694例癫痫医师药师联合门诊患者药品不良反应分析.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1102DOI:10.19803/j.1672-8629.20230443 中图分类号：R994.11;R971.6文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）01-0102-05基金项目：国家重点研发计划（2020YFC2008305）。作者简介：蒋文硕，女，本科，临床药学。*通信作者：杨莉，女，硕士，副主任药师，临床药学与药事管理。E-mail：癫痫是一种因神经细胞异常放电导致大脑暂时性功能异常的慢性中枢系统疾病，其病程长、致残率高，对患者身心、家庭、事业等都会产生严重的危害1。我国癫痫患病率为 4 72。目前癫痫的治疗方式还是以药物治疗为主。抗癫痫药作用机制、长期用药、药物相互作用等多种因素导致了癫痫患者药品不良反应（ADR）的发生频率较高3。临床上关于抗癫痫药使用安全性的研究受到越来越694 例癫痫医师药师联合门诊患者药品不良反应分析蒋文硕1，杨莉2*（1首都医科大学第五临床医学院临床药学系，北京100069；2首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京100070）摘要：目的分析癫痫医师药师联合门诊患者药品不良反应（ADR）发生率、常见类型及其相关因素，为癫痫个体化治疗提供依据。方法回顾性调查 2020 年1月1日至 2021年12月31日于某院癫痫医师药师联合门诊就诊的患者，对患者性别、年龄及 ADR 发生情况进行描述性统计，并对患者ADR 发生率与性别、年龄、是否联合用药的相关性进行卡方检验。结果694 例癫痫医师药师联合门诊患者中ADR 发生率为 36.17%（251/694）。男性和女性患者ADR 发生率分别为 37.08%（142/383）、35.05%（109/311），两者比较无统计学差异（2=0.306，P=0.580）。14 岁、1544 岁、4564 岁、65 岁年龄组的 ADR 发生率分别为 24.00%、33.88%、42.96%、55.10%；4 个年龄组的 ADR 发生率之间有统计学差异（2=16.226，P=0.001）。合并用药与无合并用药的 ADR 发生率分别为45.00%和 26.65%，两者比较有统计学差异（2=25.279，P=0.000）。结论癫痫的药物治疗强调个体化，应当在充分考虑患者性别、年龄、合并用药等基础上制定给药方案，必须向患者或家属强调定期复查的重要性与复查项目，保障用药安全。关键词：癫痫；医师；药师；联合门诊；抗癫痫药；药品不良反应；个体化治疗Adverse drug reaction among 694 patients in an epilepsy physician-pharmacist joint clinicJIANG Wenshuo1,YANG Li2*(1Department of Clinical Pharmacy,The Fifth Clinical Medical College of Capital Medical University,Beijing 100069,China;2Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100070,China)Abstract:Objective To analyze the incidence，dominating types and related factors of adverse drug reaction(ADR)in patients at an epilepsy physician-pharmacist joint clinic and to provide evidence for individualized treatment of epilepsy.Methods A retrospective survey was conducted among patients who visited the epilepsy physician-pharmacist joint clinic in our hospital in 2020-2021.The gender and age of these patients and incidence of adverse reactions were statistically analyzed before Chi-square tests were performed on the correlations between the incidence of ADR and gender,age and combined medications.Results The incidence of ADR averaged 36.17%(251/694),which was 37.08%among male patients(142/383)and 35.05%among female ones(109/311),so the difference was of no statistical difference(2=0.306,P=0.580).The incidence of ADR was 24.00%,33.88%,42.96%,and 55.10%respectively in the group aged 14 or older,in the group ages 15 to 44,in the group aged 45-64 and in the group aged 65 and older,so the difference was statistically significant(2=16.226,P=0.001).The incidence of ADR in patients treated with combinations of drugs and those without was 45.00%and 26.65%,respectively,and the difference was of statistical significance(2=25.279,P=0.000).Conclusion Medications for epilepsy should be individualized based on the gender,age,and combination of drugs.Patients or their family members should be reminded of the importance of regular re-examination to ensure the safety of medication.Keywords:epilepsy;physician;pharmacist;joint clinic;antiepileptic drugs;adverse drug reactions;individualized treatment多关注。本研究基于真实世界的临床数据，对抗癫痫药 ADR 发生率及其相关影响因素进行观察性分析，探究抗癫痫药 ADR 发生的特点和规律，以期对优化癫痫患者个体化治疗提供依据。1 研究对象与方法1.1 研究对象研究对象为 2020 年 1 月1日至 2021 年 12 月31日于某院癫痫医师药师联合门诊就诊的癫痫患者。本研究共采集到患者资料 694 例，其中男性 383例，占 55.19%（383/694）；女性 311 例，占 44.81%（311/694）。年龄 484 岁，平均年龄 34.5 岁。根据世界卫生组织（WHO）年龄分组标准和中国国家统计安全与合理用药中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1103局年龄分组标准，研究对象可以分为14 岁年龄组75 例、1544 岁年龄组 428 例、4564 岁年龄组 142例、65 岁年龄组 49 例。1.2 研究方法癫痫患者到某院就诊，纳入癫痫医师药师联合门诊，包括 3 类患者：癫痫发作多年，现有治疗方案维持半年以上，效果不佳者，经系统评估后调整药物治疗方案；本门诊确诊后开始初始药物治疗；患者用药 2 周至 1 个月，出现严重不适者，经系统评估后调整药物治疗方案。所有患者均建议规律复诊随访，本地患者用药后至少1、3、6 个月在本院复诊，外地患者用药后至少 3、6 个月在本院复诊，特殊情况如发作突然增多、出现明显不适（包括大面积进展性皮疹），随时就医。病情稳定控制，无特殊意外，每年复诊1次。新型冠状病毒疫情期间，患者复诊有难度，如病情控制佳，建议患者在当地医院定期复诊即可。回顾调查法：采集患者的一般信息及相关病史，对患者性别、年龄、ADR 发生情况等进行描述性统计，并应用 SPSS 22.0 对 ADR 发生率与性别、年龄和是否联合用药的相关性进行卡方检验。2 结果2.1 患者就诊情况自医院癫痫医师药师联合门诊开设以来，就诊人数逐步提高，本研究统计了20202021 年患者的就诊情况，总就诊人次数为 889人次，有复诊记录的患者共 108 例，复诊率为15.56%（108/694）（表 1）。引起 ADR 的怀疑药物包括丙戊酸钠（VPA-Na）、奥卡西平（OXC）、拉考沙胺（LAC）、拉莫三嗪（LTG）、苯妥英钠（PHT）、托吡酯（TPM）、左乙拉西坦（LEV）、唑尼沙胺（ZNS）、卡马西平（CBZ）、和苯巴比妥（PB）。不同药物所致的 ADR 表现不同，丙戊酸钠所致的 ADR中，高同型半胱氨酸血症、手震颤、体重增加、脱发较常见；奥卡西平所致的头晕、皮疹、睡眠差、肝功异常较常见；左乙拉西坦所致的脾气暴躁、睡眠差、嗜睡较常见；拉莫三嗪所致的皮疹较常见；卡马西平所致的高同型半胱氨酸血症、低钠血症较常见（表 3）。其余110 例次由于ADR 怀疑药物较多而无法辨析，没有进行分析。2.4 患者 ADR 发生率与性别、年龄、是否合并用药的相关性分析男性患者 ADR 发生率为 37.08%（142/383），女性患者ADR 发生率为 35.05%（109/311）；两者比较无统计学差异（2=0.306，P=0.580）。14 岁、1544 岁、4564 岁、65 岁年龄组的 ADR 发生率分别为 24.00%、33.88%、42.96%、55.10%；4 个年龄组的 ADR 发生率总体有统计学差异（2=16.226，P=0.001）；其中14 岁年龄组与 65 岁年龄组有统计学差异，1544岁与65岁年龄组有统计学差异，14 岁年龄组与 4564 岁年龄组有统计学差异，其余无统计学差异。合并用药与无合并用药的 ADR 发生率分别为 45.00%和 26.65%，两者比较有统计学表1 癫痫医师药师联合门诊患者就诊情况Table 1 Visits to the epilepsy physician-pharmacist joint clinic 就诊情况例数构成比/%就诊 1 次58684.44就诊 2 次7110.23就诊 3 次202.88就诊 4 次及以上172.45合计694100.00表 2 患者抗癫痫药使用情况Table 2 Usage of Antiepileptic drugs用药情况例数构成比/%单一药物治疗31545.39丙戊酸钠8211.82奥卡西平699.94左乙拉西坦689.80拉莫三嗪365.19卡马西平253.60拉考沙胺142.02托吡酯111.59唑尼沙胺30.43苯巴比妥3 0.43其他40.58两药联合治疗15221.90奥卡西平+左乙拉西坦284.03丙戊酸钠+拉莫三嗪192.74丙戊酸钠+奥卡西平172.45丙戊酸钠+卡马西平162.31丙戊酸钠+左乙拉西坦111.59左乙拉西坦+拉莫三嗪91.30左乙拉西坦+卡马西平60.86奥卡西平+唑尼沙胺50.72其他415.91 3 种药物联合22732.71合计694100.002.2 患者抗癫痫发作药使用情况694 例患者中，315 例使用单一药物进行治疗，其中，使用最多的 3 种药物分别是丙戊酸钠、奥卡西平和左乙拉西坦；使用 2 种药物联合治疗计152 例，其中，使用最多的组合是奥卡西平+左乙拉西坦，丙戊酸钠、左乙拉西坦分别与其他药物联合的方式较多（表 2）。其余 227 例患者使用 3 种或 3 种以上药物治疗。2.3 患者 ADR 发生情况694 例患者的ADR 发生率为 36.2%（251/694）。中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1104自停药或减量（表 5）；共统计得到 178 例患者存在特殊情况（表 6）。表 3 患者抗癫痫药致 ADR 的临床表现Table 3 Adverse drug reactions caused by antiepileptic drugs抗癫痫药物ADR 临床表现（例次）例次 构成比/%丙戊酸钠高同型半胱氨酸血症（12）、手震颤（15）、体重增加（9）、脱发（8）、头晕（4）、肝功 异常（4）、嗜睡（2）、胃肠不适（2）、皮疹（1）、睡眠差（1）、低钠血症（1）、嘴 干嘴苦（1）6019.67奥卡西平头晕（12）、皮疹（9）、睡眠差（8）、肝功异常（6）、高同型半胱氨酸血症（6）、嗜睡（6）、低钠血症（4）、白细胞下降（1）、胃肠不适（1）、月经不调（1）5417.70左乙拉西坦脾气暴躁（5）、睡眠差（3）、嗜睡（3）、高同型半胱氨酸血症（2）、肝功异常（2）、月 经不调（1）、皮疹（1）、头晕（1）、幻嗅，四肢发紧（1）196.23拉莫三嗪皮疹（7）、脾气暴躁（3）、肝功异常（2）、胃肠不适（1）134.26卡马西平高同型半胱氨酸血症（7）、低钠血症（5）、头晕（5）、肝功异常（2）、睡眠差（2）、皮疹（2）237.54托吡酯言语表达能力下降（2）、头晕（1）、脾气暴躁（1）41.31唑尼沙胺皮疹（1）、嗜睡（1）、脾气暴躁（1）、心前区不适（1）41.31苯妥英钠皮疹（1）、肝功异常（1）、高同型半胱氨酸血症（1）30.98拉考沙胺白细胞下降（3）、头晕（2）、皮疹（1）、体重增加（1）、嗜睡（1）、胃肠不适（1）、窦性心动过缓 T 波改变（1）103.28加巴喷丁头晕（3）30.98苯巴比妥+左乙拉西坦味觉改变（1）10.33苯妥英钠+丙戊酸钠+拉莫三嗪牙龈增生（1）10.33不详110*36.07合计305100.00注：*110 例次由于不良反应怀疑药物较多而无法辨析Note:*110 cases were not analyzed because there were many suspected drugs causing adverse reactions差异（2=25.279，P=0.000）。患者ADR 发生率与性别无显著相关性，与年龄、是否合并用药有显著相关性（表 4）。表 5 患者抗癫痫药用药误区Table 5 Errors with patient medication by antiepileptic drugs 用药误区例数构成比/%擅自停药或减量405.76频繁换药162.31使用成分不明药物152.16用药不规律223.17合计9113.11表 6 患者抗癫痫药特殊情况Table 6 Special cases of patients by antiepileptic drugs特殊情况例数构成比/%孕期/计划备孕213.03合并基础疾病9613.83多重用药（5 种）618.79合计17825.65表 4 ADR 发生率与性别、年龄、是否联合用药的相关性Table 4 Correlations between the incidence of adverse reactions and gender,age and combined medications项目n发生 ADR（n=251）未发生 ADR（n=443）ADR发生率/%2 值P 值性别0.306 0.580 男38314224137.08 女31110920235.05年龄/y16.226*0.001 1475185724.00a 154442814528333.88a,b 4564142618142.96b,c 6549272255.10c是否合并用药25.279*0.000 合并用药36016219845.00 无合并用药 3348924526.65注：*P 0.05为差异有显著性；a,b,c：上标字母相同的组别之间无统计学差异，即14 岁年龄组与 65岁年龄组有统计学差异，1544 岁与 65岁年龄组有统计学差异，14岁年龄组与4564 岁年龄组有统计学差异，其余无统计学差异Note:*P0.05 indicates significant difference;a,b,c:There is no statistical difference between groups with the same superscript letters,that is,there is statistical difference between the group aged 14 and older and the group aged 65 and older,there is statistical difference between the group ages 15 to 44 and the group aged 65 and older,there is statistical difference between the group aged 14 and older and the group ages 45 to 64,and there is no statistical differences between other groups2.5 患者用药风险因素分析患者用药不合理和存在影响药物作用的特殊情况可能会增加 ADR 的发生风险。694 例患者中，共统计得到 91例患者存在用药误区，表现最多的为擅3 讨论药物治疗是控制癫痫发作的主要方式，但抗癫痫发作药使用后的 ADR 发生率较高，文献报道为3%20%3-5。近些年的很多研究及临床实践都在关注抗癫痫发作药的治疗管理，以提升治疗的有效性与安全性6-7。癫痫医师药师门诊中，药师与患者面对面充分沟通，有效甄别了真实世界中ADR 与疾病发展，可改善患者后续精准治疗与预后转归。3.1 癫痫患者 ADR 发生情况分析本研究结果显示，抗癫痫药 ADR 的发生率为36.17%（251/694），ADR 累及系统-器官分类主要集中在中枢神经系统、消化系统、血液系统和皮肤。中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1105临床多项研究显示抗癫痫药可引起高同型半胱氨酸血症8-9，本研究将高同型半胱氨酸血症也纳入ADR 临床类型。以往的研究结果中，ADR 发生率均低于本研究3-5，甚至有报道仅为 3.14%10；且最常见的 ADR 是皮肤及其附件损害11。这一结果的不同与样本来源关系密切，本研究取材于有特色药学服务的癫痫医师药师联合门诊。医院的癫痫诊疗中心，患者来自全国各地，多数为外院治疗不佳的药物难治性癫痫患者。癫痫医师药师门诊中，药师更高效甄别了真实世界中的 ADR；同时，新冠疫情对患者定期复诊产生了负面影响，ADR 的发生风险会提高。3.2 癫痫患者 ADR 发生相关因素分析本研究结果显示年龄与 ADR 的发生之间有显著相关性，且年龄高的组别 ADR 发生率要高于年龄低的组别，即65 岁年龄组高于 4564、1544、14 岁年龄组。伴随着经济发展、社会与科学的进步，人口老龄化逐渐成为我国面临的一个重要问题。2021年人口普查结果显示，我国 65 岁以上的人口已经占到了总人口数的 13.5%12。老年人多重用药导致的药物相互作用，年龄增长带来的药物代谢、排泄减慢等都是 ADR 增加的风险因素13。REN14关于抗癫痫药 ADR 的分析也显示，老年人更容易发生与剂量相关的 ADR，包括头晕、认知功能障碍等。本研究 ADR中记忆力减退的发生率也较高（9.7%），药师与患者及家属交流中，结合可能病因、发作形式与频率、抗癫痫药用药史等对该 ADR 进行评估后，判断为记忆力减退的发生与疾病本身相关性更密切，因此没有纳入 ADR 的分析。目前，约 50%的患者使用单一抗癫痫药无法达到控制癫痫发作的效果，只能进行抗癫痫药的联合治疗15。本研究结果显示合并用药会增加 ADR发生风险。过往研究显示合并使用 3 种以上药物，ADR 发生率高于 2 种药物联用的 ADR 发生率16。分析其原因，可能是因为不同种药物之间会发生药动学、药效学上的相互作用，如卡马西平、奥卡西平等肝药酶诱导剂会增加肝药酶的活性，使得其他药物的代谢增加，可能会导致其他药物的作用降低，患者癫痫发作增加。文献报道女性更容易发生 ADR17，本研究显示男性和女性 ADR 发生率之间无统计学差异，本专科门诊的特色药学服务影响显著。3.3 抗癫痫药物治疗中药学服务的作用本研究发现患者存在一定用药误区，造成这一情况的原因主要是患者药学知识缺乏、医师对用药依从性的关注较少等。长期不正确用药会导致药物的治疗效果不理想。本研究发现还有一些特殊情况的患者，包括孕期、有基础疾病及多重用药患者，他们对使用抗癫痫药安全性的要求更高，这也是他们来到联合门诊就诊的主要原因。大量文献报道显示，药学监护对于抗癫痫药的合理使用有着不可替代的作用18-21。药师为患者提供药物浓度监测、定期随访、用药教育等服务可以提高患者用药依从性，显著降低 ADR 发生率22。4 小结以往关于抗癫痫药 ADR 的研究数据多来源于不良反应上报系统，只能获得 ADR 发生的数量，不能获得真实世界不良反应率。本研究对真实世界不良反应发生率与发生类型的研究结果，有助于预警常见的 ADR、避免潜在风险的合并用药、降低并发症恶化风险等。ADR 发生的风险因素多是预估或源自样本量有限且试验方案严苛的临床研究。本研究只讨论了年龄、性别和抗癫痫药联合用药的影响，后续将进一步研究其他因素的影响，以优化癫痫患者的精准药物治疗。癫痫医师药师联合门诊中的药学服务实践，改善了患者药物治疗相关问题，提高了患者用药的依从性、有效性、安全性等。未来可以开展更多样化的药学服务，如可进行癫痫患者的多模式随访、建立患者管理的微信群、开发药师线上服务小程序等，提升患者用药依从性，保障治疗的安全与有效。参考文献1 ZHANG L Q.Research on the pathogenesis and treatment of epilepsyJ.Journal of Medical Information(医学信息),2021,34(16):44-46.2 WHO.EpilepsyEB/OL.(2018-02-08)2018-10-18.http:/www who int/zh/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy.3 LI D,QIN LF,LI HY.Research progress on adverse reactions caused by antiepileptic drugsJ.Journal of Clinical Rational Drug Use(临床合理用药杂志),2020,13(24):175-176.4 ZHANG JL,ZHI YG,HU J,et al.Analysis of drug-related problems of antiepileptic drugs in adult patients with epilepsy in a hospitalJ.Chinese Journal of Drug Application and Monitoring(中国药物应 用与监 测),2022,19(1):51-54.5 DU Y,LIN J,SHEN J,et al.Adverse drug reactions associated with six commonly used antiepileptic drugs in southern China from 2003 to 2015J.BMC Pharmacol Toxicol,2019,20(1):7.6 SANKARANENI R,LACHHWANI D.Antiepileptic drugs-a reviewJ.Pediatr Ann,2015,44(2):e36-42.7 LSCHER W,POTSCHKA H,SISODIYA SM,et al.Drug resistance in epilepsy:clinical impact,potential mechanisms,and new innovative treatment optionsJ.Pharmacol Rev,2020,72(3):606-638.8 JIA RH,WANG XM,LI XW,et al.Hyperhomocysteinemia in epileptic patients on commonly usedantiepilepticdrugsJ.Progress in Modern Biomedicine(现代生物医学进展),2012,12(9):1665-1667.9 SUN M,ZHOU R,WANG X,et al.Influence of different antiepileptic drugs on blood ammonia and homocysteine levels in children with epilepsyJ.Evid Based Complement Alternat Med,2021,22:5698765.10 LIU X,MA MH,TIAN WW,et al.Investigation of clinical use of antiepileptic drugs in hospitalized patientsJ.Chinese Journal of Clinical Pharmacy(中国临中国药物警戒 第 21 卷第 1 期 2024 年 1 月 January,2024,Vol.21,No.1106床药学杂志),2018,27(1):51-53.11 QIU XY,DING SH,YANG SM.Analysis on adverse reactions reports of antiepileptic drugs in children in Baoshanarea of Yunnan in the past two yearsJ.Chinese Journal of Pharmacovigilance(药物流行病学杂志),2019,28(7):447-451.12 National Bureau of Statistics.Office of the Leading Group for the Seventh National Population Census of the State Council.Announcement of the Seventh National Population Census1(No.5)N.China Information Daily(中国信息报),2021-05-12(002).13 ZHU YC,JIN PF.Older people should avoid the risk of multimedicationJ.BaoJian Yi Yuan(保健医苑),2023,235(1):13-15.14 REN J.Analysis of clinical application and adverse reaction of antiepileptic drugsJ.Chin J Mod Drug Appl(中国现代药物应用),2015,9(7):263-264.15 VERROTTI A,LATTANZI S,BRIGO F,et al.Pharmacodynamic interactions of antiepileptic drugs:from bench to clinical practiceJ.Epilepsy&Behavior,2020,104(Pt A):106939.16 JOSHI R,TRIPATHI M,GUPTA P,et al.Adverse effects&drug load of antiepileptic drugs in patients with epilepsy:monotherapy versus polytherapyJ.Indian J Med Res,2017,145(3):317-326.17 DU YR,SONG QJ,SHEN JZ,et al.Analysis of 1170 cases of adverse drug reactions induced by antiepileptic drugs used in monotherapyJ.Chinese Journal of Pharmacovigilance(中国药物警戒),2019,16(2):101-105.18 HUANG JY.Analysis of the effects of quality clinical pharmacy services in epilepsy patients receiving medical treatmentJ.Contemporary Medical Symposium(当代医药论丛),2019,17(23):100-101.19 CUI HZ,GUO YM,YU Q.Practice of individualized pharmaceutical care for pregnant epilepsy patientsC.Summary of the Third Academic Symposium of the Clinical Pharmacology and Toxicology Professional Committee of Chinese Integrated Traditional and Western Medicine in 2019,2019.20 HUANG Q,WANG XJ,YUAN J.Experience in drug monitoring and pharmaceutical services for outpatient epilepsy patientsC.Collection of abstracts from the 8th National Academic Annual Conference on Therapeutic Drug Monitoring,2018.21 DOU M,LYU WW,SUN SW,et al.Pharmacy outpatient service for the drug treatment management of epilepsy in 1 caseJ.Journal of Medical Theory and Practice(医学理论与实践),2021,34(21):3807-3808.22 ZHANG LF,YAO XL,HU XB.Impact analysis of effective intervention by clinical pharmacists on the incidenceof adverse drug reactions through rational drug useJ.China Modern Medicine(中国当代医药),2020,27(35):69-71.（收稿日期：2023-07-14 编辑：朱蓓）价涉及多个专业和环节，要加快构建专业化队伍，注重人员培养和队伍建设、健全内部培训机制，提升安全监管能力。坚持问题导向，基于安全风险的监管能力要持续加强，建立与申请人、审评团队及外部专家等多方的沟通交流机制，补足短板。提高信息化水平。优化药物警戒收集与分析系统，加快实现自动化、智能化的数据分析与信号挖掘，出现安全性信号时能够及时自动预警，构建以电子信息化为主，人工审核为辅的智慧化监管体系。7 结语常见问答 2.0 版是在 1.0 版的基础上进行更新和完善，根据最新工作要求和近年来快速报告存在的问题，对各项问题进行分类汇总，逐一进行讨论确认形成的新版常见问题与答复。此版删去了1.0 版与目前工作实际及要求不相符的问题，同时也新增了申请人所关注的热点共性问题，以期给报告者在进行安全性信息快速报告时提供必要的参考。常见问答2.0 版 是基于当前认知，后续仍将不断增补或更新。参考文献1 NMPA.The National Medical Products Administration has become a member of the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human UseEB/OL.(2017-06-22)2023-04-24.https:/ NMPA.The National Medical Products Administration was elected as a member of the Management Committee of the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human UseEB/OL.(2018-06-07)2023-04-24.https:/ NMPA.The National Medical Products Administration held a symposium about China process and prospects of ICHEB/OL.(2021-04-08)2023-04-24.https:/ NMPA.Notice on the application of International Conference on Harmonization Tier 2 GuidelinesEB/OL.(2018-01-25)2023-04-24.https:/ ICH Guideline.E2A:Clinical Safety Data Management:Definitions and Standards for Expedited ReportingEB/OL.(1994-10-27)2023-05-24.https:/database.ich.org/sites/default/files/E2A_Guideline.pdf.6 CDE,NMPA.Notice on the release of the FAQ on Expedited Reporting of Safety Data during Drug Clinical Trials.(Version 2.0)EB/OL.(2023-03-17)2023-05-24.https:/ The National People s