326例奈玛特韦片_利托那韦片治疗新型冠状病毒感染安全性分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1107DOI:10.19803/j.1672-8629.20230207 中图分类号：R994.11;R978.7文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）01-0107-04基金项目：湛江市非资助科技攻关专题（2020B1074）。作者简介：陈华炎，男，硕士，主管药师，临床药学。*通信作者：蔡伟明，女，本科，主任药师，临床药学。E-mail:SARS冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）为辉瑞公司治疗药物奈玛特韦片与利托那韦片组合（Paxlovid），用于治疗伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成人患者，如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者1-4，为探讨该药的安全性，收集 2022326 例奈玛特韦片/利托那韦片治疗新型冠状病毒感染安全性分析陈华炎，江东波，郭春连，杨家琪，黎雨欣，蔡伟明*（广东医科大学附属医院药学部，广东 湛江 524001）摘要：目的探讨奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）治疗新型冠状病毒感染（COVID-19）的安全性，为临床用药提供参考。方法通过电子病历系统收集 2022 年 12 月15日至 2023 年 2 月15日在某院住院并应用 Paxlovid治疗 COVID-19 的成年患者病历资料，对 Paxlovid 的不良反应发生情况（发生时间、临床表现、严重程度、处理措施和转归）进行回顾性分析，并比较有不良反应组和无不良反应组患者的临床特征。结果纳入患者 326 例，男性 225 例（69.02%），女性 101 例（30.98%）。55 例患者出现 56 例次药品不良反应，发生率 16.87%；消化系统损害 29 例次，肝功能异常 17 例次，神经系统损害 4 例次，呼吸系统损害 3 例次，其他 3 例次；其中有 1 例患者同时出现呼吸系统损害和消化系统损害。药品不良反应严重程度为1 级 18 例（32.73%），2 级 37 例（67.27%），无严重（3 级）。大部分药品不良反应经对症治疗或停药后症状均能缓解，28 例（50.91%）治愈，24 例（43.64%）好转，3 例（5.45%）不详，转归良好。有不良反应组和无不良反应组的患者临床特征（性别、年龄以及各种合并疾病）的差异均无统计学意义（P 0.05）。结论 Paxlovid 治疗 COVID-19 的安全性较好，不良反应以腹泻和肝功能异常多见，症状轻微，患者耐受良好。关键词：新型冠状病毒感染；奈玛特韦；利托那韦；奈玛特韦片/利托那韦片；抗病毒药物；药品不良反应；安全性Safety of nirmatrelvir/ritonavir in the treatment of novel coronavirus infections CHEN Huayan,JIANG Dongbo,GUO Chunlian,YANG Jiaqi,LI Yuxin,CAI Weiming*(Department of Pharmacology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang Guangdong 524001,China)Abstract:Objective To investigate the safety of nirmatrelvir/ritonavir in the treatment of novel coronavirus infections(COVID-19),and to provide reference for clinical use.Methods The medical records of adult patients infected with COVID-19 who were admitted to the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University between December 15,2022 and February 15,2023 and treated with Paxlovid were retrospectively investigated via the electronic medical record system.The data on adverse reactions related to paxlovid,including the time of occurrence,clinical manifestations,severity,management and outcomes was analyzed before the clinical characteristics of patients with and without adverse reactions were compared.Results A total of 326 patients were enrolled,including 225 males(69.02%)and 101 females(30.98%).Fifty-six adverse drug reactions occurred in 55 patients,so the incidence was 16.87%,including 28 cases of digestive system injury,17 cases of liver dysfunction,4 cases of nervous system injury,3 cases of respiratory system injury,and 3 other cases.Among them,one patient experienced both respiratory and digestive system injury.There were 18 cases(32.73%)of grade 1,37 cases(67.27%)of grade 2,and no serious(grade 3)adverse drug reactions according to the grading of severity.The clinical outcomes were generally good after drug withdrawal/reduction and symptomatic treatment.Twenty-eight of these cases(50.91%)were cured,24 cases(43.64%)improved,and 3 cases(5.45%)were out of contact.There was no statistically significant difference in the clinical characteristics(gender,age,and various comorbidities)between patients with and without adverse reactions(P0.05).Conclusion Paxlovid is safe in the treatment of COVID-19,with mild symptoms of adverse reactions manifested as diarrhea and liver function abnormalities,and is well tolerated by patients.Keywords:novel coronavirus infection;nirmatrelvir;ritonavir;nirmatrelvir/ritonavir;antiviral drug;adverse drug reactions;safety年12 月15日至 2023 年 2 月15日在某院住院并应用 Paxlovid 治疗的 COVID-19 患者病历资料，对该药相关不良反应发生情况进行了回顾性分析，旨在为临床安全用药提供参考，降低药品不良反应发生的风险。1 研究对象与方法1.1 研究对象研究以 2022 年12 月15日至 2023 年 2 月15日在某院住院期间应用奈玛特韦片/利托那韦片治疗并且年龄18 岁的 COVID-19 患者为对象。遵照奈中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1108玛特韦片/利托那韦片药品说明书的用法用量，奈玛特韦 300 mg（150 mg2 片）+利托那韦 100 mg（100 mg 1片）口服、每日2 次，间隔 12 h，连续用药 5 d。对合并肾功能不全的患者，根据其估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）调整剂量。eGFR 为 60 至90 mL min-1 1.73 m-2者无需调整剂量；eGFR为 30至60 mL min-1 1.73 m-2者将奈玛特韦减量至 150 mg，利托那韦剂量不变，每日2 次，间隔12 h。1.2 研究方法通过医院电子病历系统收集设定时段内应用奈玛特韦片/利托那韦片治疗的 COVID-19 成年住院患者电子病历，利用 Excel 和手工筛选的方法，收集患者以下数据：性别，年龄，合并疾病（高血压、糖尿病、心血管疾病、肺部疾病、慢性肾脏疾病、活动性癌症、免疫功能低下或接受免疫抑制剂治疗等），用药时间，治疗前后血常规、肝肾功能等生化检查结果，以及应用 Paxlovid 后发生的所有药品不良反应的情况（发生时间、临床表现、严重程度、处理措施和转归等）。根据我国 个例药品不良反应收集和报告指导原则5中的 5 项关联性评价原则，对收集的所有不良反应和 Paxlovid 的应用关联性进行评价，将评价结果为肯定、很可能、可能者判定为 Paxlovid 相关不良反应。按照美国国立癌症研究所 通用不良事件术语标准 5.0 版 对不良反应的严重程度进行分级，3级为严重不良反应。根据应用 Paxlovid 后是否发生不良反应，将患者分为有不良反应组和无不良反应组，比较 2 组患者的临床特征。计算 Paxlovid 相关不良反应的发生率，对不良反应的发生时间、临床表现、严重程度、处理措施和转归进行统计分析。1.3 统计学处理应用 SPSS 25.0 软件进行数据处理和分析。对计量资料进行正态性检验（Shapiro-Wilk 检验），符合正态分布者用 x-s 表示，组间比较采用独立样本 t 检验；不符合正态分布者用 M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用频数（%）表示，组间比较采用 检验。P0.05 表示差异有统计学意义。2 结果2.1 患者基本情况研究共纳入患者326例，其中男性225例（69.02%），女性 101 例（30.98%）。年龄最小为18 岁，年龄最大为 100 岁，中位年龄 75（62，85）岁。入院基础疾病以高血压病最多134 例（41.10%），心血管疾病 50 例（15.34%），糖尿病 28 例（8.59%），肺部疾病 25 例（7.67%），活动性癌症 19 例（5.83%），免疫功能低下或接受免疫抑制剂治疗者17 例（5.21%），慢性肾脏病 9 例（2.76%）（表 1）。326 例患者中，有 3 例患者因肾功能不全调整奈玛特韦为150 mg，利托那韦剂量100 mg 不变，每日2 次，间隔12 h；其他患者均足量足疗程使用。326 例患者中有 55 例发生怀疑服用 Paxlovid 导致的药品不良反应，发生率16.87%。把 55 例发生不良反应的患者纳入有不良反应组，其余 271 例患者纳入无不良反应组。对有不良反应组和无不良反应组的患者临床特征进行上述统计学比较。2 组患者的性别、年龄以及各种合并疾病的差异均无统计学意义（均 P0.05）。2.2 药品不良反应与转归55 例患者中，出现 56 例次药品不良反应，其中消化系统损害有 29 例次，肝功能异常 17 例次，神经系统损害 4 例次，呼吸系统损害 3 例次，其他3 例（表 2）。药品不良反应严重程度为1 级有 18 例（32.73%），2 级 37 例（67.27%），无严重（3 级）药品不良反应。大部分药品不良反应经对症治疗或停药后症状均能缓解，28 例（50.91%）治愈，24 例（43.64%）好转，3 例（5.45%）不详，转归良好。2.2.1 消化系统损害 消化系统损害不良反应 29 例次，发生率 8.90%。其中，男性 18 例，女性 11例；年龄分布在 2992 岁，老年人（60 岁）26 例（89.66%）；严重程度为1 级有4 例，2 级 25 例。不良反应发生时间大部分（75.86%）在用药后13 d。29 例药品不良反应中，20 例腹泻患者给予蒙脱石散、盐酸小檗碱片和/或益生菌制剂治疗后，症状多数在 12 d 缓解；1 例恶心和呕吐、1 例胃部不适、1 例腹部不适、1 例腹痛和 1例剑突下不适和反酸患者在给予磷酸铝凝胶或奥美拉唑肠溶片对症治疗后症状逐渐缓解；1例恶心和呕吐、1例腹部不适和 2 例胃部不适患者在停药后，症状可自行缓解。经上述处理，12 例（41.38%）症状好转，17 例（58.62%）症状治愈，转归良好。2.2.2 肝功能异常 肝功能异常发生率 5.21%。17例患者中，男性 13 例，女性 4 例；年龄分布在 2189 岁，老年人（60 岁）15 例（83.33%）；严重程度为1 级有11例，2 级 6 例。17 例（88.89%）不良反应发生在用药后15 d，主要发生在 23 d。4 例患者给予葡醛内酯片或还原型谷胱甘肽针或异甘草酸镁针治疗后症状好转；13 例患者未予药物治疗，加强监测肝功能变化，大部分停药后症状可自行缓解。经上述处理，8 例（47.06%）症状好转，6 例（35.29%）症状治愈，3 例（17.65%）因出院未复查。2.2.3 神经系统损害 神经系统损害发生率 1.23%。中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.11094 例患者中，男性 3 例，女性 1例；年龄分布在 4565岁；严重程度均为 2 级。不良反应发生在服药后当天或第 2 天。1例表现为烦躁不安，给予咪达唑仑镇静后症状缓解；1例表现为情绪暴躁和睡眠差，给予甜梦胶囊和地西泮注射液对症处理后可缓解；2 例失眠患者予甜梦胶囊或阿普唑仑片镇静催眠治疗后症状缓解；不良反应转归良好。2.2.4 呼吸系统损害 呼吸系统损害发生率 0.92%。3 例患者中，男性 1例，女性 2 例，均为老年人；严重程度为1 级有 2 例，2 级 1例。不良反应发生在服药后当天或第 2 天。3 例均表现为胸闷，予吸氧治疗或卧床休息后症状缓解。2.2.5 其他 全身肌肉酸痛、乏力、血糖升高的发生率均为 0.31%。严重程度均为 2 级。发生全身肌肉酸痛为 91岁女性患者，上午服药，当天下午出现全身肌肉酸痛症状，予双氯芬酸利多卡因注射液解热镇痛治疗后症状缓解。乏力患者为 80 岁女性，在服药3 d 后出现全身乏力，可耐受，未予特殊处理，在完成用药疗程停药后，患者乏力症状自行缓解。血糖升高为 62岁男性患者，用药前血糖波动于 7.37.9 mmol L-1，服药3 d 后，血糖波动 10.411.3 mmolL-1，予阿卡波糖片（100 mg tid）降糖治疗后血糖可降至用药前水平。2.3 药品相互作用情况326 例患者中，有 5 例患者同时服用与 Paxlovid存在相互作用的药物，环孢素软胶囊1例，硫酸氢氯吡格雷片1例，阿托伐他汀钙片 2 例，苯磺酸氨氯地平片1例。其中联合环孢素软胶囊的患者出现了血药浓度升高，但未观察到不良反应；其他 4 例均未发现相互作用导致的药品不良反应。3 讨论Paxlovid 是奈玛特韦片与利托那韦片组合，奈玛特韦是 SARS-CoV-2 的 3CL 特异性蛋白酶（Mpro）抑制药，通过抑制病毒 3CLpro 阻止病毒复制，发挥抗病毒作用；联用利托那韦薄膜包衣速释片是HIV-1蛋白酶抑制药，小剂量利托那韦有助于减缓奈玛特韦代谢或分解，使其在体内维持较长时间的有效浓度，奈玛特韦与利托那韦联用，使奈玛特韦增强 10 倍抗病毒活性6-7。目前有关 Paxlovid 治疗 COVID-19 的临床研究尚少。支持美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用管理（EVA）的临床试验数据只有 1 项代号 EPIC-HR、临床试验编号为NCT04960202 的/期、随机、双盲、安慰药对照临床试验研究8，研究数据显示：治疗期间 Paxlovid治疗组与安慰剂组患者所有不良事件发生率分别为22.6%（251/1 109）和 23.9%（266/1 115），与药物和安慰剂有关的不良反应发生率为 7.8%（86/1 109）和3.8%（42/1 115），严重不良反应为 0.09%（1/1 109）和 0%，3 级不良事件为 0.5%（5/1 109）和 0.4%表 1 Paxlovid 治疗期间有不良反应组和无不良反应组患者临床特征比较Table 1 Comparison of clinical characteristics of patients with and without adverse reactions during Paxlovid treatment临床特征有不良反应组（n=55）无不良反应组（n=271）统计值P 值性别 例（%）0.896a0.344 男性35（63.64）190（70.11）女性20（36.36）81（29.89）年龄 y，M(Q1，Q3)5575,（64，84）27175,（62，85）-1.342b0.18入院基础疾病 例（%）高血压25（45.45）109（40.22）0.517a0.472 糖尿病2（3.64）26（9.59）1.378a0.24 心血管7（12.73）43（15.87）0.347a0.556 肺部8（14.55）17（6.27）3.328a0.068 慢性肾脏1（1.82）8（2.95）0a0.987 活动性癌症3（5.45）16（5.90）0a1 免疫功能低下或接受免疫抑制剂治疗3（5.45）14（5.17）0a1 其他6（10.91）38（14.02）0.380a0.538注：a.值；b.Z 值Note:a.chi-square value;b.Z value表 2 Paxlovid 致药品不良反应累及系统-器官及临床表现Table 2 System-organ involvement and clinical manifestations of ADR caused by Paxlovid累及系统-器官临床表现/指标（例次）例次构成比/%消化系统损害腹泻（20）；胃部不适（3）；恶心和呕吐（2）；腹部不适（2）；腹痛（1）；剑突下不 适和反酸（1）2951.78肝功能损害ALT 和 AST 均升高在 3 倍正常范围（6）；ALT 升高在 3 倍正常范围（3 例）；ALT 升高 35 倍正常范围（3）；ALT 和 AST 升高 35 倍（2）；AST 升高 3 倍正常范围（2）ALT 和 AST 升高 5 倍正常范围（1）；1730.36神经系统损害失眠（2）；烦躁不安（1）；情绪暴躁和睡眠差（1）47.14呼吸系统损害胸闷（3）35.36其他全身肌肉酸痛（1）、乏力（1）、血糖升高（1）35.36合计56100.00注：ALT.丙氨酸氨基转移酶；AST.天门冬氨酸氨基转移酶；ALT正常范围为 7.040.0 UL-1；AST正常范围为 9.0 48.0 UL-1Note:ALT.alanine aminotransferase;AST.aspartate aminotransferase;Normal range of ALT is 7.040.0 UL;Normal range of AST is 9.048.0 UL-1中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1110（5/1 115）。本研究中，Paxlovid 的不良反应发生率16.87%，高于 EPIC-HR 研究不良反应发生率 7.8%。本研究中，有不良反应组和无不良反应组患者的性别、年龄和合并基础疾病的差异均无统计学意义（均 P0.05），这结果提示 Paxlovid 不良反应的发生可能不受性别、年龄、以及合并的基础疾病等因素的影响。本研究收集的药品不良反应，以消化系统损害最多（8.90%），其次为肝功能异常（5.21%）和神经系统损害（1.23%），这与 EPIC-HR 研究8稍有不同。在 EPIC-HR 研究8中，神经系统不良反应居首位（7.2%），其次为消化系统不良反应（6.0%），呼吸系统不良反应和各种感染并列第 3 位（均为 2.1%）。本研究消化系统不良反应中，以腹泻症状为主，发生率为 6.13%，这与 EPIC-HR 研究8结果接近。另1 项Paxlovid 治疗新型冠状病毒感染的安全性分析研究9显示，消化系统不良反应发生率为10.2%，以腹泻症状为主，其次为口苦、口干等。本研究未收集到口干、口苦和食欲下降等不良反应；可能原因是这些症状具有主观性、且症状轻微，患者未予重视，未能及时告知医务人员，故未能在病历系统有所记录；而本研究为回顾性研究，数据主要来源病历系统的记录，因此未能收集到相关信息。提示用药期间，除了对腹泻、呕吐等明显症状进行监护，也应加强对患者口干、口苦、食欲下降等相关症状的观察和监护，以挖掘更多的信号风险。本研究数据显示肝功能异常发生率（5.21%）较高，这与其他研究有所不同8-10，其他研究虽有收集肝功能异常的数据，但发生率相对低。有文献11提及，接受利托那韦治疗的患者易出现肝转氨酶升高、临床肝炎和黄疸。本研究收集的肝功能异常主要表现为丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶升高，升高值3 倍正常范围为主，症状轻微，大部分未予处理可自行缓解。本研究为回顾性研究，以用药前后肝功能指标的变化为参考。若患者在使用Paxlovid 药后出现肝功能指标升高便判断为肝功能异常不良反应，忽略其他因素的影响，这可能是发生率高的原因之一；肝酶升高的影响因素比较多，也不排除合用药物、相互作用、患者生活习惯以及病情、生理病理状态等因素的影响。提示临床使用 Paxlovid 应加强对患者肝功能的监测。本研究收集的病例中，有1例患者怀疑 Paxlovid与环孢素药物相互作用导致环孢素血药浓度升高。患者行半相合异基因造血干细胞移植术，术后使用环孢素软胶囊免疫抑制治疗。2022 年 12 月28 日和 2023 年1月4日监测环孢素血药谷浓度分别为228.1 ngmL-1和 224.7 ngmL-1；2023 年 1 月 5 日开始予 Paxlovid 治疗；2023 年1月11日复查环孢素血药谷浓度 351 ngmL-1显著升高。排除服药剂量、服药时间和采血时间等因素的影响。利托那韦为CYP3A 抑制剂，会升高经 CYP3A 代谢药品的血浆浓度12；环孢素主要是通过肝脏内的 CYP3A 酶系进行代谢，其与 Paxlovid 联用时，代谢被抑制从而导致自身暴露大幅增加。因此，观察 Paxlovid 治疗的效果和安全性的同时，也要关注与其他药物之间的相互作用，尽量避免与存在相互作用的药物联用，必需联用时应加强对患者的监测，可考虑监测药物血药浓度，以避免药品不良事件的发生。综上所述，Paxlovid 治疗 COVID-19 的安全性较好，不良反应以腹泻和肝功能异常多见，症状轻微，无严重不良反应发生，患者耐受良好。但此药在全国临床应用上使用数据相对有限，尚不能有效评估该药在临床应用的最终效果和安全性。因此，在用药过程中需要注意监测药品不良反应以及与其他药物之间的相互作用，确保患者用药安全。参考文献1 YAVUZ S,CELIKYURT K.An update of antiviral treatment of COVID-19J.Turk J Med Sci,2021,51(7):3372-3390.2 FDA.Important prescribing information.Subject:Paxlovid emergency use authorization(EUA)dosing and dispensing in moderate renal impairment,and risk of serious adverse reactions due to drug interactionsEB/OL.(2021-12-12)2023-03-30.https:/www.fda.gov/media/155071/download.3 FDA.Fact sheet for healthcare providers:emergency use authorization for paxlovidEB/OL.(2021-12-12)2023-03-30.https:/www.fda.gov/media/155050/download.4 FDA.Fact sheet for patients,parents,and caregivers emergency use authorization(EUA)of paxlovid for coronavirus disease 2019(COVID-19)EB/OL.(2021-12-12)2023-03-30.https:/www.fda.gov/media/155051/download.5 National Medical Products Administration.Notice of the State Food and Drug Administration on Issuing Guidelines for Collection and Reporting of Individual Adverse Drug Reactions(No.131 of 2018)EB/OL.(2018-12-21)2023-03-02.https:/ SINGH R,TOUSSI SS,HACKMAN F,et al.Innovative randomized phase I study and dosing regimen selection to accelerate and inform pivotal COVID-19 trial of nirmatrelvirJ.Clin Pharmacol Ther,2022,112(1):101-111.7 SARAVOLATZ LD,DEPCINSKI S,SHARMA M.Molnupiravir and nirmatrelvir-ritonavir:oral coronavirus disease 2019 antiviral drugsJ.Clin Infect Dis,2023,76(1):165-171.8 HAMMOND J,LEISTER-TEBBE H,GARDNER A,et al.Oral nirma-trelvir for high-risk,nonhospitalized adults with COVID-19J.N Engl J Med,2022,386(15):1397-1408.9 PENG JE,LIU H,LI X,et al.Safety analysis of Neimatevir/Ritonavir in the treatment of novel coronavirus infectionJ.Journal of Adverse Drug 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