励把已在销售售的外消旋的外消旋药物物转化化为手性手性药物称物称为“手性手性转换”；对于于申申请新的外消旋新的外消旋药物，物，则要求要求对两个两个对映体都必映体都必须提供提供详细的生理活性和毒的生理活性和毒理数据，而不得作理数据，而不得作为相同物相同物质对待待。（三）手性药物（三）手性药物（ChiralChiral Drugs)Drugs)56小结小结v了解新药研究与开发的过程了解新药研究与开发的过程v掌握药物合成及工艺研究和质量标准掌握药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性研究的重要性v熟悉新药研究和开发中的知识产权问熟悉新药研究和开发中的知识产权问题题v掌握化学药物的命名方法掌握化学药物的命名方法57